La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

CCR CARCINOMA DEL COLON RETTO Vincenzo Stanghellini 051.636-4101

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "CCR CARCINOMA DEL COLON RETTO Vincenzo Stanghellini 051.636-4101"— Transcript della presentazione:

1 CCR CARCINOMA DEL COLON RETTO Vincenzo Stanghellini

2 CCR lifetime risk 5% Life habits Hereditary factors

3 Epidemiologia Nel mondo In Italia EsofagoStomacoColon-retto Nuovi casi / anno (incidenza) Età max. incidenza Rapporto M:F 3:12:1 1:1 6 a - 7 a decade di vita

4 INCIDENZA DI CANCRO IN EUROPA (N°/ANNO) Source Globocan 2000

5 INCIDENZA DI CANCRO GI IN EUROPA (N°/ANNO) Source Globocan 2000

6 SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI PER CANCRO GI IN ITALIA (%) Source Globocan 2000

7 BASSA PREVALENZA DI CCR EREDITARIO Houston et al, BMJ 1990

8 POLIPI E CCR La maggior parte dei CCR originano da polipi adenomatosi, in seguito a mutazioni che attivaziono oncogeni e inibiscono geni oncosoppressori Probabilità di degenerazione maligna 1.Formasessile > peduncolata 2.Istologiavilloso > tubulo-villoso > tubulare 3.Dimensioni(>2.5 cm) > ( cm) > (<1.5 cm) Polipi spesso non isolati ma associati ad altri polipi e/o CCR ( 30%) X 3 10%2-10%<2%

9 CCR - FATTORI ESOGENI Infiammazione cronica della mucosa intestinale IBD: RCU, Crohn anastomosi uretero-sigmoidea FANS Fattori dietetici fibre vegetali grassi animali Ca++

10 ASPIRINA E MORTALITA PER CCR RR Incidenza CCR Popolazione USHealth professionals Non consumatori di aspirina Consumatori di aspirina Uso regolare sul lungo termine rischio nelluomo 2-5 cp/wk cp/wk Chan et al. Gastroenterology 2008;134:21-8

11 Alimentazione e cancro voci Pubmed: voci, 2157 nel 2006 Argomento molto caldo

12 RR Consumo quotidiano Grassi animali Fibre vegetali CCR CHEMOPREVENZIONE: DIETA

13 Diluisce le sostanze cancerogene Fermenta gli acidi grassi a catena corta Accorcia il tempo di transito Lega gli acidi biliari Può contenere agenti anti-cancerogeni CCR CHEMOPREVENZIONE: DIETA RICCA DI FIBRE

14 CHEMOPREVENZIONE CCR RAZIONALE DELLAPPORTO DI CALCIO Elevato consumo CCR raro Inibisce la proliferazione dellepitelio nelluomo Previene la formazione di adenomi nei roditori

15 CONSUMO DI CALCIO E RISCHIO DI CCR Casi /100,000 USAHelsinki Rural Denmark Rural Finland Copenhagen Consumo di Calcio (mg/day)

16 CCR - FATTORI GENETICI

17 RISCHIO DI CCR IN PARENTI DI PAZIENTI CON ADENOMA/CCR Età del fratello con adenoman° di genitori o fratelli con cancro RR

18 CCR - PATOGENESI MOLECOLARE ONCOGENI aumentata espressione, mut.puntiformi ONCOSOPPRESSORI inattivazione di entrambi gli alleli per delezione cromosomica e/o mutazione puntiforme METILAZIONE DNA disattivazione (silenced expression) di geni che vengono metilati (es.mismatch repair genes)

19 CCR - PATOGENESI MOLECOLARE ONCOGENI - K-rasCr 18 mut.puntiformi 40-70% K – 5-50% adenomi - c-mycCr 12 aumentata espressione 60-70% K ONCOSOPPRESSORI(recessivi: entrambi alleli LOH loss of heterozigosity) - APCCr 5 perdita allelica 20-50% K – 30% adenomi - MMCCr 5 delezioni mut.puntiformi 55% K - DCCCr 18delezioni 70% K – raro adenomi - Gene p53Cr 17 perdita allelica 75% K – raro adenomi Accumulo più che la sequenza il determinante principale della progressione neoplastica tardivi APC K-ras progressione carcinogenetica in assenza di precursore adenomatoso (es. adenoCa in RCU)

