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!5° Convegno Gruppo di Studio di Dialisi Peritoneale Bari 18-20 Marzo 2010 CONTROVERSIA LUSO DEL BICARBONATO IN DIALISI PERITONEALE PROS UU.OO. di Nefrologia.

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1 !5° Convegno Gruppo di Studio di Dialisi Peritoneale Bari Marzo 2010 CONTROVERSIA LUSO DEL BICARBONATO IN DIALISI PERITONEALE PROS UU.OO. di Nefrologia e Dialisi OSPEDALE DELLANGELO e SS. GIOVANNI e PAOLO MESTRE-VENEZIA

2 Partition wall Breakable valve Feriani M, Biasioli S, Borin D, et al Bicarbonate solution for Peritoneal dialysis: a reality. International Journal of Artificial Organs 1985; 8: 57-8 Bicarbonate compartment Acid compartment LE ORIGINI INDICAZIONI Utilizzare il tampone fisiologico Migliorare lEquilibrio acido-base

3 Polimorfonucleati Produzione superossido Fagocitosi Killing batterico Respirazione Chemotassi pH intracellulare Livelli ATP intracellulari Polimerizzazione Vitalità Mononucleati Sintesi citochine Espressione mRNA citochine Vitalità Cellule Mesoteliali Livelli cellulari ATP Sintesi citochine Vitalità Fibroblasti Livelli ATP Rilascio LDH FUNZIONI CELLULARI INIBITE DALLE SOLUZIONI CONVENZIONALI

4 Bioincompatibility of current PD fluids Unphysiological composition: –acidic pH (pH ) –high glucose concentration ( g/L) –hyperosmolality (~ mOs/kg) –High lactate concentration (35-40 mmol/L) Acute toxicity Acute and Chronic toxicity Heat sterilisation of glucose gives rise to glucose degradation products (GDP) which in turn may increase AGE formation Heat sterilisation of glucose gives rise to glucose degradation products (GDP) which in turn may increase AGE formation

5 pH ~ 7.3 pH ~ 6.3pH ~ 6.8 SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI rr07 PhysionealUnicaBalanceBicavera pH glucosio 4.2 pH glucosio 3.1 pH glucosio 3.1 pH ~ 7.4 pH glucosio 2.5 Bic 25 Lat 15 Lat 40 Lat 35Bic 34

6 3-deoxyglucosone OH O O OH OH pH 3-deoxyglucosone [µmol/L] CARBONYL COMPOUND GENERATION IS pH RELATED

7 Formaldehyde 3,4-DGE 3-DG Acetaldehyde Gemini Dianeal Stay-safe Physioneal Trio Balance Bicavera Extraneal Erixon et al. PDI 26: GDPs CONTENT IN COMMERCIAL FLUIDS

8 1 Dawnay et al, ASN 1999, Abstact Schalkwijk et al, ASN 1999, Abstract Wieslander et al, Perit Dial Int 1999, 19(S1):86 4 Tauer et al, Perit Dial Int 2000, 20(1):142 All dual- chambered PDF, gluc. 3.86/4.25% DG mol/L BICAVERA Physioneal Deoxyglucosone (3-DG) con diverse soluzioni 3-DG is known to be a very potent promoter of AGE formation

9 RAPPORTO DIALISATO/PLASMA PER I TAMPONI Bicarbonatemia 28.7 mmol/l Lattatemia 4 mmo/l Bic 34 Bic 39 Bic 25 Lac 15

10 Standard Unica Balance Bicavera Physioneal pH /- +/- - Lattato GDPs RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DELLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI

11 STUDI CLINICI SULLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI Preservazione della membrana peritoneale Funzione renale residua Peritonite Markers surrogati riduzione AGEs circolanti riduzione infiammazione Outcomes Sopravvivenza del paziente

