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GLI SCREENING ONCOLOGICI Prof. Francesco Donato Sezione di Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Brescia.

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1 GLI SCREENING ONCOLOGICI Prof. Francesco Donato Sezione di Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Brescia

2 RAZIONALE DELLO SCREENING Lesito di una terapia spesso dipende dalla gravità della condizione trattata e nel caso dei tumori dallavanzamento (stadio) della malattia. La diagnosi precoce in oncologia può in alcuni casi condizionare il successo della terapia. Qualsiasi individuo può sottoporsi a un test per la diagnosi precoce (pre-clinica) di una malattia.

3 SCREENING Ma quando si vuole ottenere una diagnosi precoce di cancro asintomatico nella popolazione generale, dobbiamo entrare nellambito della prevenzione secondaria con programmi di screening organizzati. Non è più lindividuo che si fa parte attiva, spinto da consapevolezza, da ansia e da maggiore disponibilità economica che gli consente di comprare il suo check-up oncologico, ma è unorganizzazione centrale che chiama la popolazione sana e asintomatica ad un controllo specifico (CNR-AIRC, 1996)

4 (WHO) Lo s creening é un processo mediante il quale malattie o condizioni di rischio non riconosciute vengono identificate mediante test che possono essere applicati rapidamente su larga scala. Lo screening individua tra soggetti apparentemente sani quelli che possono avere la malattia.

5 SCREENING (OMS, 1964) Consiste nellidentificazione in via presuntiva di una malattia o di una condizione di rischio di malattia mediante lapplicazione di uno o più test che siano: – innuocui – poco costosi – validi – di semplice e rapida esecuzione

6 Applicazione di una metodica di diagnosi precoce ad una popolazione asintomatica in un programma che ha di solito finalità di sanità pubblica Gli obiettivi di uno screening oncologico sono: 1. Ridurre la mortalità per la neoplasia 2. Ridurre lincidenza per la neoplasia 3. Migliorare la qualità della vita sui soggetti malati

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8 Lefficacia dello screening: il paradigma del cambiamento della storia naturale Alterazioni cellulari Displasia Ca in situ Tumore invasivo in fase iniziale Tumore invasivo in fase avanzata Decesso causato dal tumore INIZIOFINE Lindividuazione del tumore in queste fasi può evitare (non semplicemente posporre) levento finale t0t0 t1t1 t2t2 t3t3 t4t4

9 Inizio esposizione a fattori di rischio Inizio biologico della malattia Inizio iden- tificabilità ai test di screeening Comparsa dei sintomi Esecuzione del test di screeening FASE DI SUSCETTIBILITA O DI INDUZIONE F A S E P R E - C L I N I C AFASE CLINICA FASE PRE-INVASIVAFASEINVASIVA Inizio sviluppo invasivo RITARDO ANTICIPAZIONE DIAGNOSTICA LATENZA Esito STORIA NATURALE DELLA MALATTIA E APPLICAZIONE DEL TEST DI SCREENING

10 TEST DI SCREENING Distingue tra persone apparentemente sane quelle che possono avere una malattia da quelle che probabilmente non lanno Non deve essere considerato diagnostico I soggetti con test positivo o sospetto devono essere sottoposti a esami di approfondimento

11 INVITO rispondente non rispondente TEST DI SCREENING positivo negativo ESAMI DI II° LIVELLO positivo negativo OVER- TREATMEN T UNDER- TREATMEN T TRATTAMENT O APPROPRIATO NESSUN CAMBIAMENTO NELLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA CAMBIAMENTO NELLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA VERI BENEFICIARI DELLO SCREENING EFFETTI COLLATERALI DELLO SCREENING = FALSI POSITIVI E MALATI SOVRA O SOTTO--TRATTATI POSSIBILI MALATI = FALSI NEGATIVI PROCESSO DI SCREENING

12 Sensibilità e specificità di un test SENSIBILITA: probabilità del test positivo nelle persone con malattia: a/(a+c) SPECIFICITA: probabilità del test negativo nelle persone senza malattia: d/(b+d)

13 Valori predittivi (PV o VP) di un test VP TEST POSTIVIVO: probabilità che un soggetto con test positivo abbia la malattia: a/(a+b) VP TEST NEGATIVO: probabilità che un soggetto con test negativo non abbia la malattia : d/(c+d)

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15 ESEMPIO IPOTETICO DI PERCENTUALE DI SCOPERTA E DI FALSI POSITIVI DI UN TEST DI SCRRENING A TRE LIVELLI DI CUT OFF, A, B, C

16 Criteri per intraprendere campagne di screening La malattia deve essere grave, ad alta prevalenza nella popolazione bersaglio e con lungo periodo di latenza Il test di screening deve essere sensibile, specifico, semplice, economico, sicuro, accettabile ed efficace Diagnosi e trattamento devono essere efficaci e accettabili

17 Tipi di screening oncologico Diagnosi precoce della malattia in fase pre-clinica (es carcinoma in situ, carcinoma mammario in fase iniziale) Diagnosi di condizioni a rischio per la malattia (precancerosi, displasia grave)

18 SCREENING: ASPETTI NEGATIVI The screening muddle. Lancet, 351, 459, 1998 Il dilemma di ogni programma di screening sta nel fatto che un certo numero di risultati è sfortunatamente sempre sbagliato, perchè il test non è perfetto. Un falso negativo impedisce un adeguato iter diagnostico-terapeutico. Un falso positivo significa ulteriori test invasivi e trattamenti non necessari. Limpatto psicologico è inoltre terribile di fronte ad un risultato falso-positivo.