20 APC è stato clonato nel 1991 mediante: a) identificazione delezione interstiziale sul cromosoma 5q in pz con FAP (LOH); b) studi di analisi del linkage Studi successivi hanno dimostrato che APC è fondamentale anche in CCR sporadici (>70% - caratteristica peculiare dei CCR) >90% delle mutazioni del gene APC determinano un segnale di stop prematuro e di conseguenza un prodotto genetico troncato ed inefficace. Tale proteina troncata tipica di APC mutati viene impiegata per lo screening genetico Cr 5 - APC (adenomatous polyposis coli - tumor suppressor gene)

21 MODELLO MOLECOLARE DI PROGRESSIONE NEOPLASTICA DEL CRC NormaleEpitelio iperproliferativo CancroPiccolo adenoma Grande adenoma Inattivazione Oncosoppressore APC Cr 5 Attivazione Oncogene Ras Cr 18 Delezione DCC Cr 18 (displasia) Inattivazione p53 Cr 17 Displasia Lieve Moderata Severa Metastasi Altre anomalie DNA-MMR etc.

22 APC/ -CATENINA PATHWAY APC proteina di grandi dimensioni che regola il legame di proteine intracellulari ( -catenina, -catenina, GSK-3, exina, tubulina, GB1, hDLG) degradazione citosolica (fosforilazione) -catenina proteina che favorisce laggregazione intercellulare APC mutato accumulo citoplasmatico di -catenina -catenina in eccesso al nucleo dove interagisce con il fattore di trascrizione T-cell (Tcf) determinando up-regulation di vari oncogeni (C-Myc, cyclin D1, PPAR- ) (enterociti cripte della mucosa del colon)

23 APC/ -CATENINA PATHWAY Ruolo precoce della via APC/ -catenina (riscontro di alterazioni della - catenina, anche in polipi adenomatosi benigni) Alterazioni di -catenina possono portare alla formazione di polipi anche in presenza di APC normale, in quanto successive a quelle di APC Peroxisome proliferator-activating receptor gene (PPAR). Inibito dai FANS Oncogene? Modulatore? Codifica per recettori nucleari (regolatori di trascrizione di proteine che controllano il metabolismo dei lipidi e la crescita cellulare). Se attivato crescita cellulare, ma differenziazione in cellule neoplastiche

24 PATHOGENETIC MECHANISMS OF NSAID-GASTROPATHY ARACHIDONIC ACID Protective Pg PgI 2 Pro-inflammatory Pg PgE 2, PgD 2, PgF 2a COX-1 costitutive COX-2 inducible Gastric mucosal protection Platlet aggregation Inflammation

25 PATHOGENETIC MECHANISMS OF NSAID-GASTROPATHY ARACHIDONIC ACID Protective Pg PgI 2 Pro-inflammatory Pg PgE 2, PgD 2, PgF 2a NSAIDS COX-1 costitutive COX-2 inducible Gastric mucosal injury Platlet aggregation Analgesic effect Inflammation

26 Drosophila melangoster o mosca comune della frutta Wnt = wingless / intern gene la cui mutazione recessiva si caratterizza con assenza di ali della drosophila melangaster WNT1 WNT2WNT2, WNT2BWNT2B WNT3WNT3, WNT3AWNT3A WNT4 WNT5AWNT5A, WNT5BWNT5B WNT6 WNT7AWNT7A, WNT7BWNT7B WNT8AWNT8A, WNT8BWNT8B WNT9AWNT9A, WNT9BWNT9B WNT10A WNT10BWNT10B, WNT11WNT11 WNT16 Geni umani che codificano per proteine Wnt Wnt signaling pathway è un insieme di proteine designate al trasporto di informazioni dalla superficie cellulare al nucledo coinvolte in comunicazioni tra cellule sia nellembrione che nelladultosignaling pathway

27 Fz o FRZ (frizzled) = arricciato, increspato DSH (dishevelled) = arruffato, scapigliato

28 Wnt (wingless intern gene) Fz o FRZ (frizzled) DSH (dishevelled)

29 The Wnt/wingless signaling pathway Proteine Wnt si legano a recettori di membrana (G-protein) della famiglia Frizzled (Fz o FRZ) (polarità cellulare) proteine della famiglia Dishevelled (DSH) (polarità e differenziazione cellulare) β-Cat che può raggiungere il nucleo (Arm) fattore di trascrizione cellulare (T-cell factor = Tcf) oncogeni

30 The Wnt/wingless signaling pathway Dishevelled (DSH) è parte del compesso recettoriale di membrana FRZ per proteine Wnt Wnt/Fz DSH axin/GSK/APC β-Cat nel citoplasma β-Cat nel nucleo dove, legando il fattore di trascrizione T-cell (Tcf) vari oncogeni (COX-2, PPAR-, C-Myc, cyclin D1) NSAIDS ?