12 RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDPs FLUIDS Referencen1 ml/minReduction RR (%) Diaz-Buxo et al. 2686C Cr 12 Szeto et al. 270GFR35 Rocco et al C Cr 40 Bargman et al. 601 GFR12 Termorshuizen et al. 413 GFR 12 Relative contribution of residual renal function to PD survival

13 PERCHE LA SOLUZIONE DIALITICA DOVREBBE RALLENTARE IL DECLINO DELLA RRF? - 3,4-DGE induces caspase dependent APOPTOSIS on neutrophils & monuclear cells renal cells Ortiz et al Curr Med Chem AGEs increases glomerular volume, glomerular sclerosis and proteinuria Vissara et al Proc Natl Acad Sci USA 1994

14 SURROGATE MARKERS OF OXIDATION (AGEs) AND LOW GDPs FLUIDS Zeier et al Kidney Int 2003 TRIO (rand. cross-over) EUROBALANCE (rand. cross-over) Williams et al Kidney Int 2004 Schmitt CP et al, NDT 2007;22:2038 BICAVERA APD PEDIATRIC (rand. cross-over)

15

16 * * Settimane HCO 3 dal basale (mmol/liter) Bicavera 34 mmol/L (25 pts) Lattato 35 mmol/L (26 pts) STUDIO MULTICENTRICO CON BICARBONATO 34 mM: VARIAZIONI DELLA BICARBONATEMIA NEI PAZIENTI CON ACIDOSI METABOLICA BASALE Feriani et al, Kidney Int 1998

17 Months on Treatment 0123 Blood pH Months on Treatment 0123 Change in blood bicarbonate (mmol/L) * * Lactate Dialysate Oral bicarbonate: n=4 Bicarbonate Dialysate Oral bicarbonate: n=2 Haas et al, JASN 2003 CROSS-OVER STUDY WITH BICAVERA IN APD (children)

18 RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDPs FLUIDS -RRF might be preserved if a RRF exists -The effect might be demonstrated if a true low GDPs fluid is used - Acid-base homeostasis is preserved -Correctly powered study should be performed

19 Year Study Williams Szeto Haag Choi Type/Duration Rand Cross-over/Prevalent 6 months Rand Incident 1 year Rand Cross-over/Prevalent 18 months Rand Prevalent 1 year Pts 71 25/25 51/51 Diuresi SI NO SI NO RRF SI NO SI NO sBIC Aum Nd Stab 2009KimRand Incident 1 year 48/43NOSIAum RRF and BALANCE-TRIO Solutions

20 RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDPs FLUIDS Prevalent patients Choi et al PDI 2008 Low GDPs Conventional Low GDPs Conventional Anuric 32/51Anuric 34/51 BALANCE (randomized, 52/52 pts)

21 Year Study Montenegro Weiss Type/Duration Prospet non Rand Incident 3 years Rand Cross-over/Prevalent 6 months Pts 50/50 34 Diuresi SI RRF SI sBIC Aum RRF and BICAVERA

22 Year Study Traneus Fan Pajek Type/Duration Rand Prevalent 6 months Rand Incident 1 year Rand Cross-over/Prevalent 3 months Pts 58/30 61/57 21 Diuresi nd NO RRF NO nd sBIC Stab Nd RRF and PHYSIONEAL

23 Davies SJ NDT 2009 Pajek RXCT Physioneal vs Dianeal = = BIOCOMPATIBILITA E ULTRAFILTRAZIONE/PERMEABILITA DELLA MP

24

25 RAPPORTO TRA IDRATAZIONE, RRF E ULTRAFILTRAZIONE Year Study Williams Montenegro Kim Weiss UF ? DiuresiTotale nd GlucosioPesoPA nd 2009Pajek

26 Krediet et al PDI 2008 BIOCOMPATIBILITA PERMEABILITA DELLA MP La Milia et al 2009

27 La permeabilità non cambia e lultrafiltrazione diminuisce BIOCOMPATIBILITA PERMEABILITA DELLA MP IL PARADOSSO 3 IPOTESI: Inaffidabilità dellUF determinata dal paziente e overfill (La Milia) Differente ionizzazione pH dipendente (La Milia) Aumentato riassorbimento linfatico (Pajek)