19 SCREENING The screening muddle. Lancet, 351, 459, 1998 Lo screening ha distorto la convinzione popolare. Nel nostro desiderio di una buona copertura della popolazione noi abbiamo detto che lo screening è semplice, efficace e poco costoso. In realtà esso è complesso, di limitata efficacia e molto costoso. Se la popolazione da screenare non è adeguatamente informata circa la possibilità di un risultato falso negativo, cè poco da dubitare che, se questo accade, la porta successiva che essa varcherà sarà quella di un avvocato.

20 SCREENING: indicatori di qualità del programma Percentuale di copertura della popolazione Adesione al programma da parte dei soggetti invitati (compliance) Tasso di approfondimento diagnostico (di richiamo) Valore predittivo di un test positivo e rapporto benigni / maligni Tasso di tumori individuati (complessivo, per tumori invasivi e per stadio) (detection rate) Frequenza dei tumori individuati rispetto allincidenza attesa Tumori di intervallo (interval cancer) Validità effettiva del test (effectiveness) Percentuale di test incongrui/ inadeguati Tempi di attesa tra test e trattamento terapeutico

21 SCREENING DI POPOLAZIONE: vantaggi Per la società: Razionalizzazione dellofferta di servizi sulla base delleffettivo bisogno della popolazione, secondo principi di universalità e di equità Ottimizzazione dei percorsi sanitari e dei protocolli diagnostico- terapeutici Miglior rapporto costi/benefici e costi/efficacia rispetto al ricorso spontaneo al test Riduzione dei costi sanitari conseguenti al trattamento di tumori in fase precoce Per lindividuo: Riduzione della mortalità ed eventualmente dellincidenza della neoplasia Migliore qualità della vita dei soggetti con la neoplasia grazie al trattamento in fase precoce Rassicurazione dei soggetti negativi al test e non portatori di tumore (veri negativi)

22 SCREENING DI POPOLAZIONE: s vantaggi Per la società: Impegno di risorse considerevole per un beneficio limitato a un numero relativamente piccolo di individui Impegno organizzativo per la messa in opera del programma e per il monitoraggio degli indicatori di processo e di esito Per lindividuo: Possibile danno per i soggetti non affetti dalla malattia che si sottopongono al test (veri negativi), per i soggetti non affetti dalla malattia positivi al test (falsi positivi) e per i soggetti affetti dalla malattia che risultano negativi al test (falsi negativi) Trattamento inadeguato (undertreatment / overtreatment) per i casi positivi al test e affetti dalla malattia Trattamento inefficace nel modificare la storia naturale della malattia in soggetti affetti dalla malattia individuata con il test di screening

23 Disegno dei trial randomizzati controllati per la valutazione di efficacia dei programmi di screening popolazione randomizzazione invitati non invitati partecipantinon partecipanti FOLLOW-UP 1° test 2° test n° test incidenza mortalità incidenza mortalità

24 Gli studi caso-controllo per la valutazione di efficacia dei programmi di screening: esempio teorico (dati fittizi) Invitati (n° = 2.000) Nessun test (n=1.000) Almeno 1 test (n=1.000) 16 CRC984 non CRC 16 CRC 8 morti per CRC Casi = 14 soggetti deceduti per CRC (screen=6; non screen=8) Controlli = ( ) soggetti non deceduti per CRC (su 100: screen= 50; non screen=50) Odds Ratio (rischio relativo) = (6/8) / (50/50) = 0,75 6 morti per CRC

25 Test di screening più comuni Mammografia Pap-test Sangue occulto nelle feci PSA Misurazione pressione arteriosa Glicemia Esami audiometrici Lesioni cutanee (nevi) Screening pediatrici per: fibrosi cistica, fenilchetonuria, displasia congenita dellanca, galattosemia,…

26 EPIDEMIOLOGIA E PREVENZIONE DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA

27 La maggior parte dei tumori origina dalla giunzione squamocellulare (zona di trasformazione), tra la portio e il canale endocervicale

28 Cancer incidence by type of country

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30 Incidenza e mortalità dei 15 tumori femminili più comuni

31 Incidenza del tumore della cervice nel mondo

32 Ogni anno nuovi casi nel mondo che causano morti E il terzo tumore più comune tra le donne nel mondo dopo mammella e colon-retto Grande variabilità di incidenza e mortalità nelle diverse aree del mondo Lincidenza e la mortalità si sono fortemente ridotte dagli anni 60 agli anni 80 soprattutto nei paesi sviluppati Lincidenza ha ripreso ad aumentare negli ultimi anni nei paesi occidentali

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34 Epidemiologia dei tumori della cervice in Italia –Incidenza: nuovi casi/anno (3,6% dei tumori femminili) –Mortalità: decessi/anno (2,7% delle morti per tumore nelle donne) –Probabilità di ammalarsi entro i 74 anni di età: 1 su 100

35 Frequenza relativa in percentuale sul totale dei principali tumori triennio Femmine

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39 La sopravvivenza a 5 anni è aumentata dagli anni 50 agli anni 90, probabilmente per la riduzione della proporzione di forme avanzate Fattori che influenzano la sopravvivenza: 1- stadio della malattia 2- età della donna alla diagnosi 3-classe sociale 4-razza 5-altri fattori

40 Andamento della sopravvivenza a 5 anni per alcuni tumori maligni dal 1960 al 1997 negli USA (dati SEER)

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42 1- LHPV è presente nella pressochè totalità delle donne con cancro della cervice. 2- LHPV è un potente cancerogeno (RR=70) per lo sviluppo del cancro della cervice. 3- I genotipi HPV meno comuni 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58 e 59 hanno uguale potenziale cancerogeno dei tipi 16 e Gli stessi genotipi di HPV sono individuati nelle donne con cancro e in quelle donne senza cancro, seppure a frequenza diversa.

