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EMOCROMATOSI EREDITARIA (HH) L. Adami -- radiologa P. Grammatico -- genetista M. Scoppio -- internista ASL San Camillo - Forlanini.

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1 EMOCROMATOSI EREDITARIA (HH) L. Adami -- radiologa P. Grammatico -- genetista M. Scoppio -- internista ASL San Camillo - Forlanini

2 DEFINIZIONEDEFINIZIONE Malattia ereditaria del metabolismo del ferro, a trasmissione generalmente autosomica recessiva, causata da un aumentato assorbimento di questo metallo da parte della mucosa intestinale con conseguente progressivo accumulo in vari organi e tessuti

3 The first description of hemochromatosis is attributed to Trousseau (1865) His patient was a 28-year-old man with severe diabetes. Trousseau wrote: 'From the time this man came into the hospital, I was struck by the almost bronzed appearance of his countenance, and the blackish color of his penis.' At autopsy the liver was found to be very large. 'The entire surface of the organ was granular; it was of a uniform grayish- yellow color; it was very dense, resisting pressure so much as to prevent penetration by the finger. It creaked under the scalpel, and the surface of the cut was granular in place of being smooth

4 sottostimata Malattia spesso sottostimata per diverse ragioni: Le manifestazioni cliniche rilevanti compaiono tardivamente (V-VI decade maschi/femmine = 5:1) I sintomi iniziali sono aspecifici (astenia, malessere, dolori articolari) La malattia e gli esami necessari per la diagnosi sono poco conosciuti E spesso confusa con lepatopatia alcoolica

5 Caratteristiche cliniche a) Prevalenza a) Prevalenza : malati su 1000 individui portatori su 100 individui in Italia: malati su 10 milioni portatori su 10 milioni più comune Lemocromatosi è la malattia ereditaria più comune nel mondo occidentale

6 b) Elevata morbilità (se non diagnosticata precocemente) c) Potenzialmente mortale (in genere per epatocarcinoma o scompenso cardiaco) d) Potenzialmente prevenibile e) Penetranza: circa il 50% Queste caratteristiche fanno dellemocromatosi un possibile candidato per lo screening di massa

7 Alterazione del gene che codifica la sintesi della proteina HFE Gli enterociti dei villi intestinali assorbono una quantità maggiore di Fe rispetto alle necessità dellorganismo sensor Ealterato il meccanismo di sensor dei depositi di Fe dellorganismo (ferritina) La regolazione automatica dellassorbimento intestinale del Fe èalterata PATOGENESI

8 IRON STORAGE DISEASES (d.d.) Emocromatosi ereditaria Anemie emolitiche croniche Anemia aplastica, sindrome mielodisplastica Anemie con eritropoiesi inefficace Epatopatie croniche Porfiria cutanea tarda Atransferrinemia, aceruloplasminemia Terapia marziale inappropriata Sindrome X (insulino-resistenza?)

9 Tossicità del Fe RADICALI LIBERI Reazione di Fenton: H 2 O 2 + Fe 2+ HO° + OH - + Fe 3+ Reazione di Haber-Weiss: O H 2 O 2 O 2 + HO° + OH - (reazione accelerata dal Fe) ( Ah, Ippocrate!!!) (bloccata dal Desferal)

10 DIAGNOSI Test biochimici: esami di I livello Transferrina satura:cut-off = 45% Transferrina satura: cut-off = 45% Ferritina: consiglio pratico: (Fe microg/dl : Transferrina mg/dl) x 70.9 valori patologici se > 200 microg/L donna se > 300 microg/L uomo se > 300 microg/L uomo (Sideremia : TIBC) x 100 ( > 70% è diagnostica)

11 Test genetici: esami di II livello Analisi molecolare del gene HFE

12 BIOPSIA EPATICA Casi non definiti con esami genetici Ferritina > 1000 microg/L Alterazione indici funzione epatica Concentrazione Fe intraepatico (HIC) v.n. (microg/g di peso secco) = v.n. (microg/g di peso secco) = Indice epatico Fe (HII) Indice epatico Fe (HII) (HIC/età) (HIC/età) v.n. (microg/g di peso secco/età) = < 2 Quadro istologico (fibrosi, cirrosi)

13 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI RMN TAC

14 Popolazione target per lo screening per HH Pazienti sintomatici Epatopatia ad etiologia non definita Diabete tipo 2, spec. se con alterazione indici funzione epatica, o cardiopatia atipica, o disfunzione sessuale Artropatie ad inizio precoce Pazienti asintomatici Pazienti di I grado di un caso confermato di HH Soggetti con alterazione dei markers sierici del Fe scoperti incidentalmente Soggetti con epatomegalia asintomatica e alterazione delle transaminasi ad etiologia non definita, o con accentuata attenuazione del segnale epatico alla TAC

15 sintomaticoasintomaticoparente I gr Transferrina satura e ferritina Step 1 TS < 45% e ferritina normaleTS > 45% e ferritina alta stopgenotipo C282Y/C282Y Step 2 C282Y/H63D Eterozigote C282Y o non C282Y Età < 40 aa. Ferritina < 1000 ALT/AST normali Età > 40aa. Ferritina >1000 ALT/AST alte Escludere altre m. epatiche o ematologiche +/- biopsia epatica salassoterapiaBiopsia epatica + +/- Step 3 American Association of Liver Diseases

16 ORGANI BERSAGLIO cirrosi epatica epatocarcinoma (30%)

17 Diabete mellito

18 Cardiomiopatia restrittiva Scompenso cardiaco

19 Cute di colore bronzino

20 artropatie ipogonadismo, amenorrea Aumentata suscettibilità alle infezioni: Yersinia, Listeria, Salmonella, E. Coli, Vibrione(vulnificus) (?) Fe come fattore pro-aterogeno: perossidazione delle LDL

21 TERAPIA Salassoterapia Salassoterapia Inizio terapia: ml/settimana (1 ml sangue rimosso = 0,5 mg Fe rimosso) fino a ferrodeplezione: ferritina < 50 microg/L TRF satura < 45-50% Fase di mantenimento: valutare caso per caso

22 Terapie alternative ai salassi Desferrioxamina (Desferal) mg/Kg/die infusione continua (8-10 h) 1000 mg in 10 ml SF s.c. in 10 min/2 v al di Deferipone (Ferriprox) 75 mg/Kg/die per os (effetti collaterali!)

23 ALIMENTAZIONE Nessuna evidenza sullutilità di alimentazione povera di Fe Evitare gli alcolici Limitare lassunzione di Vitamina C Il tè è un chelante del Fe


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