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1 Dieci anni di esperienza con alendronato nel trattamento dellosteoporosi in donne in post-menopausa Tratto da Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P, Tucci.

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1 1 Dieci anni di esperienza con alendronato nel trattamento dellosteoporosi in donne in post-menopausa Tratto da Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, Rodriguez-Portales JA, Downs RW, Gupta J, Santora AC, Liberman UA, for the Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med 2004;350:1189–1199. Copyright © 2004 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Tutti i diritti riservati FSM-04-I-(W7083-SS)-106-SS

2 2IntroduzioneIntroduzione Le donne in post-menopausa presentano 1 Le donne in post-menopausa presentano 1 –Aumentato turnover osseo –Riassorbimento osseo più rapido rispetto alla formazione –Riduzione della DMO –Maggiore predisposizione alle fratture Lalendronato è un potente inibitore del riassorbimento osseo 2 Lalendronato è un potente inibitore del riassorbimento osseo 2 Uno studio della durata di 3 anni ha mostrato che lalendronato 1 Uno studio della durata di 3 anni ha mostrato che lalendronato 1 –Ha aumentato la DMO –Ha ridotto il turnover osseo entro il range normale pre-menopausale. –Ha ridotto il rischio di fratture vertebrali Gli studi iniziali della durata di 3 anni sono stati prolungati per un totale di 10 anni – lo studio di maggiore durata su un trattamento per losteoporosi 3 Gli studi iniziali della durata di 3 anni sono stati prolungati per un totale di 10 anni – lo studio di maggiore durata su un trattamento per losteoporosi 3 Le donne in post-menopausa presentano 1 Le donne in post-menopausa presentano 1 –Aumentato turnover osseo –Riassorbimento osseo più rapido rispetto alla formazione –Riduzione della DMO –Maggiore predisposizione alle fratture Lalendronato è un potente inibitore del riassorbimento osseo 2 Lalendronato è un potente inibitore del riassorbimento osseo 2 Uno studio della durata di 3 anni ha mostrato che lalendronato 1 Uno studio della durata di 3 anni ha mostrato che lalendronato 1 –Ha aumentato la DMO –Ha ridotto il turnover osseo entro il range normale pre-menopausale. –Ha ridotto il rischio di fratture vertebrali Gli studi iniziali della durata di 3 anni sono stati prolungati per un totale di 10 anni – lo studio di maggiore durata su un trattamento per losteoporosi 3 Gli studi iniziali della durata di 3 anni sono stati prolungati per un totale di 10 anni – lo studio di maggiore durata su un trattamento per losteoporosi 3 Tratto da Liberman UA et al N Engl J Med 2004;333:1437–1443 and Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

3 3 Obiettivo dello studio Questo studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, è stato continuato per un totale di 10 anni per valutare gli effetti della terapia a lungo termine con alendronato e della sospensione del farmaco Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

4 4 MetodiMetodi 994 donne con osteoporosi post-menopausale (Studio iniziale di 3 anni) 994 donne con osteoporosi post-menopausale (Studio iniziale di 3 anni) – Primi 2 anni, estensione in doppio cieco (N = 727) – Successivi 2 anni, estensione in doppio cieco (N = 350) – Ultimi 3 anni, estensione in doppio cieco (N = 247) Densità minerale ossea (DMO): DXA Densità minerale ossea (DMO): DXA –Colonna lombare (Primario), collo femorale, trocantere, anca in toto, total body, avambraccio Marker biochimici del turnover osseo (BSAP, NTx) Marker biochimici del turnover osseo (BSAP, NTx) Statura (Stadiometro) Statura (Stadiometro) Valutazioni della sicurezza clinica e di laboratorio Valutazioni della sicurezza clinica e di laboratorio 994 donne con osteoporosi post-menopausale (Studio iniziale di 3 anni) 994 donne con osteoporosi post-menopausale (Studio iniziale di 3 anni) – Primi 2 anni, estensione in doppio cieco (N = 727) – Successivi 2 anni, estensione in doppio cieco (N = 350) – Ultimi 3 anni, estensione in doppio cieco (N = 247) Densità minerale ossea (DMO): DXA Densità minerale ossea (DMO): DXA –Colonna lombare (Primario), collo femorale, trocantere, anca in toto, total body, avambraccio Marker biochimici del turnover osseo (BSAP, NTx) Marker biochimici del turnover osseo (BSAP, NTx) Statura (Stadiometro) Statura (Stadiometro) Valutazioni della sicurezza clinica e di laboratorio Valutazioni della sicurezza clinica e di laboratorio Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199. DXA = Densitometria a doppio raggio fotonico NTx = N-telopeptide del collagene di tipo 1 urinario BSAP = fosfatasi alcalina ossea sierica