43 5- Poiché solo una parte delle donne con HPV sviluppano il cancro della cervice (=condizione necessaria ma non sufficiente) altri fattori, soprattutto ormonali, potrebbero avere un ruolo importante. 6- Lutilizzo di test rapidi per lindividuazione dellinfezione e la messa a punto di un vaccino efficace potrebbero portare in futuro all eradicazione del cancro della cervice.

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45 PAP-TEST Sensibilità: - 80% CIN preinvasivo - 85% stadio preclinico 1 a - 1 b - 90% stadio preclinico 2 Specificità: - 0,06% falsi positivi (conferma colposcopica e bioptica) - 6,2% risultati borderline con necessità di ripetere il test Van der Akker-van Marle ME, Van Ballegooijen M, et al :Cost-Effectiveness of cervical cancer screening: Comparison of screening policies, J Natl Cancer Inst, 2002 Feb 6 vol 94,N°3, pp

46 PAP TEST Scopi : - identificare neoplasie in fase preinvasiva - ridurre la mortalità da Ca cervice uterina Effetti : riduzione del rischio di morte - 80% stadio 1 a - 20% stadio 2 Periodicità : triennale per le donne tra i 25 e i 64 anni Van der Akker-van Marle ME, Van Ballegooijen M, et al :Cost-Effectiveness of cervical cancer screening: Comparison of screening policies, J Natl Cancer Inst, 2002 Feb 6, vol 94,N°3, pp

47 RAPPORTO TRA LA DIMUNIZIONE DEI TASSI DI MORTALITA PER CANCRO DELLA CERVICE NEGLI ANNI E E I TASSI DI SCREENING DELLA POPOLAZIONE IN DIVERSE PROVINCE CANADESI VALUTAZIONE DI EFFICACIA DELLO SCREENING MEDIANTE PAP TEST CON UNO STUDIO ECOLOGICO.

48 From J. Peto, Lancet, 2004

49 Screening mediante Pap test: spontaneo o pianificato ? –Circa il 30% delle donne esegue il PAP test regolarmente –Le donne giovani fanno più PAP test di quelle più anziane –Il numero di PAP test ripetuti più del raccomandato è elevato –Con lo stesso numero di test fatti ora, ma a scadenza regolare, si raggiungerebbe la copertura del 65% –Quasi tutti i tumori invasivi si sono verificati in donne senza PAP test negli anni precedenti

50 Screening del cancro della cervice: linee guida nazionali Chiamata attiva Donne di anni Test di screening: PAP test Secondo livello di approfondimento: colposcopia Ripetizione del test in soggetti con test negativo: 3 anni

51 PAP TEST The screening muddle. Lancet, 351, 459, 1998 NellUK ogni anno vengono visti 4 milioni di strisci cervicali. Circa il 10% sono inadeguati. Nel il 91% degli adeguati è stato risposto come negativo. Le stime di casi prevenuti variano da 1000 a 4000 lanno. Chi avrebbe mai pensato che noi avremmo diagnosticato strisci anormali in 6800 donne su quando lincidenza annuale di ca invasivo cervicale nellUK non è maggiore di 30 su / anno?

52 SCREENING PER LHPV ? E in aumento lincidenza delladenocarcinoma, rispetto allo squamocellulare, ma il primo tipo è meno individuabile al Pap-test del secondo. Il 7% delle donne con Pap-test normale ma presenza di infezione da HPV da sierotipo a rischio and cytomorphological sviluppa lesioni CIN III entro 3 anni (RR=116 rispetto alle donne senza infezione)

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54 (Lancet 2007; 370: 1764–72)

55 EPIDEMIOLOGIA E PREVENZIONE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA

56 Diagramma delle principali strutture anatomiche e delle lesioni più importanti che colpiscono le varie strutture. Si calcola che il carcinoma impiega circa 8 anni per raggiungere il diametro di 1 cm. Questo lungo periodo di crescita viene definito pre clinico per la difficoltà di riconoscere il tumore con l'esame clinico.

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59 Frequenza relativa in percentuale sul totale dei principali tumori triennio Femmine

60 Andamento dei tassi di mortalità per tumore della mammella

61 Breast cancer incidence and mortality in Italy f, age-standardized (European Population) rates per , ; Incidence estimate (std) Mortality estimate (std) Mortality data (std) Incidence estimate (crude)

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63 Andamento della sopravvivenza a 5 anni per alcuni tumori maligni dal 1960 al 1997 negli USA (dati SEER)

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65 No di donne affette da cancro al seno No di morti (dallinizio del follow-up) 5 anni10 anni18 anni Gruppo sottoposto a screening Gruppo di controllo % differnza MORTALITA PER CANCRO DELLA MAMMELLA DALLINIZIO DEL FOLLOW-UP TRA DONNE SOTTOPOSTE A SCREENING (MAMMOGRAFIA) E SOGGETTI DI CONTROLLO

66 Screening mammografico: evidenza di efficacia da RCT: lo studio HIP

67 Screening mammografico:evidenza di efficacia da studi osservazionali e sperimentali non RCT

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69 Screening mammografico: evidenza di efficacia

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71 Sia gli RCT che gli studi osservazionali mostrano una riduzione della mortalità per cancro mammario nelle donne di anni del 20-35% dopo 5 anni dallinizio del programma di screening. I benefici per le donne di anni appaiono inferiori, compaiono più tardivamente e comportano un peggiore rapporto costo-benefici.

