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I TUMORI MALIGNI: AGENTI MICROBICI E MACROPARASSITI E FATTORI GENETICI Prof. Francesco Donato Sezione di Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica, Università

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Presentazione sul tema: "I TUMORI MALIGNI: AGENTI MICROBICI E MACROPARASSITI E FATTORI GENETICI Prof. Francesco Donato Sezione di Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica, Università"— Transcript della presentazione:

1 I TUMORI MALIGNI: AGENTI MICROBICI E MACROPARASSITI E FATTORI GENETICI Prof. Francesco Donato Sezione di Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Brescia

2 Il ruolo degli agenti infettivi nellinsorgenza del cancro nelluomo

3 Agenti infettivi e tumori umani: rischio relativo (RR) di neoplasia in presenza di infezione (Parkin et al, 1999 ) AGENTI INFETTIVI RR HPV - HBV - HCV - EBV - HIV - HHV8 Alto (20-100) H. pylori, Schistosoma haematobium, Basso /Medio Salmonelle, Opisthorchis viverrini (2-20) Clonorchis sinensis In totale si stima che il 15% dei tumori nel mondo sia causato da agenti infettivi

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5 Infection-attributable cancers in 2002 From Parkin, 2006 Developed countries Developing countries 7.7% of all cancers 26.3% of all cancer HPV: >4% of cancer in women HPV: >15% of cancer in women HIV/HHV-8: 0.3% EBV: 0.3% HBV & HCV: 1% HPV: 2.2% H.pylori: 3.9%

6 IL CANCRO DEL FEGATO E LE INFEZIONI DA VIRUS DELLEPATITE B E C (HBV, HCV)

7 From Parkin, D. M. et al. CA Cancer J Clin 2005;55: Age-standardized Incidence Rates for Liver Cancer

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9 Prevalenza di HBsAg positività nel mondo CDC 2002

10 Prevalenza di infezione da HCV nel mondo WHO 2003

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12 Il cancro del fegato in Italia : i dati dei Registri tumori ( ) e i dati ISTAT Incidenza (stimata): –3.4% nei maschi e 2% nelle donne sul totale dei tumori – casi ogni anno in Italia –rapporto M:F di 2:1 –HCC: 85% dei casi (colangioca. 5%, adenoca. 4%) Mortalità –6.4% nei maschi e 4.5% nelle femmine sulla mortaltà totale per tumori –6 000 morti lanno (dati 2002) –6^ causa di morte tumorale nei maschi Sopravvivenza a 5 anni: 11%

13 Cirrosi Trend dei tassi di mortalità standardizzati per età per cirrosi e HCC in Italia, anni HCC Trattamento del sanguinamento da varici -blocc. per prevenzione del sanguin. Terapia dellascite e ipert. portale Trattamento dellalcolismo mortalità x

14 Le cause dellHCC: i fattori principali e secondari e mocromatosi, sovraccarico marziale deficit di alfa1 AT, Wilson, cirrosi biliare primitiva, m. autoimmuni tossici ambientali (arsenico) ed esposizioni occupazionali (MVC) diabete, obesità, s. metabolica (insulino-resistenza) alimentazione, caffè fumo di tabacco contraccettivi orali HCV HBV alcol aflatossine La presenza di cirrosi epatica è di per sé il principale fattore di rischio per HCC, qualunque ne sia la causa

15 Studi di coorte sul rischio di sviluppare HCC in relazione alla sieropositività per HBsAg Autore (Stato, anno) HBsAgN° Soggetti Follow-up (anni) N° casi HCC Rischio Relativo (95% IC) Beasley et al (Taiwan, 1991) (57-205) Sakuma et al (Giappone, 1988) (9.6-40) Lee et al (Corea, 1998) ( ) Yang et al (Taiwan, 2002) ( )

16 Il rischio di HCC per infezione da HCV 1) Gli studi caso controllo con il test anti-HCV di seconda generazione (Donato et al, 1998) (n=21 studi) 2) Lo studio di coorte sui donatori di sangue di Osaka in circa 8 anni di follow-up (Tanaka et al, 2004) N° casi HCCN° controlliOR (IC 95%) Anti-HCV+ Totale % 637 / (20.6%) 175 / (3.6%) 17.3 ( ) N° soggettiN° casi HCC Tasso incidenza (per 10 5 ) RR (IC 95%) ( )

