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Gian Piero Perna Il valore aggiunto di Levosimendan nella terapia dell’insufficienza cardiaca.

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Presentazione sul tema: "Gian Piero Perna Il valore aggiunto di Levosimendan nella terapia dell’insufficienza cardiaca."— Transcript della presentazione:

1 Gian Piero Perna Il valore aggiunto di Levosimendan nella terapia dell’insufficienza cardiaca

2 Recommendations Class Level Reference Levosimendan in HF Guidelines

3 Acute Heart Failure Chronic Heart Failure “De Novo” HF Slow onset Acute Onset Stable Worsening Decompensated HF

4 Strategia “a breve termine” Strategia “a lungo termine”

5 Mortalità (%) nel registro ADHERE Nitrati Diuretici PDI Dobutamina Pochi Trial Studi di piccole dimensioni Registri

6 Frazione Sopravvissuti Follow-Up, anno No dobutamina (n = 391) dobutamina (n = 80) P=0.0001* * Pazienti NYHA III-IV. O’Connor CM, et al. Am Heart J. 1999;138: FIRST Trial: Corretto per sopravvivenza

7 Miglioramento parametri emodinamici, Sintomi Aumento aritmie, ischemia miocardica, mortalità Aumento Apoptosi e Miocitolisi, MVO 2

8 Ischemia, Stress di parete, Neuroormoni, Infiammazione, Stress ossidativo Perdita Miociti Necrosi Apoptosi Peggioramento dell’Insufficenza Cardiaca Riacutizzazione Remodeling Levosimendan K ATP Mitocondriale Miociti Preconditioning ↑ Flusso Coronarico  Stunning  Hibernation ↑ Contrattilità = MVO 2 ↑ BNP ↑ TpI ↑ PCR K ATP sarcolemma VMC Ca++sensitization  Stress ossidativo ↑ NO ↓Citokine, ↑Vie metaboliche AI Vasodilatazione Coronarica e Periferica

9 Levosimendan : effetti emodinamici

10

11  Sintomi – BNP - Durata Ospedalizzazioni Levosimendan : effetti vs placebo Ipotensione ≈ 50% ; nitrati + diuretici in pompa in corso No Ipotensione Mortalità a 30 gg

12 PORTLAND (Survey) S. Cardoso et al : J Cardiac Failure pts – ADHF ; LVEF < 40% Efficacy and Safety at 24h and 5 days

13 Metanalisi studi di confronto Dobutamina - Levosimendan GP Perna et al ; It Heart J 2008 Mortalità a 30 gg Mortalità a 180 gg

14 Landoni et Al : Crit Care Med 2012; 40: Mortalità (%) p < 0.01 Metanalisi di 45 Trials (5480 pts) in: Cardiologia Cardiochirurgia Levosimendan vs Controlli : Placebo Dobutamina RR = 0.80 ( ) p < 0.01 NNT = 17 Riduzione durata degenza : (-1.95 to – 0.31) giorni p = RR = 0.80 ( ) p < 0.01 NNT = 17 Riduzione durata degenza : (-1.95 to – 0.31) giorni p = 0.007

15 Controlli Placebo Dobutamina Cardiologia – Cardiochirurgia HR CI p Landoni et Al : Crit Care Med 2012; 40:

16 Levosimendan 26% Dobutamina 28% Levosimendan 12% Dobutamina 14% SURVIVE Max riduzione BNP

17 SURVIVE All cause mortality by Baseline β-blocker use (50% of pts) All cause mortality by History of CHF (75% of pts)

18 Gli insegnamenti del SURVIVE : 1.No bolo (  aumento effetti avversi) 2.Uso preferenziale in Centri Esperti 3.Massima efficacia in ADHF 4.Eccellente effetto in fase intraospedaliera GP Perna : G Ital Cardiol 2008 Gli insegnamenti del SURVIVE : 1.No bolo (  aumento effetti avversi) 2.Uso preferenziale in Centri Esperti 3.Massima efficacia in ADHF 4.Eccellente effetto in fase intraospedaliera GP Perna : G Ital Cardiol 2008 Parissis, 2007