72 Screening del cancro della mammella: ruolo della mammografia È un esame semplice, rapido e poco doloroso. La dose di raggi X è molto bassa e non comporta rischi per la salute. È il mezzo più efficace per la diagnosi precoce del tumore. Va effettuata ogni due anni per tutte le donne tra i 50 e i 70 anni. Per le donne più giovani (40-49 anni) non sono previsti programmi di screening, anche se alcuni studi recenti ne sostengono lutilità. Se le donne di questa età vogliono eseguire la mammografia, è consigliabile ripeterla ogni mesi. Per le donne di età > 70 anni, in precedenza inserite nel programma, non è più previsto l'invito di screening. Si consiglia tuttavia di eseguire regolarmente una mammografia ogni due anni, su richiesta del curante.

73 Mammografia:caratteristiche Sensibilità: 77-97% nelle donne di anni. E inferiore (51-83%) nelle donne < 50 anni o in terapia ormonale sostitutiva Specificità: 94-97% nelle donne di anni. La percentuale di falsi positivi è maggiore (7-8%) nelle donne < 50 anni Screening for breast cancer. Whats new from tha USPSTF. AHRQ Pubblication N° APPIP , April Agency for Helthcare Research and Quality, Rockville, MD.

74 Puliti D, et al. Effectiveness of service screening: a case-control study to assess breast cancer mortality reduction. Br J Cancer Aug 5;99(3): The aim of this study was the evaluation of the impact of service screening programmes on breast cancer mortality in five regions of Italy. We conducted a matched case-control study with 4 controls for each case. Cases were defined as breast cancer deaths occurred not later than 31 December Controls were sampled from the local municipality list and matched by date of birth. Screening histories were assessed by the local, computerised, screening database and subjects were classified as either invited or not-yet-invited and as either screened or unscreened. There were a total of 1750 breast cancer deaths within the 50 to 74-year-old breast cancer cases and a total of 7000 controls. The logistic conditional estimate of the cumulative odds ratios comparing invited with not-yet-invited women was 0.75 (95% CI: ). Restricting the analyses to invited women, the odds ratio of screened to never-respondent women corrected for self-selection bias was 0.55 (95% CI: ). The introduction of breast cancer screening programmes in Italy is associated with a reduction in breast cancer mortality attributable to the additional impact of service screening over and above the background access to mammography.

75 Screening del cancro della mammella: linee guida nazionali Chiamata attiva Donne di anni Test di screening: mammografia in 2 proiezioni Secondo livello di approfondimento: agoaspirato / biopsia Ripetizione del test in soggetti con test negativo: 2 anni

76 SCREENING DEL CANCRO COLO-RETTALE

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78 Frequenza relativa in valore percentuale sul totale dei principali tumori triennio Maschi

79 Frequenza relativa in percentuale sul totale dei principali tumori triennio Femmine

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83 Caratteristiche dei trial randomizzati controllati (RCT) sullefficacia dello screening mediante ricerca del sangue occulto nelle feci (FOBT) (test impiegato: Hemoccult II)

84 Risultati degli RCT sullefficacia dello screening mediante FOBT

85 Riduzione della mortalità per CRC nei soggetti invitati a partecipare al programma di screening rispetto ai non invitati

86 Mortalità cumulativa in gruppi con screening annuale, biennale e nei controlli. (Tratto da: Mandel et al, JNCI marzo 1999)

87 Meta-analisi di Towler et al (Cochrane Collaboration, 1999) dei trial sullefficacia del FOBT per lo screening del CRC efficacia complessiva: riduzione della mortalità per CRC (invitati:16%, partecipanti:23%) bisogna sottoporre a screening persone per 10 anni per evitare 1 morte da CRC.

88 Incidenza cumulativa di cancro colo-rettale con screening annuale, biennale e nei controlli in 18 anni di follow-up Incidenza cumulativa di cancro colo-rettale con screening annuale, biennale e nei controlli in 18 anni di follow-up (Mandel et al, 2000). (Mandel et al, 2000)

89 Incidenza cumulativa di cancro colo-rettale con screening annuale, biennale e nei controlli in 18 anni di follow-up Incidenza cumulativa di cancro colo-rettale con screening annuale, biennale e nei controlli in 18 anni di follow-up (Mandel et al, 2000).

90 Studio caso-controllo sullefficacia degli screening con sigmoidoscopia e/o pancolonscopia Studio caso-controllo sullefficacia degli screening con sigmoidoscopia e/o pancolonscopia

91 Caratteristiche dei test di screening del CRC attualmente proposti * da Lieberman et al, 2001 Meta-analisi di Towler et al, 1999

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94 Rapporto costi-efficacia di diverse metodiche di screening: costi in US $ per anno di vita salvato, in 5 diversi studi (Da Pignone et al for the US Preventive Services Task Forces, 2002) La maggior parte delle strategie hanno rapporti costi- efficacia di US $ per anno di vita salvato

95 Rapporto costi-efficacia: strategia suggerita a diversi livelli di costi per anno di vita salvato Frequenza dei test: FOBT=1 anno; FS: 5 anni; COL= 10 anni FOBT=sangue occulto fecale, COL=colonscopia, FS=sigmoidoscopia Costo per anno di vita salvato in US $

96 Screening per Ca colon-retto: FOBT + ENDOSCOPIA La lunga fase preclinica rende il tumore adatto particolarmente a test di screening per i soggetti di età superiore ai 50 anni a rischio per: storia personale o familiare di Ca colon precedenti resezioni di adenomi anamnesi positiva per patologia infiammatorie croniche (Chron,RCU) Periodicità: - FOBT ogni 2 anni circa - ENDOSCOPIA ogni 5 anni (FOBTneg) Bond JH, Screening Guidelines for Colorectal Cancer, Am J Med, 1999 Jan 25, vol 106, pp 7s-10s