31 Metilazione del DNA Fondamentale fattore epigenetico. Possibile residuo di antiche infezioni virali (normale meccanismo di identificazione self non-self nei virus) Modificazione chimica del DNA (CH3) che può essere ereditata e successivamente rimossa senza modificare la sequenza originale Es: CH3-C 5 dellanello pirimidinico della citosina ( legame con proteine trascrizionali) espressione genica (tipico di tutti i vertebrati) Fisiologicamente coinvolto nello sviluppo (imprinting, inattivazione cr-X, soppressione di elementi ripetitivi) ma anche carcinogenesi Ipometilazione: precoce; instabilità cromosomica, imprinting loss (LOI) Ipermetilazione: associata a promoters e spesso indotta da gene (oncogene suppressor) silencing Centinaia di migliaia di geni metilati in ciascuna cellula neoplastica

32 Cr 18 - Oncogene K-ras H- K- N-ras. K-ras è più frequentemente coinvolto nel CCR Codificano per una famiglia di piccole proteine di transmembrana simili a G-proteins che agiscono come interrutori unidirezionali per la trasmissione di stimoli extra-cellulari di accrescimento nucleare In condizioni fisiologiche oscillano da una forma attiva (GTP-bound) ad una inattiva (GDP-bound). Point-mutations resisetenza a GTP-ase e fissano la forma attiva continuo stimolo proliferativo Mutazioni di ras in CCR sporadici ( 50%), adenomi >1 cm (50%) e solo raramente in adenomi piccoli. Ras mutato nelle feci possibile test di screening (fasi precoci di CCR)

33 Cr 17 - Oncosoppressore p53 Gene più frequentemente mutato nelle neoplasie maligne delluomo, raramente nelle forme benigne (es. adenomi) In condizioni fisiologiche codifica per attivatore trascrizionale di geni inibitori della crescita (>20) che interviene in condizioni di stress (es. danneggiamento del DNA, O 2 ) per facilitare la riparazione del DNA Previene la propagazione di cellule con DNA danneggiato guardiano del genoma (pro-apoptotico) Indice prognostico quod vitam negativo

34 CCR – FORME FAMILIARI

35 SYNDROMI POLIPOSICHE GI EREDITARIE (AUTOSOMICHE DOMINANTI) Sindrome sedeistotipopot. malignolesioni associate HNPCCcolonadenomacomuneendometrio, ovaio, ecc. FAPUGI, CNS, tiroide, ecc. Gardnersintestinoosteomi, fibromi, lipomi, cisti epidermoidi, cancro ampollare Turcotscolontumori cerebrali Peutz-Jegherstratto GI amartomararopigmentazione mucocutanea, tumori di ovaio, mammella, pancreas, endometrio Poliposi giovanileamartomavarie, congenite >adenoma

36 FAP familial adenomatous polyposis 1: nati vivi Prevalenza 2.3 – 3.2 / M:F = 1:1 >100 adenomi del colon e/o adenomi multipli + parente I° FAP 75-80% ha un genitore affetto 0.5-1% CCR (in calo per diagnosi precoce) 100% rischio di evoluzione maligna Mutazioni APC (braccio lungo 5q) (tutte le cellule hanno un allele mutato - la malattia adenomatosa inizia per delezione/mutazione dellallele inizialmente sano)

37 ETA E SVILUPPO DELLA NEOPLASIA IN FAP % con neoplasia anni FAP Cancro su Adenoma Sporadico Età media allesordio16 (7-36) 95% pts ha polipi a 35 aa Età media alla comparsa 39 (34-43)

38 Quando effettuare i test genetici? 1. Persone con caratteristiche incerte di FAP ( 20 polipi, senza familiarità) 2. Persone con FAP manifesta ( 100 polipi), ma senza altri casi noti nella famiglia (paternità dubbia?) 3. Parenti di soggetti affetti da FAP con mutazione genetica nota (stessa mutazione in tutti i membri della famiglia – normale rischio di CCR) N.B. La mancata evidenza di mutazioni genetiche non esclude la presenza di FAP (10% falsi –vi)

39 HNPCC hereditary nonpolyposis colorectal cancer già sindrome di Lynch % CCR Rari adenomi del colon in trasformazione maligna 45% sviluppa altri carcinomi colici o extra-colici entro 10 aa dal K colon Instabilità microsatellitare (MSI) Mutazioni MMR (MLH1 – MSH2 - …) >95% dei casi