17 Odds Ratio (ORs) per HCC da consumo di alcol in relazione alla presenza di HBsAg e HCV RNA (Morgan et al, 2004)

18 Proporzione dei casi di HCC a Brescia con infezione da HCV o HBV o con consumo elevato di alcol (>60 g/die) Alcol (33.8%) HCV + alcol (15.6%) HBV + alcol (12.7%) HBV + HCV + alcol (1.5%) HCV (19.5%) HBV (9%) HBV + HCV (2.2%) Altri fattori (5.8%)

19 Fattori di rischio per la cirrosi epatica in Italia: rischio attribuibile % (da Corrao et al, 1998)

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22 IL CANCRO DELLA CERVICE UTERINA E LINFEZIONE DA PAPILLOMA VIRUS (HPV)

23 casi invasivi e morti per cancro della cervice nel mondo nel 2002

24 From Parkin, D. M. et al. CA Cancer J Clin 2005;55: FIGURE 11 Age-standardized Incidence and Mortality Rates for Cervix Uteri Cancer

25 La maggior parte dei tumori origina dalla giunzione squamocellulare (zona di trasformazione), tra la portio e il canale endocervicale

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27 Il papillomavirus è il principale fattore di rischio per il cancro della cervice e per altri tumori anogenitali E un virus a DNA a doppia catena Si conoscono più di 70 tipi di HPV numerati sequenzialmente in base alla loro caratterizzazione, di cui più di 20 infettano le cellule della cervice (i tipi 6 e 11 provocano il condiloma acuminato e i polipi laringei) Viene individuato su campioni di materiale cervicale, ottenuti con metodi non invasivi, mediante PCR PAPILLOMA VIRUS (HPV)

28 1976 Prima individuazione dellHPV in donne con K cervice Anni 70-80Molti studi mostrano che linfezione è comune nelle donne con il cancro ma anche in donne sane 1989La IARC conclude che i dati disponibili non provano unassociazione causale tra infezione da HPV e K cervice Diversi studi mostrano una forte associazione tra alcuni genotipi di HPV e il K cervice 1995La IARC classifica alcuni genotipi HPV come cancerogeni umani 1999Si ritiene che lHPV sia una causa necessaria del k cervice 1999Prime applicazioni di test per lHPV come test di screening 2001Prime applicazioni sulluomo di un vaccino contro lHPV-16

29 866 biopsie 800 HPV+ (93%) 66 HPV- 55 rianalizzati 21 inadeguati 34 adeguati 32 HPV + 2 HPV - La prevalenza effettiva dellHPV nel cancro è del 99.7%: è la più alta proporzione di casi associati a un singolo fattore tra tutti i tumori umani

30 Genotipi 16 e 18:cancerogeni per luomo Genotipi 31 e 33:probabilmente cancerogeni per luomo Genotipi 6 e 11:non cancerogeni per luomo Classificazione IARC della cancerogenicità dei sierotipi di HPV

31 LHPV è trasmissibile con i rapporti sessuali LHPV è un determinantew del cancro del pene In uno studio condotto in Spagna si è visto un aumento del rischio di cancro della cervice se il marito: aveva lHPV sulluretra o glande (RR=5) aveva avuto 20 o più partner nella vita (RR=11) aveva avuto rapporti con 10 o più prostitute (RR=8) Nello stesso studio si è visto che la prevalenza dellHPV nel marito era maggiore nei ceti sociali più bassi

32 Benchè linfezione da HPV sia presente in oltre il 90% dei casi di tumore della cervice essa è anche comunemente presente in donne che non sviluppano la neoplasia Solo una piccola frazione delle donne con infezione da HPV sviluppano la neoplasia Fattori ormonali, il fumo di tabacco, la parità, luso di contraccettivi orali, la dieta e altre infezioni potrebbero essere cofattori determinanti per lo sviluppo del tumore

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36 Gynecol Oncol Nov;107(2 Suppl 1):S2-5. Human papillomavirus infection: epidemiology and pathophysiology. Steben M, Duarte-Franco E. More than 120 different types of the human papillomavirus (HPV) have been isolated; >40 of these types infect the epithelial lining of the anogenital tract and other mucosal areas. In the majority of individuals, HPV infections are transient and asymptomatic with most new infections resolving within 2 years. The prevalence of HPV infection in a representative sample of US women is highest in those aged years (44.8%). HPV infection has been firmly established as the primary cause of cervical cancer. It is not clearly understood why HPV infections resolve in certain individuals and result in cervical intraepithelial neoplasias in others. Several factors are thought to play a role: individual susceptibility, immune status and nutrition, endogenous and exogenous hormones, tobacco smoking, parity, co-infection with other sexually transmitted agents such as HIV, herpes simplex virus type 2 and Chlamydia trachomatis as well as viral characteristics such as HPV type, concomitant infection with other types, viral load, HPV variant and viral integration. Pharmacoeconomic data from the US indicate that HPV infection and HIV were associated with similar total direct medical costs, and HPV infection was more costly than genital herpes and hepatitis B combined in the age group.