5 5 10mgNon elegibile 5 mg 10 mg 5 mg Placebo 20 mg 3° Estensione Anni 8-10 Anno 1Anno 2Anno 3 1° Estensione Anni mg 5 mg Placebo 2° Estensione Anni 6-7 Studi di Fase III sul trattamento dellosteoporosi Schema di trattamento con alendronato Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

6 6 Analisi statistica DMO: DMO: –Variazione percentuale allanno 10: Rispetto al basale Rispetto al basale Rispetto agli anni 6 e 8 Rispetto agli anni 6 e 8 –Intention to Treat modificata NTx, BSAP: NTx, BSAP: –Variazione percentuale rispetto al basale –Per-Protocollo* Profilo di sicurezza: Profilo di sicurezza: –Esperienze avverse (Anni 8–10) –Statura (Anni 6–10) –Fratture riportate come esperienze avverse (Anni 6–10) DMO: DMO: –Variazione percentuale allanno 10: Rispetto al basale Rispetto al basale Rispetto agli anni 6 e 8 Rispetto agli anni 6 e 8 –Intention to Treat modificata NTx, BSAP: NTx, BSAP: –Variazione percentuale rispetto al basale –Per-Protocollo* Profilo di sicurezza: Profilo di sicurezza: –Esperienze avverse (Anni 8–10) –Statura (Anni 6–10) –Fratture riportate come esperienze avverse (Anni 6–10) *Comprende i partecipanti allo studio ottemperanti al protocollo Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199. DMO = densità minerale ossea NTx = N-telopeptide del collagene di tipo 1 urinario BSAP = fosfatasi alcalina ossea sierica

7 7 ALN 20/5/PBO ALN 5 mg ALN 10 mg ALN 20/5/PBO ALN 5 mg ALN 10 mg n=83 n=78 n=86 n=83 n=78 n=86 Media ±DS Media ±DS Media ±DS Media ±DS Media ±DS Media ±DS Età (anni) 63 ±6,2 64 ±7,2 63 ±6,0 Anni dalla menopausa 16 ±7,6 16 ±7,7 15 ±7,7 Indice di massa corporea (kg/m 2 ) 25 ±3,5 24 ±3,6 24 ±2,9 Introito stimato di calcio (mg/die) 704 ± ± ±563 DMO vertebrale al basale(g/cm 2 )** -Hologic, Norland 0,71 ±0,1 0,70 ±0,1 0,70 ±0,1 -Lunar 0,81 ±0,1 0,80 ±0,1 0,82 ±0,1 ALN 20/5/PBO ALN 5 mg ALN 10 mg ALN 20/5/PBO ALN 5 mg ALN 10 mg n=83 n=78 n=86 n=83 n=78 n=86 Media ±DS Media ±DS Media ±DS Media ±DS Media ±DS Media ±DS Età (anni) 63 ±6,2 64 ±7,2 63 ±6,0 Anni dalla menopausa 16 ±7,6 16 ±7,7 15 ±7,7 Indice di massa corporea (kg/m 2 ) 25 ±3,5 24 ±3,6 24 ±2,9 Introito stimato di calcio (mg/die) 704 ± ± ±563 DMO vertebrale al basale(g/cm 2 )** -Hologic, Norland 0,71 ±0,1 0,70 ±0,1 0,70 ±0,1 -Lunar 0,81 ±0,1 0,80 ±0,1 0,82 ±0,1 * Status pre-trattamento delle pazienti arruolate nella terza estensione di 3 anni dello studio, N = 247 ** T-score medio al basale= -3,1 ALN = Alendronato; PBO = Placebo Caratteristiche al basale* Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

8 8 Progressivo incremento della DMO della colonna lombare con Alendronato 10 mg nel corso di 10 anni Anno Variazione percentuale media (±SE) ALN 5 mg (n=78) ALN 10 mg (n=86) ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo (n=83) Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199. La variazione percentuale media rispetto al basale allanno 10 è mostrata tra parentesi per ogni gruppo di trattamento. (9.3%) p<0,001 (13.7%) p<0,001 (9.3%) p<0,001

