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Genova, 7 maggio 2011 Congresso Regionale ANMCO Liguria La RANOLAZINA: quando e a chi? Roberto Delfino.

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1 Genova, 7 maggio 2011 Congresso Regionale ANMCO Liguria La RANOLAZINA: quando e a chi? Roberto Delfino

2 ISCHEMIA MIOCARDICA Sovraccarico intracellulare di Na + Sovraccarico intracellulare di Ca ++ Aumento della corrente tardiva del Na + 2) Chaitman, Circulation 2006;113: ) Stone, Cardiol Clin 26 (2208)

3 ISCHEMIA GENERA ALTRA ISCHEMIA 3) Grafico elaborato da Stone, Cardiol Clin 26 (2208)

4 TERAPIE ANTI-ANGINOSE CONVENZIONALI Vasospasmo Nitroglicerina, Calcio-antagonisti Postcarico Calcio-antagonisti/Nitrati Frequenza cardiaca Beta-bloccanti Contrattilità Beta-bloccanti Precarico Nitroglicerina Elaborato da 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2008) ) Gruen, Therapy (2008) 5(6), ) Goodman and Gilman XI edizione, pp 827,837,838

5 Il miocardio prelevato dal cuore scompensato o soggetto a rimodellamento post-infartuale presenta un patologico aumento di una componente della corrente di Na+ denominata corrente “persistente” o “tardiva” (in inglese: “Late N+Current”). Tale anomalia è stata messa in relazione con alterazioni dell’omeostasi cellulare del Na+, considerate di elevato significato nella fisiopatologia della contrattilità. In generale, l’aumento di INaL fa parte dei fenomeni che caratterizzano la risposta stereotipa del miocardio a stimoli patogenetici di varia natura e che ne condizionano il “rimodellamento” funzionale e strutturale. La INaL rappresenta quindi un potenziale “bersaglio” terapeutico. Miocardio scompensato e rimodellato VALDIVIA CR, et Al: J Mol Cell Cardiol 2005;38: HUANG B, etAl. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:

6 Una variazione del passaggio di ioni attraverso la membrana cellulare ha due conseguenze con significato funzionale distinto: 1. cambia la velocità di variazione del potenziale di membrana (altera la durata del potenziale d’azione); 2. cambia il bilancio dei flussi destinati a mantenere costante la composizione dell’ambiente intracellulare (omeostasi ionica). VALDIVIA CR, et Al: J Mol Cell Cardiol 2005;38: HUANG B, etAl. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:

7 Instabilità elettrica Aritmie Apporto e fabbisogno di O 2  Consumo di ATP  Formazione di ATP Disfunzione meccanica  Tensione diastolica Alterazione contrazione/rilasciamento RANOLAZINA RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE TARDIVA DEL Na + NEL MIOCARDIOCITA ISCHEMICO 2) Chaitman, Circulation 2006, 113: ) Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008; 97: ) Belardinelli L et al. Heart 2006; 92(suppl. IV):IV6-IV14 Sovraccarico di Ca 2+ intracellulare NCX Sovraccarico di Na + intracellulare  I NA tardiva ISCHEMIA

8 Studi Clinici Principali CARISAN=823Anginacronica Ranolazina vs placebo in aggiunta alla terapia standard ERICAN=565Anginacronica Ranolazina vs placebo in aggiunta ad amlodipina 10 mg MARISAN=191Anginacronica Ranolazina monoterapia vs placebo MERLIN- TIMI 36 N=6560Sindromi Coronariche Acute Non-STE Ranolazina vs placebo in aggiunta alla terapia standard 5) Chaitman JAMA 2004; 291: ) Chaitman JACC 2004; 43: ) Stone, JACC 2006; 48: ) Morrow JAMA, 2007; 297:

9 Studio CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) 5) Chaitman JAMA 2004; 291: settimane Follow up: Disegno: Durata dell’esercizio fisico alla concentrazione valle di ranolazina Ranolazina 750 mg o 1000 mg bid o placebo per 12 settimane in aggiunta a: - amlodipina 5 mg/die - atenololo 50 mg/die - diltiazem 180 mg/die Nitrati sublinguali sono stati utilizzati al bisogno N=823 con angina da sforzo da almeno 3 mesi Randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, a gruppi paralleli Obiettivo: Endpoint primario: Trattamento: Popolazione: Valutare l’efficacia di ranolazina in pazienti con angina cronica, sintomatici nonostante dosi standard di amlodipina, atenololo o diltiazem

10 ETT Settimane Placebo bid Ranolazina 750 mg bid Ranolazina 1000 mg bid Randomizzazione Pazienti eleggibili stratificati in base al trattamento anti-angina di fondo: Atenololo 50 mg qd (43%) Amlodipina 5 mg qd (31%) Diltiazem 180 mg qd (26%) Valle Valle/Picco 5) Elaborato da Chaitman JAMA 2004; 291: Disegno dello studio CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

11 Placebo Ranolazina 750 mg bid Ranolazina 1000 mg bid Variazione dal basale (secondi) *** † § †† §§ * * **** Valle Durata dell’esercizio Tempo all’esordio dell’angina Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST Durata dell’esercizio Tempo all’esordio dell’angina Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST Picco ** * *p=0.03; **p=0.01; ***p=0.001; ****p=0.02; † p=0.002; § p=0.003; †† p<0.001; §§ p=0.004 vs placebo 2) Chaitman, Circulation 2006; 113: ) Chaitman JAMA 2004; 291: CARISA: efficacia (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

12 Numero per settimane BasaleA 12 sett. Fase dello studio BasaleA 12 sett. Attacchi di anginaConsumo di nitroglicerina p<0.006 p< ) Chaitman JAMA 2004; 291: Placebo Ranolazina 750 mg bid Ranolazina 1000 mg bid p<0.02 p<0.001 CARISA: efficacia (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

13 Ranolazina 750 mg bid C minima C massima PA sistolica a riposoNS FC a riposoNS PA sistolica a fine esercizioNS FC a fine esercizio-3.1 (p=0.01)-2.3 (p=0.05) CARISA: parametri emodinamici Ranolazina non ha indotto variazioni clinicamente significative della PA e della FC 5) Elaborata da Chaitman JAMA 2004; 291:

14 CARISA: sicurezza e tollerabilità Eventi avversi: Placebo Ranolazina 750 mg Ranolazina 1000 mg 26.4% 31.2% 32.7% I più comuni effetti avversi dose-correlati: Stipsi, Vertigini, Nausea, Astenia 5) Chaitman JAMA 2004; 291:

15 CARISA: Sicurezza e tollerabilità ALTERAZIONI ECG Modesti incrementi, senza un franco allungamento del QTc, né insorgenza di gravi aritmie ventricolari (torsione di punta): ms per ranolazina 750 mg vs placebo ms per ranolazina 1000 mg vs placebo 5) Chaitman JAMA 2004; 291:

16 Ranolazina aggiunge efficacia anti-anginosa ed anti- ischemica in pazienti con angina cronica severa che continuano ad essere sintomatici nonostante l’assunzione di dosi standard di beta-bloccanti o Calcio-antagonisti Gli effetti anti-anginosi ed anti-ischemici non dipendono dalle variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca Il trattamento con ranolazina in aggiunta alla terapia con beta-bloccanti o Calcio-antagonisti è risultato ben tollerato CARISA: conclusioni 5) Chaitman JAMA 2004; 291: ) Keating, Drugs 2008; 68(17):

17 Ranolazine Shortens Repolarization in Patients with Sustained Inward Sodium Current Due to Type-3 Long-QT Syndrome La Sindrome del QT-Lungo tipo 3 è una malattia genetica dovuta ad una mutazione di un gene per i canali del sodio con conseguente allungamento dell’intervallo QTsi caratterizza per un aumento della corrente tardiva del sodio con conseguente allungamento dell’intervallo QT 7) Moss, J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19(12):