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38 IL CANCRO DELLO STOMACO, LINFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI E LA DIETA

39 From Parkin, D. M. et al. CA Cancer J Clin 2005;55: FIGURE 8 Age-standardized Incidence Rates for Stomach Cancer

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43 Andamento dei tassi di mortalità per tumore dello stomaco in Italia e in Lombardia dal 1980 al 1998

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45 La scoperta dell H. Pylori come causa di gastrite The 2005 Nobel Prize in Physiology or Medicine 3 October 2005 The Nobel Assembly at Karolinska Institutet has today decided to award The Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2005 jointly to Barry J. Marshall and J. Robin Warren for their discovery of "the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease"

46 Helicobacter pylori (in nero) posti sulla faccia luminale delle cellule epiteliali dello stomaco e allinterno del muco ad esse adeso. I microrganismi non infiltrano i tessuti.

47 Potenziali conseguenze a lungo termine dellinfezione da H. Pylori

48 Storia naturale del carcinoma gastrico

49 Assunzione di determinati alimenti e tumori dello stomaco Componente alimentareEffetto (Rischio/Prot.) Evidenza attuale cibi affumicati R++ cibi conservati sotto sale e in salamoia, pesce secco salato R++ insaccati in genere R++ vegetali e frutta fresca P+++ vegetali verdi (insalata, lattuga, cavoli, broccoli) P+++ vitamina A e carotenoidi P++ vitamina C P + fibre alimentari P +/-

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51 I GENI COME CAUSA DEL CANCRO: IL RUOLO DELLE ALTERAZIONI GENETICHE

52 Geni, ambiente, cancro:quanti tumori sono ereditari

53 La presenza di familiarità per una malattia implica necessariamente la presenza di un difetto genetico (ereditario) in comune? B+ E+ Famiglia con un difetto genetico senza esposizioni comuni (R: ) Famiglia senza difetto genetico ma con esposizioni comuni (R: ) B+ E+ Figlia con cancro alla mammella Figlia con cancro alla mammella

54 Fattori ereditabili come causa del cancro: studio dei gemelli del Nord Europa (Lichtenstein et al, NEJM 2000) paia di gemelli (sia monozigoti che dizigoti) persone hanno sviluppato almeno un tumore su 9512 paia di gemelli Tutte le sedi tumorali negli uomini: Gemellarità N° coppie concordanti con il cancro (%) N° coppie discordanti Rischio relativo Monozigoti262 (29%) Dizigoti356 (22%)

55 Studio dei gemelli del Nord Europa: effetto dei fattori ereditabili ed ambientali per alcuni tipi di tumore Sede Quota attribuibile (%) Fattori ereditari Fattori ambientali condivisi Fattori ambientali non condivisi Stomaco Colorettale35560 Polmone Mammella (F)27667 Cervice02080 Prostata42058 Vescica31069 In totale, la quota ai tumori non spiegata da fattori ereditari o dalla familiarità è del 60-80%

56 Rischio assoluto (entro i 75 anni) se un gemello era affetto da cancro: Tumore Gemelli monozigoti Gemelli dizigoti Rischio relativo per monozigoti Quota attribuibile (%) Colorettale % Mammella (F) % Fattori ereditabili come causa del cancro: studio dei gemelli del Nord Europa

57 Mutazioni genetiche e cancro nella popolazione generale caucasica Mutazioni genetiche ALTA PENETRANZA BASSA PENETRANZA BASSA FREQUENZA ALTA FREQUENZA

58 Fattori di rischio genetici e cancro: il concetto di penetranza PENETRANZA: frequenza con cui si manifesta la caratteristica (fenotipo che il gene controlla) = % di casi con la malattia sui portatori della mutazione. ACGAGA T G C T G C T ACGACGA A Alterazione genetica = GENOTIPO cancro Cellula sana FENOTIPO

59 Le sindromi neoplastiche da geni ad alta penetranza

60 Rischi relativi per alcuni tumori per mutazioni in geni a bassa penetranza Sede del tumoreGeneRischio relativo PolmoneCYP1A1 Esone 7 (Caucasici)1,30 CYP2D61,26 GSTM11,34 VescicaNAT-2 lento1,37 GSTM11,57 ColonNAT-2 rapido1,19

