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Problemi emergenti in infettivologia neonatale Problemi emergenti in infettivologia neonatale DIPARTIMENTO MATERNO INFANTILE Fondazione IRCCS Policlinico.

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1 Problemi emergenti in infettivologia neonatale Problemi emergenti in infettivologia neonatale DIPARTIMENTO MATERNO INFANTILE Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia (Direttore: Dott. Mauro Stronati) “Incontri con l’Esperto 2013” Scuola di Specializzazione in Pediatria e Azienda Ospedaliera Universitaria Senese Siena, 14 maggio 2013

2 Problemi emergenti in tema di infezioni Antibiotici: possibili effetti collaterali Infezioni nosocomiali: prevenzione Virus: hanno un ruolo significativo? Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità

3 THE ANTIBIOTIC ALARM «….There is a growing recognition that action must be taken to deal with the alarming rise in the incidence of bacteria resistant to today’s antibiotics, and its implications for global health….» «….Antibiotics remain heavily over-prescribed by doctor around the world….» NATURE, 14 MARCH 2013

4 l “…. Although more than 95% of infant admitted to the NICU receive empiric antibiotics in the first postnatal days, only 1% to 5% have positive initial blood cultures….” N. Tripathi, 2012

5 Uso dei chemioterapici in USA nei neonati VLBW National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network NumeroFrequenza Sepsi early-onset147 / 76061,9% Antibioticoterapia3652 / % Sepsi late-onset1313 / % Antibioticoterapia3459 / % Stoll, 1996; Stoll, 2002

6 Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna di prevenzione dei 12-step dei CDC Studio osservazionale retrospettivo in 4 NICU su 200 nati  323 trattamenti per giorni di antibioticoterapia  il 35% dei neonati aveva ricevuto almeno 1 trattamento inappropriato  L ’ uso inappropriato degli antibiotici era piu ’ associato al proseguimento che all ’ inizio della terapia (39% vs 4%; P<0.001)  Vancomicina era l ’ antibiotico piu ’ utilizzato (895 giorni); il 32% della durata del trattamento (284 giorni) era inapropriato S. Patel, 2009

7 Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna di prevenzione dei 12-step dei CDC S. Patel, 2009 CefazolinaVancomicina

8 Uso degli antibiotici e sviluppo di ceppi resistenti: studio su due diverse strategie di terapia empirica de Man et al: Lancet, 2000 Colonizzazione con Gram neg. Multiresistenti Penicillina + Tobramicina ---- Amoxicillina + Cefotaxime 3/218 41/218 p = 0,001 Il rischio di colonizzazione con ceppi resistenti alla terapia empirica risultava essere 18 volte maggiore se si utilizzava l’associazione amoxicillina + cefotaxime rispetto all’associazione penicillina + tobramicina

9 Cefalosporine e sviluppo di ceppi resistenti Colonizzazione da ceppi multiresistenti % 10,8% Analisi multivariata. Antibiotici come fattore di rischio p = 0,031 p = 0,33 Infezioni nosocomiali da ceppi multiresistenti 23% 2,71% Calil, 2001

10 Ampicillina+Cefotaxime ( nati) versus Ampicillina+Gentamicina ( nati) Clark, 2006 Fattori di rischio per decesso OR (95% CI) Ventilazione al ricovero 9,4 (8,1-10,9) Asfissia perinatale 4,9 (4,3-5,5) Malformazioni congenite 5,1 (4,6-5,6) Prematurità 1,5 (1,1-1,9) Ampicillina/Cefotaxime 1,5 (1,4-1,7) Ampicillina/Gentamicina ns Analisi multivariata su neonati

11 Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature infants Kuppala VS et al J Pediatr 2011;159:720-5 Studio retrospettivo di coorte su 365 VLBW, sopravvissuti >7 gg di vita, con emocoltura negativa e antibioticoterapia empirica > 5 gg

12 Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature infants Kuppala VS et al J Pediatr November 2011 ;159:720-5 Studio retrospettivo di coorte su 365 VLBW, sopravvissuti >7 gg di vita, con emocoltura negativa e antibioticoterapia empirica > 5 gg l La terapia antibiotica empirica ≥ 5 giorni (con emocoltura negativa) è associata significativamente ad un rischio di outcome avverso composito (LOS o NEC o morte) e di sola LOS l Per ogni giorno in più di terapia antibiotica vi è un aumento significativo del rischio degli outcomes avversi sopra descritti l Per ogni neonato che ha ricevuto una terapia antibiotica empirica di qualsiasi durata il rischio attribuibile per LOS o NEC o morte è del 32% e il “number needed to harm (NNH*)” è 3 (*NNH: numero di pazienti necessario da trattare per ottenere un effetto avverso in uno di essi, quindi un trattamento è tanto più dannoso quanto più basso è il NNH)

