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Malattie mieloidi clonali Myeloid progenitor Stem Cell Mechanisms of Leukemogenesis Proliferation defects Differentiation defects Chronic Myeloproliferative.

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Presentazione sul tema: "Malattie mieloidi clonali Myeloid progenitor Stem Cell Mechanisms of Leukemogenesis Proliferation defects Differentiation defects Chronic Myeloproliferative."— Transcript della presentazione:

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2 Malattie mieloidi clonali

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4 Myeloid progenitor Stem Cell Mechanisms of Leukemogenesis Proliferation defects Differentiation defects Chronic Myeloproliferative Disorders Acute Leukemias

5 Common cytogenetic lesions in AML 45 / 50%

6 Recurrent molecular defect found associated to balanced chromosomal translocations and to other cytogenetic abnormalities in AML (inversions, trysomies,...): Fusion between genes encoding transcription factors Breakpoints Gene A Gene B New hybrid gene A/B

7 (MDS)

8 Molecular Pathogenesis of Acute Leukemias Molecular lesions affecting transcription factors Differentiation block Increase and accumulation of immature cells Master genes theory of T.H. Rabbitts (Cell, 1991)

9 La bilancia delle MDS APOPTOSI PROLIFERAZIONE

10 Cellula MDS Anomalie intrinseche Genetiche epigenetiche Inibitori estrinseci TNF, IL-1 Microambiente macrofagi Pancitopenia MDS a basso rischio Accumulo di blasti MDS ad alto rischio > apoptosi < apoptosi > proliferazione

11 Agenti etiologici Maggiore suscettibilità genetica, invecchiamento Insulto iniziale CSE Apoptosi prevalente Proliferazione e instabilità genetica prevalenti MDS basso rischio Insufficienza emopoietica MDS ad alto rischio Evoluzione clonale SAA LMA Post MDS Alter. microambiente midollare (milieu citochinico-stromale)

12 Malattie mieloproliferative DISORDINE CELLULA STAMINALE/PROGENITORI SQUILIBRIO DIFFERENZIZIONE PROLIFERAZIONE PROCESSO MULTI STEPS

13 Le Mielodisplasie Disordini clonali delle cellule staminali ematopoietiche Aumentata apoptosi Ematopoiesi inefficace Citopenie periferiche Rischio di evoluzione a Leucemia Acuta

14 Le Mielodisplasie Tipiche della popolazione anziana Età media alla diagnosi 69 anni Incidenza 4 per /anno > 20 per /anno nei pazienti > 70 anni

15 Classificazione FAB (Bennett et al. 1982) RA RARS RAEB (<5% Bl nel s.p. ; 5-20% Bl nel midollo) CMML (<5% Bl nel s.p. ; <=20% Bl nel midollo) RAEB-t (>5% Bl nel s.p. ; 21-30% Bl nel midollo o corpi di Auer)

16 The Myelodysplastic Syndromes FAB Classification years percent A Survival 125 pts 294 pts 126 pts 208 pts 61 pts RARS RA CMML RAEB RAEB-T BAML Evolution years percent 109 pts 272 pts 118 pts 198 pts 60 pts RARS RA CMML RAEB RAEB-T Greenberg P, et al. Blood. 1997;89(6):

17 Limiti della Classificazione FAB Ampio range percentuale della blastosi midollare (5-20% RAEB ; 1-20% CMML) Corpi di Auer non chiaramente sfavorevoli Grado e numero di citopenie periferiche Non valutata la citogenetica CMML : mielodisplasia o mieloproliferativa? Nuove classificazioni con significato prognostico

18 International prognostic scoring system (Greenberg 1997) parametri utilizzati % blasti midollariPunteggio <50, , , ,0 Citopenia (GB<1800; Hb < 10; Plt<100) 0-10,0 2-30,5

19 CitogeneticaPunteggio - favorevole (normale, -Y,0,0 del(5q), del(20q) - intermedia (+8, coinvolgim.0,5 1 o 2 cromosomi) - sfavorevole (-7/del(7q), cariot.1,0 complesso) International prognostic scoring system (Greenberg 1997) parametri utilizzati

20 International Prognostic Scoring System (IPSS) (Greenberg et al. 1997) Score LOW 0 INT-10.5 – 1 INT-21.5 – 2 HIGH > 2.5

21 Classe di rischioSopr. med progress LAM (25% dei pz) BASSO (score 0)5,7 aa9,4 aa INTERMEDIO 1 (0,5-1)3,5 aa3,3 aa INTERMEDIO 2 (1,5-2)1 aa1 aa ALTO (score > 2)4,5 mesi 4,5 mesi (75% pt) International prognostic scoring system (Greenberg 1997) classi di rischio

22 Low 267 pts Int pts Int pts High 56 pts years International MDS Risk Classification Survival Greenberg P, et al. Blood.1997:89(6):

23 Low 235 pts Int pts Int pts High 58 pts years International MDS Risk Classification AML Evolution Greenberg P, et al. Blood.1997:89(6):