9 9 Incremento mantenuto della DMO dellanca in toto con Alendronato 10 mg nel corso di 10 anni ALN 5 mg (n=78) ALN 10 mg (n=86) ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo (n=83) Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199. La variazione percentuale media rispetto al basale allanno 10 è mostrata tra parentesi per ogni gruppo di trattamento Anno Variazione percentuale media (±SE) (2.9%) p<0,05 (6.7%) p<0,001 (3.4%) p<0,001

10 10 Variazione percentuale media NTx urinario BSAP Marker del turnover osseo Anno ALN 10 mg ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo ALN 5 mg Anno Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199. NTx = N-telopeptide del collagene di tipo 1 urinario BSAP = fosfatasi alcalina ossea sierica Turnover ridotto entro il normale range pre-menopausale. 3,4Turnover ridotto entro il normale range pre-menopausale. 3,4

11 11 La riduzione di altezza con Alendronato 10 mg negli anni 6–10 è stata simile a quella con Alendronato negli anni 1–3* Placebo (n=397) Tutti i gruppi con ALN (n=597) ALN/20/5/PBO (n=65) ALN 5 mg (n=57) ALN 10 mg (n=73) Anni 1–3Anni 6–10 Riduzione di altezza (mm/anno) *Gli anni 1-3 hanno incluso tutte le donne trattate con alendronato Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199

12 12 Donne con fratture per 100 Pazienti-anni Placebo (n=397) Placebo stimato ALN 20/5/PBO (n=83) ALN 5 mg (n=78) ALN 10 mg (n=86) Anni 1–3Anni 6–10 Riduzione delle fratture non vertebrali mantenuta nel corso di 10 anni Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199. Tutti i gruppi con ALN (n=597)

13 13 Eventi avversi gastrointestinali Anni 8–10 SUP = Sanguinamenti, Perforazioni, Ulcere % di donne con eventi avversi: Qualsiasi evento del tratto GI superiore – Serio – Sospensione EsofagoSUP 24,1 1,2 2,4 7,2 0 7,2 0 ALN/20/5/PBO (n=83) 27,9 0 2,3 2,3 0 2,3 0 ALN 10 mg (n=86) 14,1 1,3 1,3 14,1 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 ALN 5 mg (n=78) Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

14 14 RiassuntoRiassunto Significativi aumenti della DMO rispetto al basale fino a 10 anni Significativi aumenti della DMO rispetto al basale fino a 10 anni Colonna lombare: aumento del13,7% Colonna lombare: aumento del13,7% Femore in toto: aumento del 6,7% Femore in toto: aumento del 6,7% Riduzione mantenuta del turnover osseo entro il range pre- menopausale Riduzione mantenuta del turnover osseo entro il range pre- menopausale Incidenza delle fratture non vertebrali negli anni 6-10 simile a quella osservata nei pazienti trattati con alendronato negli anni 1–3 Incidenza delle fratture non vertebrali negli anni 6-10 simile a quella osservata nei pazienti trattati con alendronato negli anni 1–3 Significativi aumenti della DMO rispetto al basale fino a 10 anni Significativi aumenti della DMO rispetto al basale fino a 10 anni Colonna lombare: aumento del13,7% Colonna lombare: aumento del13,7% Femore in toto: aumento del 6,7% Femore in toto: aumento del 6,7% Riduzione mantenuta del turnover osseo entro il range pre- menopausale Riduzione mantenuta del turnover osseo entro il range pre- menopausale Incidenza delle fratture non vertebrali negli anni 6-10 simile a quella osservata nei pazienti trattati con alendronato negli anni 1–3 Incidenza delle fratture non vertebrali negli anni 6-10 simile a quella osservata nei pazienti trattati con alendronato negli anni 1–3 I risultati del trattamento continuativo con alendronato 10 mg/die per via orale per 10 anni sono stati i seguenti: Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