18 Ranolazina ha ridotto l’allungamento dell’intervallo QTc ed ha migliorato il rilasciamento diastolico nei pazienti con sindrome del QT-lungo di tipo 3 Ranolazine Shortens Repolarization in Patients with Sustained Inward Sodium Current Due to Type-3 Long-QT Syndrome 7) Moss, J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19(12):

19 Studio MERLIN-TIMI 36 Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36 TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) group. Valutazione dell’efficacia e della sicurezza di Ranexa nelle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento ST. 11) Morrow, JAMA 2007; 297:

20 Terapia standard RANDOMIZZATI (1:1) Doppio cieco Holter x 7 gg da randomizzazione Visite di follow-up: giorno 14, mese 4, ogni 4 mesi Endpoint primario Morte cardiovascolare, IM o ischemia ricorrente Visita finale (n=6560) Durata Event-driven (310 decessi, 730 eventi CV maggiori) Follow-up Media 348 gg Durata Event-driven (310 decessi, 730 eventi CV maggiori) Follow-up Media 348 gg UA/NSTEMI Placebo ev/po Ranolazina ev/po Disegno dello Studio MERLIN-TIMI 36 11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:

21 Ischemia ricorrente HR 0.87 (IC 95% ) Log-Rank p= Morti cardiovascolari o infarto del miocardio HR 0.99 (IC 95% ) Log-Rank p= Giorni dalla randomizzazione Placebo Ranolazina Percentuale cumulativa MERLIN: componenti dell’endpoint primario di efficacia Placebo Ranolazina N. pazienti a rischio Placebo Ranolazina N. pazienti a rischio Giorni dalla randomizzazione Percentuale cumulativa 11) Morrow, JAMA 2007; 297:

22 MERLIN-TIMI 36: sicurezza e tollerabilità 11) Morrow, JAMA 2007; 297: N (%) di pazienti RanolazinaPlaceboHRp (n=3268)(n=3273)(IC 95%) Morte da tutte le cause ( )0.91 Mese 6109 (3.4)113 (3.5) Mese (5.3)152 (5.1) Mese (7.0)173 (7.4) Morte o ricovero per cause1046 (33.2)1082 (33.4)0.97 ( )0.53 cardiovascolari Aritmia sintomatica documentata99 (3.0)102 (3.1)NA0.84 Aritmia clinicamente significativa 2330 (73.7)2650 (83.1)NA<0.001 al monitoraggio Holter

23 Ore dalla randomizzazione Incidenza di TV > 8 batt/min (%) Ranolazina Placebo p<0.001 MERLIN-TIMI 36: sicurezza e tollerabilità La terapia con Ranolazina si è associata alla riduzione degli episodi di tachicardia ventricolare all’HOLTER 7 gg 12) Scirica BM et al. Circulation 2007; 116;

24 MERLIN-TIMI 36 obiettivi principali 3) SICUREZZA   Sindrome coronarica acuta  Eventi CV maggiori?  Ischemia ricorrente MERLIN-TIMI 36: conclusioni 1) Efficacia nell’ischemia acuta 2) Efficacia nell’ischemia cronica 11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:

25 Obiettivo Valutare l’efficacia di ranolazina in una popolazione di pazienti anginosi più ampia, mediante l’analisi di un sottogruppo di pazienti con sindrome coronarica acuta e precedente diagnosi di angina cronica, arruolati nel trial MERLIN-TIMI Popolazione Dei 6560 pazienti arruolati nel trial, il 54% (n=3565) presentava una storia di angina cronica da 5.2 anni (valore medio) MERLIN: efficacia in pazienti con angina cronica 13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;

26 Endpoint primario morte cardiovascolare, infarto miocardico, ischemia ricorrente Ischemia ricorrente -14 % p=0.017 HR 0.86 (IC ) -22 % p=0.002 HR 0.78 (IC ) MERLIN: efficacia in pazienti con angina cronica 13) Elaborato da Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53; Ranolazina vs placebo Ranolazina vs placebo