97 FOBT : - Sensibilità: variabile dal 40% al 92% a seconda dello studio considerato - Specificità: 90% ENDOSCOPIA* : - Sensibilità : 90% - Specificità : 100% * per il segmento intestinale esplorato

98 Linee guida per lo screening del cancro colo-rettale da parte di diverse Associazioni/Enti

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103 CONCLUSIONI - 1 Lo screening mediante FOBT si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità per CRC (evidenza diretta) la sigmoidoscopia e la pancolonscopia sono probabilmente più efficaci del FOBT come metodiche di screening (evidenza indiretta) Il rapporto costi-efficacia delle metodiche di screening proposte per il CRC appare molto variabile ma complessivamente confrontabile a quello di altri screening oncologici (mammella, cervice uterina) I più importanti organismi internazionali raccomandano leffettuazione dello screening con una delle suddette metodiche a partire dai 50 anni di età.

104 Indicazioni attuali per lo screening del cancro colo-rettale Lo screening dei pazienti di 50+ anni può ridurre la mortalità per cancro colorettale Diverse metodiche sono disponibili e suggerite per lo screening (FOBT, FS e pancolonscopia) ed è possibile effettuare diverse combinazioni delle stesse La colonscopia virtuale e il test genetico sul DNA fecale sono potenzialmente utili ma non vi sono sufficienti informazioni per raccomandarne luso Al di là di specifici programmi di screening, i medici curanti dovrebbero consigliare i loro pazienti di sottoporsi regolarmente ad uno dei test validati.

105 soggetti di anni soggetti con almeno 1 test (50%) soggetti non partecipanti (50%) 10 anni di FOLLOW-UP Ogni anno si verificano : 280 morti e 508 casi di CRC su tutte le età 94 morti e 260 casi di CRC su anni di età 362 morti per CRC470 morti per CRC 10 morti per CRC evitate ogni anno Possibili benefici di un programma di screening del cancro colo-rettale nellASL di Brescia

106 SCREENING DEL CANCRO DELLA PROSTATA

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108 Andamento temporale dellincidenza dei tumori negli USA : tassi annui, standardizzati per età - Maschi

109 Andamento temporale della mortalità per tumore negli USA , standardizzati per età - Maschi

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112 VALUTAZIONE DI EFFICACIA DI UN PROGRAMMA DI SCREENING DEL CANCRO DELLA PROSTATA CON PSA MEDIANTE LANDAMENTO DELLA MORTALITA NEL TEMPO MISURE ( ) SEATTLE (PUGET SOUND) CONNECTICUT RAPPORTO DEI TASSI (SEATTLE/CONN) (RR) N° PSA test/ anni-persona N° BIOPSIE/ anni-persona INCIDENZA COMULATIVA INTERVENTI PROSTATECTOMIA RAD (%) 2.7 %

113 Screening del cancro della prostata con il PSA: alcune recenti considerazioni - Il PSA è un marker del volume del tumore, così che valori elevati indicano una malattia estesa - Non vi sono a tuttoggi RCT che dimostrano una riduzione della mortalità in soggetti sottoposti a screening con PSA - Studi osservazionali mostrano che valori elevati di PSA, superiori alla soglia generalmente indicata per il test si trovano quasi esclusivamente in soggetti che sono deceduti entro 3 anni dal test, per cui lanticipazione diagnostica sembra troppo modesta - Se si abbassa la soglia del test a 6 ug/l il test individua il cancro solo nella metà dei soggetti con malattia in fase non avanzata, con un tasso di falsi positivi del 18%

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126 «Troppi screening, inutili». Cambio di rotta degli esperti Usa Rischio di diagnosi troppo numerose per tumori piccoli, che non tendono a evolvere. Ma gli italiani ribattono: «Da noi le campagne valutano meglio costi e benefici: si a mammografia e Pap test, no al Psa volontario» LAmerican Cancer Society fa retromarcia. Da sostenitrice convinta degli screening per la diagnosi precoce dei tumori, ammette ora di avere qualche dubbio sullefficacia, in particolare, delle mammografie e dei test del Psa per il carcinoma alla prostata. Questi esami eseguiti a tappeto sulla popolazione sana tenderebbero infatti, secondo gli esperti Usa, a sopravvalutare forme di cancro meno pericolose e non a individuare, invece, tumori mortali che si sviluppano troppo velocemente per essere rintracciati. «Non vogliamo lanciare un messaggio che faccia scattare il panico fra la gente - ha detto il capo della ricerca medica della società, Otis Brawley, al New York Times - bensì ammettere che la medicina americana ha fatto troppe promesse sui benefici degli screening clinici,che sono stati».Non vogliamo lanciare un messaggio che faccia scattare il panico fra la gente La decisione di ridimensionare il messaggio sulla potenziale efficacia degli screening, ha spiegato Brawley, deriva in parte anche da uno studio pubblicato sullultimo numero della rivista Jama (The Journal of the American Medical Association). A 20 anni dall'inizio degli screening per il cancro alla prostata e al seno, infatti, una ricerca ha fatto un bilancio che porta gli esperti Usa a contestarne la validità. «I programmi di screening non hanno dato i risultati sperati. Sempre più pazienti vengono trattati, e il tasso di neoplasie è più alto, così come lincidenza di stadi aggressivi non è stata ridotta», sostiene Laura Esserman della Università della California, prima autrice dello studio. «Lo screening dà dei benefici, che non compensano però minimamente i costi delle diagnosi e dei trattamenti non necessari». Per gli autori, il problema principale dello screening del cancro al seno o alla prostata è proprio questo: spesso i pericoli delle forme tumorali vengono sovrastimati e si cominciano trattamenti costosi sia per il paziente che per il sistema sanitario anche in assenza di reale necessità. Queste neoplasie sono tra le forme più comuni di decesso per tumori e la diagnosi precoce resta un presupposto indispensabile per la guarigione, «ma senza labilità di distinguere i tumori letali da quelli a rischio minimo – sottolinea Esserman -, c'è il pericolo che la popolazione venga trattata in maniera inefficace, fornendo cure a chi non ne ha bisogno senza concentrarsi sui casi pericolosi».The Journal of the American Medical Association