61 Ruolo delle alterazioni genetiche a bassa penetranza coinvolte nel metabolismo dei cancerogeni ATTIVAZIONE INATTIVAZIONE/ ESCREZIONE ENZIMI DI FASE I (es. CYP1A1) ENZIMI DI FASE II (es. NAT2)

62 Il peso delle mutazioni genetiche ad alta penetranza: lesempio delle mutazioni BRCA 1 (B+) per il cancro della mammella (popolazione Caucasica) donne 20 B B- (0.2 %) 998 casi di cancro mammella 10 casi di cancro mammella R = 0.1 R = 0.5 Su casi di cancro alla mammella 8 (1 %) sono attribuibili a BRCA 1

63 Rischio relativo di cancro polmonare in relazione alla durata dellabitudine fumatoria e al polimorfismo CYP1A1

64 Il ruolo dei geni a bassa penetranza: lesempio del GSTM1 e del cancro polmonare Il GSTM1 nullo (G +) aumenta la suscettibilità a sviluppare il cancro polmonare per diversi congeneri, tra cui il fumo di tabacco (RR = 1,34) 2000 fumatori 1000 G-1000 G+ 335 casi cancro polmonare 250 casi cancro polmonare R = 0.335R = per effetto del fumo e G+ 225 per effetto del fumo 1000 NON fumatori R = casi cancro polmonare 535 su 585 casi attribuibili al fumo (91%)

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68 La predittività delle alterazioni genetiche di suscettibilità nei confronti dei cancerogeni ambientali (geni a bassa penetranza, con un aumento modesto del rischio) Lo sviluppo del cancro è un processo complesso che coinvolge parecchi cambiamenti nella stessa cellula staminale Poiché tutte le cellule staminali hanno la stessa struttura genetica e sono esposte agli stessi fattori ambientali, diversi cloni maligni dovrebbero svilupparsi contemporaneamente In realtà in genere si sviluppa un solo clone neoplastico in un individuo, presumibilmente solo per effetto del caso LA PREDITTIVITA DELLE ALTERAZIONI GENETICHE DI SUSCETTIBILITA E SOLO PROBABILISTICA (E NON DETERMINISTICA)

69 Screening genetico: lofferta del mercato - 7 geni valutati (CYP1A1, GST;…) - rapporto personalizzato con quadro genetico e consigli nutrizionali e possibilità di consultazione di un esperto - US $ 445 (2004) - 7 geni valutati (gli stessi di Genelex) - quadro genetico e consigli nutrizionali (+ counselling) - US $ 1000 (2004) GENELEX SCIONA

70 1.Avere un parente di 1° grado con tumore comporta un rischio aumentato di avere lo stesso tipo di tumore (dal 50 al 100%). 2.I geni ad alta penetranza (retinoblastoma, neurofibromatosi, ecc.) portano alla comparsa di un tumore nel % dei casi ma nellinsieme spiegano <1% del totale dei tumori. 3.Le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 portano a un aumento del rischio di cancro mammario di 5 volte ma si riscontrano solo nell 1-2% dei casi in una comunità. 4.I polimorfismi di enzimi implicati nel metabolismo dei cancerogeni (NAT-1, NAT-2, GST, CYP ecc.) comportano un modesto aumento di rischio di cancro, del 30-50% (bassa penetranza) e solo in esposti a specifici cancerogeni. FATTORI GENETICI E CANCRO: IL RUOLO DELLA NATURA (individuo)

71 La genetica tra razionale scientifico e finanziamenti Il peso dei fattori ambientali e genetici nellinsorgenza del cancro AMBIENTE GENETICA il peso dei fattori ambientali e genetici nella distribuzione dei finanziamenti sulla ricerca sul cancro

72 Il peso delle alterazioni genetiche nellinsorgenza dei tumori Gli studi sui gemelli, sulle famiglie a rischio e sui migranti mostrano, nel loro complesso, che la maggior parte dei tumori più comuni sono dovuti a fattori ambientali Lindividuazione di alterazioni in geni a bassa penetranza è scarsamente utile per la prevenzione del cancro sia: - a livello individuale = indica solo un rischio teorico, ma è poco sensibile e poco specifico (LO SCREENING GENETICO NON E UTILE) - a livello collettivo = anche gli individui a genotipo favorevole sono a rischio di ammalarsi se esposti a cancerogeni ambientali

73 Geni, ambiente, cancro: quale prevenzione? Individuare i soggetti con alterazioni in geni a bassa penetranza NON serve alla prevenzione del cancro La rimozione/riduzione di esposizione ai fattori ambientali noti RIDUCE CONSIDEREVOLMENTE LINCIDENZA DI CANCRO come sta già avvenendo in diversi paesi occidentali

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