19 p < 0.05 Mortality at 30 days (prior HF= 75%) Mortality at 30 days (prior HF= 75%) 18% ADHF Inotropic Agents SURVIVE Intermittent Levosimendan Infusion : Maintain Optimal Hemodinamic Attenuate HF worsening Improve outcome Levosimendan Dobutamine

20 Infusione ripetuta ogni 3-4 w o secondo BNP 31   Levosimendan Dobutamine (Effetti infusione singola 24 h OR-1896 Non interferenza (sinergia) con β – blocco Effetto antiapoptotico Effetto sul preconditioning Riduzione stunning e hibernation Miglioramento emodinamico “persistente” Non aumento MVO 2 Levosimendan in infusione ripetuta 7 14 Effetto emodinamico

21 Analisi sottogruppo pazienti arruolati nello Studio LIDO con  -bloccanti *P=0.01; † P=0.03 * * † † senza  -bloccanti con  -bloccanti  LEVO, n = 103 DOB, n = 100 LIDO: effetto dei  -bloccanti Modificata da (33) Follath F, et al. Lancet. 2002;360:

22 Levosimendan dose ripetuta Parissis JT (Heart 2006) 25pts Parissis JT (Heart 2006) 25pts Parle NM (EJHF 2006) 93pts Parle NM (EJHF 2006) 93pts Vassiliadis I (EJHF 2006) 12pts Vassiliadis I (EJHF 2006) 12pts Farmakis D (EHJ 2006) 25pts Farmakis D (EHJ 2006) 25pts Branzi G (EHJ 2006) 7pts Branzi G (EHJ 2006) 7pts Mavrigeni (2007) 50pts Mavrigeni (2007) 50pts Parle NM (2008) 44pts Parle NM (2008) 44pts Bonios (2011) 62pts Bonios (2011) 62pts Perna GP (ITHJ 2012) 48 pts Perna GP (ITHJ 2012) 48 pts Totale 366pts  VTD e VTS del VSn *  NT-proBNP, BNP *  IL-6 *  CRP **  Sintomi e classe NYHA *  Tp-T **  TNF-  *  PASP Trattamento ben tollerato *p < 0.01 ** p < 0.05

23 44 pts (EM = 50 aa, maschi 82%) FEVS 23.7% ; 50% CAD 2008

24 International J Cardiology 2011

25 TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON LEVOSIMENDAN IN REGIME DI “CICLO BREVE” 45 pts con Scompenso Cardiaco Avanzato, 35 in Classe NYHA IV e 10 pts in classe NYHA III ; 45 pts con Scompenso Cardiaco Avanzato, 35 in Classe NYHA IV e 10 pts in classe NYHA III ; LVEF ECHO 24  3.5% LVEF ECHO 24  3.5% 37 maschi, 8 femmine ; Età media 66.8 ± 10 (38-80 aa) 37 maschi, 8 femmine ; Età media 66.8 ± 10 (38-80 aa) 29 CAD, 6 VHD, 10 NI-DCM ( 42 pts “no-option”)* 29 CAD, 6 VHD, 10 NI-DCM ( 42 pts “no-option”)* BNP persistentemente > 500 pg/ml BNP persistentemente > 500 pg/ml Instabilizzazioni Ripetute (>2 ospedalizzazioni per SC nei 6 mesi precedenti l ‘ arruolamento) Instabilizzazioni Ripetute (>2 ospedalizzazioni per SC nei 6 mesi precedenti l ‘ arruolamento) Trattamento con Levosimendan in corso di ICA Trattamento con Levosimendan in corso di ICA *19 ICD-BIV, 11 ICD ; 12 BPAC/VS 48 pts  3 esclusi dopo 1 ciclo, 2 per eccesso gravità, 1 per FEVS ↑

26 IDCM, NIDCM, VDCM NYHA III/IV > 2 Ospedalizzazioni in 6 mesi LVEF < 35% CI < 2.2 l/min/mq SBP > 85 mmHg BNP > 500 pg/ml “No options” per CRT/BPAC/MVR Consenso informato Levosimendan in corso di ADHF PAS < 85 mmHg Creatinina > 2.5 mg/dl Epatopatia cronica nota Aritmie severe non controllate Comorbilità grave No consenso informato Criteri inclusione Criteri esclusione