15 15 ConclusioniConclusioni Lalendronato è la sola terapia per losteoporosi per la quale sono disponibili dati a 10 anni:*,3 Lalendronato è la sola terapia per losteoporosi per la quale sono disponibili dati a 10 anni:*,3 La terapia continuativa con alendronato per 10 anni: La terapia continuativa con alendronato per 10 anni: –Aumenta progressivamente la DMO della colonna lombare –Aumenta, poi mantiene la DMO del femore –Fornisce effetti maggiori con 10 mg/die rispetto a 5 mg/die –Mantiene stabile la riduzione del turnover osseo Rischio di fratture non vertebrali negli anni 6-10 simile agli anni 1-3 (dosaggio di 10 mg) Rischio di fratture non vertebrali negli anni 6-10 simile agli anni 1-3 (dosaggio di 10 mg) Sospensione della terapia con alendronato dopo 5 anni: Sospensione della terapia con alendronato dopo 5 anni: –Eassociata solo con una parziale riduzione delleffetto –Non causa una accelerata perdita di osso La terapia continuativa fornisce maggiori benefici scheletrici La terapia continuativa fornisce maggiori benefici scheletrici Lalendronato è la sola terapia per losteoporosi per la quale sono disponibili dati a 10 anni:*,3 Lalendronato è la sola terapia per losteoporosi per la quale sono disponibili dati a 10 anni:*,3 La terapia continuativa con alendronato per 10 anni: La terapia continuativa con alendronato per 10 anni: –Aumenta progressivamente la DMO della colonna lombare –Aumenta, poi mantiene la DMO del femore –Fornisce effetti maggiori con 10 mg/die rispetto a 5 mg/die –Mantiene stabile la riduzione del turnover osseo Rischio di fratture non vertebrali negli anni 6-10 simile agli anni 1-3 (dosaggio di 10 mg) Rischio di fratture non vertebrali negli anni 6-10 simile agli anni 1-3 (dosaggio di 10 mg) Sospensione della terapia con alendronato dopo 5 anni: Sospensione della terapia con alendronato dopo 5 anni: –Eassociata solo con una parziale riduzione delleffetto –Non causa una accelerata perdita di osso La terapia continuativa fornisce maggiori benefici scheletrici La terapia continuativa fornisce maggiori benefici scheletrici Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199. *(17/03/04) Laffermazione si basa sulla ricerca bibliografica degli studi clinici pubblicati per risedronato, etidronato, raloxifene, pamidronato, calcitonina e teriparatide. Per tale ricerca sono stati utilizzati i seguenti database: Medline ( ); Current Contents ( ); Biosis ( )

16 16 BibliografiaBibliografia 1. Liberman UA, Stuart RW, Broll J et al. Effect of alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal women. N Engl J Med 1995;333:1437– Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R et al. Skeletal benefits of alendronate: 7- Year treatment of postmenopausal osteoporotic women. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3109– Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P et al. Ten years experience with alendronate for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:1189– Garnero P, Sornay-Rendu E, Chapuy M-C et al. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J Bone Miner Res 1996;11(3):337– Liberman UA, Stuart RW, Broll J et al. Effect of alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal women. N Engl J Med 1995;333:1437– Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R et al. Skeletal benefits of alendronate: 7- Year treatment of postmenopausal osteoporotic women. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3109– Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P et al. Ten years experience with alendronate for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:1189– Garnero P, Sornay-Rendu E, Chapuy M-C et al. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J Bone Miner Res 1996;11(3):337–349.

17 17 Ricercatori Protocollo 035 Mary Baker* Jeffrey Miller Norman Bell* Anthony Mulloy* Michael Bliziotes* Robert Recker* Henry Bone* Richard Tonino* Robert Downs* Joseph Tucci* Ronald Emkey* Richard Wasnich* Murray Favus* Nelson Watts* C. Conrad Johnston* Robert Weinstein Robert Marcus* Stuart Weiss* Harris McIlwain* * Hanno partecipato alla terza estensione Ricercatori Protocollo 037 Johann Bröll*J.M. Kaufman* Catherine CormierM.O.R. Leite R. Correa-Rotter*Uri Liberman* David C. Cumming*Joel Menkes J. Dequeker *Pierre Meunier J-P. Devogelaer*Ian Reid* P. GeusensJose Rodriguez-Portales* David Hosking*Ego Seeman* Phillippe Jaeger* Fase III nel trattamento per losteoporosi Gruppo di studio

18 18 Dieci anni di esperienza con alendronato nel trattamento dellosteoporosi in donne in post-menopausa Prima della prescrizione consultare la scheda tecnica del prodotto Copyright © 2004 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Tutti i diritti riservati FSM-04-I-(W7083-SS)-106-SS


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