127 «Il concetto di screening è diverso negli Usa rispetto alla maggior parte dei paesi europei, Italia compresa – spiega Riccardo Capocaccia, direttore del Reparto di epidemiologia dei tumori dellIstituto superiore di sanità -. Da noi si intende un processo organizzato dal Servizio sanitario nazionale, con chiamata attiva delle persone a cui effettuare il test e lettura centralizzata e standardizzata dei risultati. Mentre negli Stati Uniti si intende lattività, anche molto diffusa, di diagnosi precoce su base individuale. Quindi non tutte le considerazioni che derivano dai dati americani valgono necessariamente in Europa».Istituto superiore di sanità Insomma, in Italia sono attive campagne di screening, organizzate dalle regioni, solo per i tumori della mammella (mammografia ogni due anni nelle donne tra i 50 e i 69 anni) e della cervice uterina (Pap test ogni tre anni nelle donne tra i 25 e i 64 anni). A cui si è aggiunto, di recente, il test per la ricerca del sangue occulto nelle feci per la diagnosi precoce del carcinoma del colon-retto (ogni due anni per le donne e gli uomini tra i 50 e i 70 o i 74 anni). Mentre il modello americano è valido da noi con il test del Psa per individuare una neoplasia della prostata: vi si sottopone chi lo desidera, quando vuole, anche perché lesame di per sé, è molto semplice. Consiste nella ricerca di una proteina che si trova nelle cellule della prostata e si misura con un esame del sangue, che indica le alterazioni, come un tumore, ma anche solo uninfezione.

128 «Il cambio di rotta sullutilità dellamerican Cancer Society, i cui esperti hanno per anni sollecitato la popolazione a sottoporsi alle analisi, è una grossa novità. Su una cosa siamo sicuramente d'accordo: sconsigliamo il test del Psa volontario, perché anche gli ultimi studi confermano che comporta un eccesso di diagnosi, a cui segue spesso un eccesso di trattamenti». Numeri alla mano, spiega Paci, il Psa salva la vita a un paziente ogni 50. Ma gli altri 49, in parte, vengono sottoposti a terapie (e ai loro effetti collaterali) per tumori che in molti casi non avrebbero causato la morte dei malati o che si sarebbero manifestati molto tempo dopo. Su questa stessa posizione sono allineati gli urologi italiani: «Il test serve nei casi a rischio, per chi ha familiarità o mostra dei sintomi, non come screening a tappeto», dice Giuseppe Martorana, presidente della Società Italiana di Urologia Oncologica e direttore della clinica di Urologia allazienda ospedaliera universitaria di Bologna. E poi, in Italia lo si ribadisce da tempo, il Psa da solo non basta, perché valori elevati devono essere valutati alla luce di altri fattori, prima di decidere se e come intervenire. Stimando bene, fra i vari fattori, anche le conseguenze più difficili da tollerare, come incontinenza e impotenza.Il test serve nei casi a rischioSocietà Italiana di Urologia Oncologica Psa da solo non basta «I problemi di sovradiagnosi per il tumore della mammella e, soprattutto, per quelli della prostata sono ben noti da tempo- continua Capocaccia -. E se i dubbi sul Psa sono molti, c'è comunque accordo quasi assoluto sullefficacia dello screening mammografico». Lo studio americano ha riportato un aumento del 40 per cento nelle diagnosi di carcinoma mammario, ma se sono addirittura raddoppiate quelle relative a tumori in fase iniziale, sono diminuite del 10 per cento le scoperte di forme di cancro più gravi. «Il rischio di sovra-diagnosi esiste – conclude lesperto -, ma è minimo, circa un carcinoma su venti potrebbe non comparire mai o non essere la causa di decesso.

129 SCREENING DEL TUMORE DEL POLMONE Esperienze, limiti, prospettive

130 LA PRESENZA DI CANCRO POLMONARE NEI FUMATORI LA MIGLIORE PREVENZIONE DEL CANCRO POLMONARE È LA CESSAZIONE DELLABITUDINE AL FUMO TUTTAVIA: Molti fumatori desiderano smettere ma non riescono a liberarsi dalla tossicodipendenza da tabacco La riduzione del rischio al cessare dellabitudine è progressiva e persiste un rischio aumentato a anni dalla cessazione Negli USA, va aumentando il numero dei casi di cancro polmonare diagnosticato in ex-fumatori

131 EFFETTO DELLA CESSAZIONE DELLABITUDINE FUMATORIA A DIVERSE ETÀ SUL RISCHIO DI MORTE PER TUMORE POLMONARE Rischio (%) Età (anni)

132 RISCHIO RELATIVO DI MORIRE PER CANCRO POLMONARE IN MASCHI AMERICANI EX-FUMATORI Anni dalla cessazione Rischio relativo