27 Ranolazina Placebo Percentuale pz. (%) Angina ingravescente Incremento della terapia anti-anginosa Ischemia ricorrente HR % lC Valore p MERLIN: efficacia in pazienti con angina cronica (endpoint secondari) 13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;

28 Test da sforzo a 8 mesi nei pazienti con angina cronica del MERLIN-TIMI 36 Ranolazina (n=1190) ±7508±7Tempo all’esordio di angina (sec.) ±7509±7Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST (sec.) ±7514±7Durata totale (sec.) Valore p Placebo (n=1173) 13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;

29 MERLIN - CONCLUSIONI Nei pazienti con angina cronica del MERLIN-TIMI, Ranolazina ha dimostrato di essere efficace nel ridurre l’angina in un numero molto più ampio di pazienti con angina cronica, rispetto ai precedenti studi di avere un buon profilo di sicurezza in pazienti con angina cronica stabile complicatasi con un evento acuto 13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;

30 Ranolazina è un nuovo e originale farmaco anti-anginoso approvato per il trattamento dell’angina cronica stabile 1) Nash, Lancet 2008; 372: 1335–41

31 Trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati con le terapie anti-anginose di prima linea o che non le tollerano RANOLAZINA: Indicazione Terapeutica 8) RCP Ranexa

32 Dosaggio iniziale raccomandato: 375 mg due volte al giorno Dopo 2-4 settimane la dose dovrebbe essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno In caso di eventi avversi correlati al trattamento (capogiri, nausea o vomito) potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio. Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono si deve interrompere il trattamento RANOLAZINA: Posologia 8) RCP Ranexa

33 Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) Insufficienza epatica moderata o grave Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone, succo di pompelmo) Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina, disopiramide, procainamide) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo) diversi dall'amiodarone RANOLAZINA: Controindicazioni 8) RCP Ranexa

34 RANOLAZINA: Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Procedere con cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio della ranolazina nei pazienti nei quali si prevede un'esposizione più elevata: - somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (diltiazem, fluconazolo, eritromicina) - somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (es. verapamil, ciclosporina) - insufficienza epatica lieve - insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina di ml/min) - pazienti anziani - pazienti sottopeso (  60 kg) - pazienti con SCC moderato o grave (classe III–IV della NYHA) 8) RCP Ranexa

35 Sono stati osservati prolungamenti dell’intervallo QTc correlati alla dose e alla concentrazione plasmatica di ranolazina Studi pivotal hanno messo in evidenza variazioni medie rispetto ai valori basali del QTcF (correzione di Fridericia) dopo dosi comprese tra 500 e 750 mg due volte al giorno, rispettivamente di 1.9 e 4.9 msec Procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con un'anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita con prolungamento acquisito dell'intervallo QT trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc, come la terfenadina, l'astemizolo o la mizolastina, l'eritromicina, gli antidepressivi triciclici, come l'imipramina, la doxepina o l'amitriptilina e alcuni antiaritmici, come la chinidina, la disopiramide o la procainamide. Gli ultimi tre farmaci, essendo antiaritmici di classe I a sono controindicati. RANOLAZINA: Prolungamento del QTc 8) RCP Ranexa

36 Libertà da angina durante il f-up a lungo termine CaratteristicaPCI + OMTOMT Libertà da angina % Basale12%13% 1 Anno66%58% 3 Anni72 %67% 5 Anni74 %72% Il confronto tra gruppo PCI e gruppo con terapia medica è stato significativo ad un anno ( p < 0,001 ) e 3 anni ( p = 0.02 ) ma non al basale o dopo 5 anni Boden NEJM 2007: 356, 1503 Studio Courage

37 Principali determinanti dello stato di salute e contributo proporzionale alla morte prematura Schroeder SA 2007 NEJM 357: 1221


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