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Il fenotipo tumorale Tumore = crescita anomala di un tessuto in cui le cellule si dividono in modo incontrollato e relativamente autonomo, portando ad.

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Presentazione sul tema: "Il fenotipo tumorale Tumore = crescita anomala di un tessuto in cui le cellule si dividono in modo incontrollato e relativamente autonomo, portando ad."— Transcript della presentazione:

1 Il fenotipo tumorale Tumore = crescita anomala di un tessuto in cui le cellule si dividono in modo incontrollato e relativamente autonomo, portando ad un aumento progressivo del numero di cellule in divisione Cellule tumorali Cellule tumorali maligne benigne (non invasive) (invasive) carcinomi (epiteliali). sarcomi (mesenchimali). linfomi e leucemie Il tumore è una patologia del differenziamento piuttosto che della proliferazione cellulare

2 Il fenotipo trasformato tre classi di modificazioni fenotipiche processo multistep -immortalizzazione (delezione o mutazione di geni della senescenza) -crescita aberrante (perdita dei meccanismi di controllo della crescita, secrezione autocrina di mitogeni, attivazione permanente o deregolazione di recettori o secondi messaggeri della trasduzione del segnale) -malignità (capacità di generare tumori maligni in vivo)

3 Esteri del forbolo

4

5 Clonaggio in agar (Macpherson and Montagner, 1964) cellule tumorali mammarie agar 0.3% agar 0.6% Perdita dellinibizione da contatto e della limitazione della crescita da parte della densità cellulare le cellule tumorali in coltura crescono in pluristrato

6 Agenti cancerogeni mutageni Agenti pre-cancerogeni Citocromo P naftilammina Il risultato della produzione di un noto colorante, che è l'anilina. La 2-naftilammina, quando arriva a livello epatico, viene inattivata per azione del Cyt P450 e di una trasferasi che trasporta il gruppo glucuronico sull'azoto.noto gruppo Il composto inattivo glucuronato viene trasportato nel nostro organismo attraverso il torrente sanguigno ed eliminato a livello dei tubuli renali. Nell'ambiente acido dell'urina (inferiore al pH del sangue), avviene un distaccamento del gruppo glucuronico; praticamente è come se la reazione tornasse indietro, con una formazione di un nitroione altamente reattivo che si lega al DNA delle cellule dei tubuli renali provocando tumori alla vescica.sanguignoambiente acido dell'urinapH del sanguegruppotubuli renalitumori alla vescica

7 Proto-oncogeni ed oncogeni Ras ERBB2 Linfoma di Burkitt

8 PDGF oncosoppressori

9 Instabilità genetica nelle cellule tumorali -difetti nei geni del mismatch repair -difetti nei geni della riparazione per escissione cancro ereditario del colon non associato a poliposi -xeroderma pigmentoso -carcinoma mammario (BRCA1 BRCA2) Difetti nella mitosi: -extra-centrosomi -mutazioni in Mad e Bub -anomalie del fuso

10 Immortalizzazione delle cellule tumorali e telomeri nt per ciclo Cellule tumorali e mutazione di p53 Altri agenti virali: -EBV (Epstein-Barr Virus) -virus dellepatite B e C Agenti batterici: -Helicobacter pylori (produzione di radicali liberi dellossigeno per infiammazione cronica)

11 Invasività: cambiamenti nelladesione cellulare, nella motilità e nella produzione di proteasi -Ridotta adesività delle cellule epiteliali per perdita della caderina E -Aumento della motilità e della risposta ai chemioattrattori -Aumento della produzione di enzimi litici della matrice extracellulare: -attivatore del plasminogeno -metalloproteasi

12 Urochinasi-attivatore del plasminogeno uPa è una serino-proteasi 2 catene polipeptidiche: catena A possiede il dominio growth factor-like + dominio di legame catena B possiede il dominio catalitico è secreta come pro-uPa a singola catena che va incontro a proteolisi limitata si lega alluPaR cioè al suo recettore di kDa molto glicosilato legato alla membrana tramite un ponte glicoside- fosfatidilinositolo il legame uPa:uPaR focalizza lattività enzimatica ed accelera di circa 16 volte lattivazione del plasminogeno

13 Metalloproteasi -contengono uno ione Zn nel sito attivo e sono inibite da agenti chelanti -hanno notevole omologia di sequenza -sono secrete in forma pro-enzimatica in cui lo Zn è bloccato da un residuo di Cys ed attivate da proteolisi -esistono per esse inibitori specifici (TIMP) TIMP1- e –2 si legano covalentemente nel rapporto molare 1:1 con le metalloproteasi attive, ed inoltre TIMP-1 con pro-MMP9 e TIMP-2 con pro-MMP2 -collagenasi interstiziali (MMP-1 MMP-8) collagene interstiziale (tipo I e III), tipo VII, tipo X gelatine, collagene tipo IV, altre proteine della matrice -collagenasi del tipo IV (MMP-2 MMP-9) collagene tipo IV, V, VII, X, gelatine, fibronectina collageni interstiziali -stromelisine (MMP-3 MMP-7 MMP-10) collagene tipo I, IV, V, VIII, IX, fibronectina, laminina, elastina, proteine dei proteoglicani (ampia gamma di substrati) Aspetti comuni di uPa ed MMP -espressione modulata a livello trascrizionale da oncogeni, promotori tumorali e fattori di crescita -secrezione sotto forma di proenzima -inibizione da parte di inibitori specifici presenti nella matrice extracellulare la cui espressione è modulata da fattori di crescita, ormoni e citochine -co-regolazione di essi e dei loro inibitori da parte di parecchi fattori di crescita

14 Cisteino-proteasi endo- ed eso-peptidasi con sito catalitico contenente un gruppo tiolo attivo di una Cys enzimi lisosomiali attivi a pH acido (catepsine B, D, H, L, N, K) in condizioni patologiche (neoplasie, infiammazioni, artriti): -rilascio delle cisteino-proteasi nellambiente extracellulare inibitoricistatine (famiglia multigenica) agiscono in sede extra- cellulare -attivazione di pro-MMP -degradazione del collagene -digestione del core proteico dei proteoglicani -attivazione di pro-uPa (solo per catepsina B)

15 Invasività: stimolazione dellangiogenesi Fattori angiogenici sono rilasciati dalle cellule neoplastiche ma anche dai fibroblasti adiacenti e dai macrofagi Viene stimolata anche linfiltrazione di vasi linfatici ma svolge un ruolo abbastanza secondario -Immissione delle cellule in circolo -immissione e crescita nei linfonodi regionali -immissione nel torrente sanguigno -bassa sopravvivenza (1 sola cellula/1000) -extravasazione a livello del primo letto capillare attraversato dove si realizzano interazioni molecolari ottimali -vulnerabilità nei confronti dellimmuno- sorveglianza (topi mutanti per Rag2)


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