133 ATTUALMENTE - > 90% pazienti sono sintomatici al momento della diagnosi - > 90% hanno una malattia in stato avanzato alla diagnosi - La sopravvivenza a 5 anni è del 14% Invece la sopravvivenza a 5 anni nei tumori in stadio iniziale è: - stadio IA (T 1 N 0 M 0 ): 68-85% - stadio IB (T 2 N 0 M 0 ): 36-71%

134 LA PRIMA ONDATA DI PROGRAMMI DI SCREENING: I TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATI Programmi: - Memorial Sloan Kettering Cancer Centre, New York - John Hopkins Hospital, Baltimora - Mayo Clinic, Rochester - 6 centri in Cecoslovacchia Partecipanti: circa fumatori maschi di >40 anni di età Inizio-fine: Durata: 3-6 anni Follow-up: fino a 20 anni Disegno: - Memorial e John Hopkins: Rx torace + citologia espettorato vs Rx torace - Mayo Clinic e cecoslovacco: Rx torace + citologia espettorato vs nessun esame

135 IL TRIAL DELLA MAYO CLINIC E IL TRIAL CECOSLOVACCO: I METODI Mayo ClinicCecoslovacco Inizio-fine Durata Follow-up N° soggetti Età dei soggetti Test di screening Gruppo di controllo Compliance 1/11/71 – 1/7/83 6 anni 20 anni 9211 > 45 Rx torace + citologia espettorato ogni 4 mesi Raccomandazione di fare esami di screening 70 – 75% 1/6/76 – 30/6/80 3 anni 15 anni – 64 anni Rx torace + citologia espettorato ogni 6 mesi Nessun esame 93 – 95%

136 IL TRIAL DELLA MAYO CLINIC: I RISULTATI Gruppo di Intervento (1) (n= 4607) Gruppo di Controllo (2) (n= 4585) Differenza (1) – (2) N° casi individuati (0 – 6 anni) N° casi resecati (%) N° casi non resecati % sopravvissuti a 5 anni N° morti per cancro polmonare: 0-11 anni 0-20 anni (54%) 66 33% (30%) 61 15% (+24%) %

137 IL TRIAL CECOSLOVACCO: I RISULTATI Gruppo di Intervento (1) (n= 3171) Gruppo di Controllo (2) (n= 3174) Differenza (1) – (2) N° casi individuati: totali (0-3 anni) screen-detected intervallo N° casi resecati (%) N° casi non resecati % casi in stadio III (0-3 anni) % sopravvissuti a 3 anni N° morti per Ca polmonare: 0-6 anni 0-15 anni (25%) 27 47% 22% (16%) 16 79% 0% % +22%

138 LA PRIMA ONDATA DEI PROGRAMMI DI SCREENING: I RISULTATI COMPLESSIVI 1.I casi diagnosticati nellambito del programma mostravano, rispetto alla pratica corrente: % casi in stadio I e/o resecati 2 volte maggiore (54% vs 30%) sopravvivenza a 5 anni 3 volte maggiore (35% vs 13%) 2.Nessuna differenza di sopravvivenza tra i casi diagnosticati mediante solo Rx torace rispetto a quelli diagnosticati anche con citologia espettorato (Memorial e John Hopkins) 2.Nessuna riduzione della mortalità nel gruppo sottoposto a screening rispetto ai controlli (Mayo Clinic e trial cecoslovacco)

139 LAPPARENTE CONTRADDIZIONE DEGLI SCREENING ONCOLOGICI tumori individuati in fase preclinica trattamento clinico efficace in unelevata proporzione di casi aumento della sopravvivenza dei casi screen-detected NESSUNA RIDUZIONE DELLA MORTALITÀ PER CANCRO POLMONARE NEL GRUPPO SOTTOPOSTO A SCREENING

140 ASPETTI NEGATIVI DELLO SCREENING PER IL CANCRO POLMONARE Falsi positivi esami di secondo livello e interventi non necessari Falsi negativi cancro di intervallo a prognosi infausta Sovradiagnosi casi individuati e curati con successo senza alcun beneficio per il soggetto False rassicurazioni il soggetto si sente protetto dal rischio di cancro e non smette di fumare contraendo altre malattie correlate al fumo Costi elevati il SSN non dovrebbe pagare i costi indotti da abitudini voluttuarie ma aiutare i cittadini a liberarsi delle tossicodipendenze

141 I PROGRAMMI DI SCREENING CON CT SPIRALE A BASSE DOSI: I METODI - Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) – New York (Henschke et al, 1999) 1000 fumatori di età 60 anni (54% maschi) CT spirale a basse dosi per tutti CT scan diagnostico, follow-up e biopsia per i noduli non-calcifici Inizio: 1992 Nessun gruppo di controllo - Matsumoto Research Center – Matsumoto (Sone et al., 1998) 3967 soggetti di anni (24% fumatori) CT spirale a basse dosi per tutti CT scan diagnostico, e biopsia per noduli sospetti o indeterminati Inizio: soggetti di controllo, appaiati per età, sesso, residenza e abit. fumatorie (?)