40 HNPCC Esordio precoce Localizzazioni primitive multiple Predominanza nel colon destro adenomi pochi o assenti Carattere autosomico dominante Cancro dellendometrio

41 CRITERI DI AMSTERDAM PER HNPCC 3. Tre o più membri con CRC 2. Due o più generazioni 1. Un membro parente di 1° di altri due 80 anni 41 anni K. endometrio 22 anni 54 anni 1. In uno o più membri diagnosi a < 50 anni 0. FAP è stata esclusa Tutti i criteri devono essere soddisfatti per la diagnosi di HNPCC

42 TUMORI EXTRA-COLICI IN HNPCC Keratoacanthoma / neoplasia delle ghiandole sebacee (sindrome di Muir-Torre) Epatobiliare Stomaco Tenue Vie urinarie Endometrio Ovaie

43 HNPCC Rischio di cancro (%) Età CRC Endometrio

44 Mismatch repair (MMR) genes Correggono accoppiamenti sbagliati delle basi e piccole inserzioni o delezioni che avvengono durante la replicazione del DNA hMSH2 e 6 (human mutS homolog 2 e 6), hMLH1 e 3 (human mutL homolog 1 e 3), hPMS1 e 2 (human postmeiotic segregation 1 e 2), hEXOI (human exonuclease I) In HNPCC (mutazioni / perdita allelica) e 20% di CCR sporadici (metilazione regione promoter / loss of imprinting -LOI) Imprinting = perdita selettiva dellespressione di specifici geni parentali indotta da metilazione di un allele

45 Struttura DNA Desossiribosio Gruppo fosfato Base azotata puriniche (adenina - guanina) pirimidiniche(citosina - timina) Polimero a doppia elica i cui monomeri sono desossiribonucleotidi :

46 Modello semplificato di mismatch repair umano hMSH2 forma con hMSH6 un eterodimero che corre lungo la catena di DNA per identificare errori hMLH1 si unisce a PMS2 e, sotto leffetto di ATP legano hMSH2-hMSH6 Il complesso di 4 proteine e 2 ATP attiva hEXOI ad effettuare la riparazione

47 Microsatellite instability (MSI) Zone microsatellitari (sequenze ripetute di coppie di basi x ) Mutazioni accumulo di errori nel genoma particolarmente frequenti nelle zone microsatellitari che sono particolarmente pericolose si trovano anche in geni che controllano la crescita (es. BAX apoptosi) microsatellite instability (MSI)

48 LINEEGUIDA PER TEST GENETICI IN CCR Forte anamnesi di CCR familiare Risultati interpretabili adeguatamente Possibilità di influenzare screening e gestione di pazienti e/o familiari TEST GENETICI DISPONIBILI FAP HNPCC Peutz-Jeghers syndrome (PJS) Familial juvenile polyposis (JPS) consulenza genetica (anamnesi familiare, calcolo del rischio, selezione del test)

49 ROLE OF INTESTINAL MICROFLORA ON THE DEVELOPMENT OF TUMOR IN MURINE MODEL FOR IBD OR IBD- CANCER Tumor induced in mouse ileum and colon Germ-free Holoxenic 28/130 (21.5%) P53-/- TCRß -/- KNOCK-OUT Kado et al, 2001;61: Colon Adenocarcinoma Germ-free HoloxenicP-Value Incidence % N° of Adenoca./ mouse 0 0 < % 0.8±0.8 GPX- KNOCK-OUT MICE Glutathion Peroxidase (GPx) Chu, Cancer Res., 2004;64:962-8 GPX- KOGPX 0/84(0%) 0/28(0%) 0/11(0%)

50 Human Microbiota > x10 eucariote cells encode 9x10 6 genes 450-fold more than human genome ~20,000 Genes protein-coding A human supraorganism bacterial species identified Each individual harbours >160 species >57 species common to >90% of individuals Each individual harbours Kg of microbiota Turnbaugh et al, Nature 2007; Qin et al, Nature 2010

51 Effetti del microbiota nelluomo Fisiologici Normale sviluppo GI Adattamento immunologico Protezione da patogeni Digestione polisaccaridi Assorbimento lipidico Metabolismo di carcinogeni … Patologici Alterate funzioni digestive CCR IBD SIBO IBS Colite da antibiotici Enterite necrotizzante Steatosi epatica Obesità Abnorme percezioni dolorose Turbe psicologiche …


Scaricare ppt "CCR CARCINOMA DEL COLON RETTO Vincenzo Stanghellini 051.636-4101"

Presentazioni simili


Annunci Google