24 L età influenza negativamente la prognosi solo nelle classi di rischio low e Int-1

25 Praticamente poi è forse sufficiente considerare due gruppi prognostici: Low / intermediate-1: con survival di 4-5 anni Intermediate-2 / high: con survival variabile da 0,2 a 1,5 anni (non diverso da quello delle AML). Anche la percentuale di blasti midollari ( 10%) correla bene con i due gruppi sopra ricordati International prognostic scoring system (Greenberg 1997) classi di rischio

26 International Prognostic Scoring System (IPSS) (Greenberg et al. 1997)

27 Sopravvivenza ed evoluzione ad AML Greenberg P, et al. Blood.1997:89(6):

28 Le Mielodisplasie Diagnosi clinica di Leucemia Acuta Dimensione del clone Tempo Pattern evolutivo nelle MDS (Boogaerts 1996)

29 Le HR-MDS sono : Prelucemie Leucemie oligoblastiche Leucemie smoldering ? La differenza tra HR-MDS e overt AML è definita solo dalla parcentuale di Blasti ? oppure Esistono delle differenze biologiche nelle popolazioni blastiche ?

30 Apoptosi nelle MDS e nelle AML Annessina V Albitar M, et al. Blood 2002;100:

31 Attività proliferativa nelle MDS e nelle AML BrdU Albitar M, et al. Blood 2002;100:

32

33 Classificazione WHO delle MDS (2001) RA RARS RCMD RCMD-RS RAEB-1: Bl mid. 5-9%. No Auer RAEB-2: Bl mid %. Auer+/- MDS-U del(5q)

34 FABWHO ANEMIA REFRATTARIA RA ANEMIA REFRATTARIA RA ANEMIA REFRATTARIA CON SIDEROBLASTI AD ANELLO RARS ANEMIA REFRATTARIA CON SIDEROBLASTI AD ANELLO RARS CITOPENIA REFRATTARIA CON DISPLASIA MULTILINEARE RCMD CITOPENIA REFRATTARIA CON DISPLASIA MULTILINEARE E SIDEROBLASTI AD ANELLO RCMD-RS ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI RAEB ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI-1 RAEB-1 ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI-2 RAEB-2 SINDROME MIELODISPLASTICA NON CLASSIFICABILE MDS-U SINDROME MIELODISPLASTICA ASSOCIATA A del(5q) ISOLATA MDS del(5q) ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI IN TRASFORMAZIONE RAEB-T LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA CMMoL LMA MDS / SMP

35 Classificazione WHO: problemi aperti criteri minimi di diagnosi corretta adesione criteri WHO MDS varianti: MDS ipocellulare;MDS con fibrosi

36 MDS con fibrosi: criteri diagnosi Fibrosi diffusa, con o senza collagenizzazione, di grado 3+/4+ Alterazioni displasiche in almeno 2 linee cellulari Diseritropoiesi non definibile dalla sola presenza di sideroblasti ad anello Steensma,LeuK.Res., 2001

37 Mielodisplasia ipocellulare cellularità midollare inferiore a: - 30% in età < 60 anni - 20% in età > 60 anni diagnosi differenziale: anemia aplastica

38 Fisiopatologia MDS e anemia aplastica MDSAA Inibizione emopoiesi T mediata Si cellule progenitrici+++ apoptosi-Fas mediataSi (TNF- )Si (INF- ) Accorciamento del telomero+++ Emopoiesi clonaleSiRara Produzione di G-CSF e GM- CSF Spesso Normale o Risposta alla terapia IS 35% 65-70%

39 Fisiopatologia MDS e anemia aplastica Parametri di diagnosi MDSAA Displasia cellulareSiNo blastiTaloraAssente ALIPSiNo FibrosiTaloraNo Clusters megac. atipiciSiNo Anomalie del cariotipo50%Occasionale Clonalità (inattivaz.Cr X) >90%15% EPN23%15%

40 Contribution of beta-2 microglobulin levels to the prognostic stratification of survival in patients with myelodysplastic syndrome (MDS). (Blood Sep 1;102(5):1622-5) Since most circulating B2M is derived from the cellular surface, increased levels may relate to increased cell turnover, increased tumor mass, or both.

41 Survival by combination of 2microgl. and karyotype Good karyotype + 2 < 2 Good karyotype + 2 > 2 Poor karyotype

42 MDS: altri fattori prognostici Età > 60 aa (che rientra nei sistemi prognostici di Sanz e di Morra) sesso LDH aumentato (che rientra nel sistema prognostico di Aul (Dusseldorf) Pattern istologico (ALIP) CD34 in immunoistochimica Stato di metilazione del gene p15 Grado di apoptosi midollare Stato di mutazione di vari geni: ras, fms, p53 Lunghezza dei telomeri

43 Valutazione prognostica Blasti midollari < 10% Blasti midollari > 10%

44 MDS Clinica – Età >50 aa – Riporatat familiarità – Pazienti asintomatici con segni di anemia, infezioni per neutropenia, emorragie per piastrinopenia, epato-splenomegalia 10% dei pazienti Laboratorio – Anemia, MCV aumentato, anomalie morfologiche, eritroblasti 10% dei casi, aumento HbF – Neutropenia (50%) monocitosi – Piastrinopenia nel 50%, gifantismo piastrinico – Aumento sideremia e ferritina, riduzione deella transferrina, aumento LDH, ipo o ipergammaglobulinemia,, possibili componenti monoclonali

45 MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE


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