28 CONCLUSIONI Gli studi su larga scala (Hemo study, MPO ecc..) non sono progettabili in PD (anche per la variabilità dei percorsi terapeutici tra i centri e la personalizzazione dei trattamenti individuali). Attualmente levidenza di alcuni benefici delle soluzioni biocompatibili cè anche se, per i puristi della biostatistica e dellEBM, è imperfetta. Quando arrivò levidenza che lY set avrebbe cambiato il panorama della PD, tutti noi lo sapevamo già. La soluzione convenzionale è ormai superata, se non ci fosse a nessuno verrebbe in mente di proporla. E anche possibile che luso sistematico delle soluzioni biocompatibili apra nuovi orizzonti, anche se dobbiamo essere sempre consci che il semplice miglioramento della soluzione non potrà incidere significativamente sui limiti strutturali della PD

29 IL CAMBIO DI SCENARIO: LA BIOCOMPATIBILITA Duwe et al: Effect of the composition of peritoneal dialysis fluid on chemiluminescence, phagocytosis and bacterial activity in vitro. Infect. Immunity Henderson et al: Potentially irritans glucose in unused CAPD fluid. Proc ISPD Allobaidi et al: Host defense in CAPD: the effect of the dialysate on phagocityc function. NDT Gallimore et al: Cytotoxicity of commercial Peritoneal Dialysis solutions towards peritoneal cells of chronically uremic mice. Nephron Dobbie: Pathogenesis of peritoneal fibrosing syndromes (sclerosing peritonitis) in peritoneal dialysis. PDI Wieslander et al: Are aldehydes in heat sterilized peritoneal dialysis fluid toxic? PDI Topley et al: Bio-compatibility of bicarbonate-buffered peritoneal dialysis fluids: influence on mesothelial cell and neutophil function. Kidney Int Jorres et al: In vitro biocompatibility of alternative CAPD fluid; comparison of bicarbonate buffered and glucose polymer based solutions NDT Nakayama et al: Immunohistochemical detection of AGEs in the peritoneum and its possible pathophysiolocical role in CAPD. Kidney Int 1997

30 BIOCOMPATIBILICONVENZIONALI CAPD 23 5 Balance 18 Physioneal APD Physioneal CAPD 24 APD 37 4 Balance 20 Dianeal 37 Dianeal Fan SLS Kidney Int % Extraneal 94% Extraneal RESIDUAL RENAL FUNCTION AND BICARBONATE PD

31 LATTATO BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA LA VASODILATAZIONE BICARBONATO Di Paolo N personal comunication 1995

32 STUDI CLINICI SULLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI Preservazione della membrana peritoneale Funzione renale residua Peritonite Markers surrogati riduzione AGEs circolanti riduzione infiammazione Outcomes Sopravvivenza del paziente

33 First mortality outcome study on PD solutions 611 patients on balance and 551 on stay.safe After 28 months 15% more patients survived with balance (p=0032) than with stay-safe Lee et al Perit Dial Int 2005 SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE

34 Han SH et al AJKD 2009 SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE

35 BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA LA VASODILATAZIONE (intravital microscopy con analisi computerizzata) Lameire et al Montreal 2001

36 Flow arterioles BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA LA VASODILATAZIONE acidic lactate 4.25% (n=6) pH neutralised 4.25% (n=6) bicarbonate 4.25% (n=6) EBSS (n=6) X10D10D20X * * * * % of baseline value Mortier et al JASN 2002

37 ULTRAFILTRATION LESS VASODILATION = DECREASED P. M. PERMEABILITY % Glucose ACIDIC NEUTRAL Time (min) Drained volume (ml) Rippe B et al, P.D.I COMPUTER SIMULATIONS= 100 ml increase

38 Haas et al JASN 2003 BIOCOMPATIBILITA PERMEABILITA DELLA MP


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