27 LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA : protocollo SIMDAX ® 1 FL IN 500 CC GLUCOSATA 5% PER 24 ORE INFUSIONE PRIMO CICLO : mcg/Kg/min INFUSIONE CICLI SUCCESSIVI : 0.1 – 0.2 mcg/Kg/min PA > mmhg Levosimendan 0.1 mcg/Kg/min 0.2 mcg/Kg/min PA < mmhg Levosimendan 0.05 mcg/Kg/min 0.1 mcg/kg/min No bolo ECG-M PA - M

28 LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA Ciclo infusione : gg con “aggiustamento” secondo BNP/clinica (media attuale = 34.8 ± 3.5 gg) Ciclo infusione : gg con “aggiustamento” secondo BNP/clinica (media attuale = 34.8 ± 3.5 gg) Follow – up attuale : 28.5 mesi (6 – 36 ) Follow – up attuale : 28.5 mesi (6 – 36 ) Media giorni di ricovero/ciclo = 1.2 ± 1 Media giorni di ricovero/ciclo = 1.2 ± 1 Valutazione dati : Valutazione dati :  6 mesi “storici” vs primi 6 mesi di “intervento”  Mortalità e morbilità attuariali Durata della terapia ?

29 Ospedalizzazioni a 6 mesi Ospedalizzazioni “cliniche” Ospedalizzazioni “programmate” p < Mortalità a 6 mesi < 10%, a 12 mesi : 16%

30 BNP, TpI, PAPS, NYHA, LVEF, SF a 6 mesi

31 T0T0T0T0 6 M T0T0T0T0 P value FS(%) 12±3 15±3 12±3 11± LVEF (%) 22±6 28±7 22±5 21± EDV (ml/m 2 ) 138±20 120±20 145±30 157± ESV (ml/m 2 ) 98±25 82±20 99±28 107± MR grade 2.4±1 1.5± ±0.62.7± RVSP 61±16 50±13 61±14 63± Mortality 8% (2) 32% (8) 0.05 Levosimendan (25 pts) Controls (25 pts) S Mavrogeni - J Cardiac Failure 2007; 13:

32 Mortalità nei pazienti in “cure palliative” (41 pts) (36 pts) (50 pts) I Battistoni et Al : It Heart J 2012

33 Levosimendan in ADHF No bolo (6-12μg/Kg per effetto < 2 h) Infusione μg/Kg/min’ in 24h Correzione ipovolemia dopo pretrattamento con diuretici ad alte dosi e/o nitrati, per PVC < 12 mmHg, oliguria Monitoraggio diuresi, PVC, PA, ECG, Elettroliti (K , Mg mmol/l) (Follath), 2005 Conclusioni “Personalizzata”

34 Levosimendan nella HF Levosimendan nella HF Meccanismo di azione peculiare Meccanismo di azione peculiare Farmacocinetica e farmacodinamica peculiari Farmacocinetica e farmacodinamica peculiari Disponibilità di studi sui parametri emodinamici ed efficacia clinica a breve termine Disponibilità di studi sui parametri emodinamici ed efficacia clinica a breve termine Disponibilità di studi clinici su end-points hard vs placebo e verso altri inotropi Disponibilità di studi clinici su end-points hard vs placebo e verso altri inotropi Ampia casistica (> 5000 pts)  Survey Ampia casistica (> 5000 pts)  Survey Efficace e sicuro in ADHF (pts in β -Bloccante) Efficace e sicuro in ADHF (pts in β -Bloccante) Efficace e sicuro in Cardiochirurgia Efficace e sicuro in Cardiochirurgia Efficace e sicuro in infusione periodica Efficace e sicuro in infusione periodica

35 Levosimendan in dose ripetuta Razionale “clinico” Razionale “clinico” Razionale “fisiopatologico” Razionale “fisiopatologico” Sicurezza Sicurezza Miglioramenti clinici Miglioramenti clinici Riduzione delle Ospedalizzazioni e dei costi correlati Riduzione delle Ospedalizzazioni e dei costi correlati  Uso “pilota” in HFU  Studio Multicentrico (ELEVATE)  Ospedalizzazione domiciliare (telecardiologia per HF management) “ Off Label ” Modalità di attuazione Modalità di “rimborso”

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