142 I PROGRAMMI DI SCREENING CON CT SPIRALE A BASSE DOSI: I RISULTATI - ELCAP: 559 noduli riscontrati, di cui 363 non calcifici in 233 individui (23%) 27 soggetti con tumore polmonare, di cui 7 individuati con Rx torace 23 (85%) dei tumori in stadio I, di cui 4 individuati anche da Rx torace 25 (93%) dei tumori resecati - Matsumoto: 223 soggetti (5.6%) con noduli meritevoli di ulteriore valutazione 19 soggetti con tumore polmonare (0.5% in fumatori e 0.5% in non fumatori) 16 (84%) dei tumori in stadio I 18 (95%) dei tumori resecati

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145 Arch Intern Med Nov 26;167(21): Overstating the evidence for lung cancer screening: the International Early Lung Cancer Action Program (I-ELCAP) study. Welch HG, Woloshin S, Schwartz LM, Gordis L, Gøtzsche PC, Harris R, Kramer BS, Ransohoff DF. VA Outcomes Group, White River Junction VA Medical Center, 215 N Main St, VA Outcomes Group, 11B, White River Junction, VT 05009, USA. Last year, the New England Journal of Medicine ran a lead article reporting that patients with lung cancer had a 10-year survival approaching 90% if detected by screening spiral computed tomography. The publication garnered considerable media attention, and some felt that its findings provided a persuasive case for the immediate initiation of lung cancer screening. We strongly disagree. In this article, we highlight 4 reasons why the publication does not make a persuasive case for screening: the study had no control group, it lacked an unbiased outcome measure, it did not consider what is already known about this topic from previous studies, and it did not address the harms of screening. We conclude with 2 fundamental principles that physicians should remember when thinking about screening: (1) survival is always prolonged by early detection, even when deaths are not delayed nor any lives saved, and (2) randomized trials are the only way to reliably determine whether screening does more good than harm.

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157 NON CREDETE AGLI ESPERTI DI STATISTICA: LA DIAGNOSI PRECOCE SALVA LA VITA (Grazia, 3/05/2007) Stiamo assistendo in questi mesi a un ripetitivo attacco alla diagnosi precoce in oncologia da parte di alcuni epidemiologi, tanto che persino il quotidiano economico americano The Wall Street Journal ha deciso di pubblicare qualche settimana fa un pezzo dal titolo inequivocabile, Stupid cancer statistics, cioè le stupide statistiche sul cancro. Il problema di fondo è che gli studiosi di statistica ed epidemiologia giudicano la validità degli screening unicamente dal crollo della mortalità che ne consegue. Questo, però, è un parametro che da solo non può determinare lefficacia della diagnosi precoce perché nel puro calcolo dei decessi vanno a finire tutte le cause di mortalità. Inoltre i risultati vanno valutati su periodi di tempo molto lunghi: 10 o 20 anni. Un tempo che i pazienti e le persone a maggior rischio di ammalarsi oggi, non possono certo aspettare. La tesi dellarticolo, che io condivido, è che dobbiamo fidarci dellesperienza clinica e della questione di principio: sappiamo che la strategia dellanticipazione della diagnosi va nellinteresse del malato perché qualsiasi tumore preso in tempo ha maggiori possibilità di cura (e di guarigione) ed è più facilmente trattabile con le terapie meno invasive. E, se anche gli studi dimostrassero che i pazienti che scoprono un tumore con la diagnosi precoce sarebbero sopravvissuti per lo stesso periodo di tempo anche senza screening, la vera domanda è: che tipo di vita sarebbe stata la loro?. Ma intanto gli statistici si oppongono alla mammografia per il tumore del seno, alla tac spirale per il tumore del polmone, o al Psa per il tumore della prostata. Ma noi medici clinici, che ogni giorno guardiamo negli occhi i nostri malati, siamo in maggioranza convinti che la diagnosi precoce salva la vita.

158 LO SCREENING CON CT SPIRALE : I RISULTATI COMPLESSIVI E GLI INTERROGATIVI La CT spirale a basse dosi individua: 5-20% di soggetti con noduli non calcifici da investigare 4 volte più tumori maligni rispetto all Rx torace 6 volte più tumori stadio I rispetto all Rx torace Vanno ancora definiti: lefficacia del programma in termini di vite salvate i parametri di validità del test (sensibilità e specificità) liter diagnostico migliore per i noduli degni di attenzione quanti tumori screen-detected non sarebbero divenuti clinicamente rilevanti (sovradiagnosi) il tasso dei tumori in fase avanzata rispetto allatteso lintervallo ottimale tra un test e il successivo il rapporto costi-efficacia (costo per anno di vita salvata)

159 CONCLUSIONI Il tumore polmonare è una malattia prevenibile nell80-90% dei casi con lastensione dal fumo di sigaretta I dati dei trial sullo screening mediante Rx torace e/o citologia dellespettorato, anche se limitati, non mostrano evidenza di efficacia La CT spirale a basse dosi ha una sensibilità molto superiore rispetto a Rx torace ma ha un basso valore predittivo positivo (10%) e probabilmente è causa di sovradiagnosi (un tumore di 5 mm cresce fino a 3 cm in 8 anni, se nel frattempo il soggetto non muore per altre cause) E attualmente necessario conoscere limpatto dei programmi di screening con CT spirale a basse dosi sulla mortalità per tumore polmonare nella popolazione esaminata, possibilmente mediante un trial randomizzato

160 Programmi nazionali screening previsti dal PSN (intesa Stato-Regioni del 23/3/05) Gli screening dei tumori validati sono oggetto di raccomandazione Europea e sono tre: Screening del cancro della mammella; Screening del cancro della cervice uterina; Screening del cancro del colon-retto.

161 I programmi di screening prevedono (PSN ): Lattivazione di programmi organizzati e coordinati a livello locale con invito attivo della popolazione interessata Il coinvolgimento dei medici di famiglia La definizione del percorso diagnostico-terapeutico per i soggetti positivi Garanzia della qualità di attrezzature e procedure La predisposizione di protocolli operativi da parte delle Regioni con la rete dei centri di screening e la valutazione di qualità e quantità del loro lavoro


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