13  Studio retrospettivo caso-controllo; 124 casi di NEC vs 248 controlli.  Casi di NEC associati a maggior rischio di: alimentazione enterale totale (P=0,028), sepsi confermata (P<0,0001) Data l’associazione tra sepsi e maggior uso di antibiotici (P<0,001) viene effettuata una analisi separata dei neonati con e senza sepsi sottoposti ad antibioticoterapia : Alexander, J Pediatr, 2011 Esposizione ad antibiotici e rischio di NEC -Neonati con sepsi: gli antibiotici hanno un effetto protettivo nei confronti della NEC -Neonati senza sepsi: gli antibiotici hanno un effetto favorente nei confronti della NEC Neonati con antibioticoterapia senza sepsi

14 Prolonged exposure to antibiotics and its associations in extremely preterm neonates - the Western Australian experience Shah P et al J Matern Fetal Neonatal Med 2013 (Epub ahead of print) Studio retrospettivo su 216 VLBW, sopravvissuti a 72 h di vita, e sottoposti ad antibioticoterapia empirica per sospetta EOS o LOS (emocoltura negativa) 120/216 hanno ricevuto antibioticoterapia empirica prolungata > 4 gg Valutazione associazione di terapia antibiotica prolungata con NEC, LOS e morte La terapia antibiotica empirica ≥ 4 giorni (con emocoltura negativa):  è associata, sia all’analisi univariata (p=0.016) che alla multivariata (p=0.013), al rischio di sviluppare LOS provata  non è associata in maniera significativa ad aumentato rischio di NEC e/o morte (p=0.212)

15 Rischi di una prolungata antibioticoterapia empirica in assenza d’infezione l NEC l DECESSO l LOS l CANDIDIASI l ALTERAZIONE DELLA FLORA INTESTINALE l FENOMENI DI ANTIBIOTICORESISTENZA l E’ prudente restringere la durata dell’antibiotico terapia empirica a meno di tre giorni con un paziente asintomatico ed emocoltura negativa S. Sivanandan, 2011 N. Tripathi, 2012

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17 2009: più di 3 milioni di kg di antibiotici vengono somministrati in pazienti umani solo negli USA. 2010: 13 milioni di kg di antibiotici sono stati somministrati agli animali. The Future of Antibiotics and Resistance B. Spellberg et al, NEJM, 2013

18 Imported ornamental fish are colonized with antibiotic-resistant bacteria Imported ornamental fish are colonized with antibiotic-resistant bacteria S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013 S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013 Imported ornamental fish are colonized with antibiotic-resistant bacteria Imported ornamental fish are colonized with antibiotic-resistant bacteria S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013 S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013 …. anche tra i pesci l’antibiotico-resistenza.…

19 “….Neonatal units are a high risk area for the selection and transmission of multi-resistant organisms. Very few new antibiotics with activity against Gram-negative bacteria are under development, and no significantly new Gram-negative antibiotics will be available in the next decade….” AB Russel, 2012

20 JW Gray, 2011 Suscettibilità dei Gram+ agli antibiotici

21 JW Gray, 2011 Suscettibilità dei Gram- agli antibiotici

22 Management of antibiotic-resistant infection in the newborn Patogeni Gram + multiresistenti: l Glicopeptidi rimangono gli antibiotici di scelta, in particolare la vancomicina; in caso di necessità linezolid, clindamicina, rifampicina e daptomicina possono essere delle alternative. l Nuove cefalosporine sono il ceftaroline e il ceftobiprole; nuovi lipoglicopeptidi sono l’oritavacin e il dalbavancin; il telavancin approvato negli USA per l’adulto. Patogeni Gram - multiresistenti: l Aminoglicosidi e cefalosporine sono gli antibiotici di scelta; carbapenemici, colistina, co-trimoxazolo e ticarcillina-acido clavulanico possono essere delle alternative; fluorochinolonici, ciprofloxacina, tigeciclina e tetracicline possono essere presi in considerazione in casi estremi. l Nei prossimi anni le possibilità terapeutiche saranno molto limitate. JW Gray, Arch Dis Child Educ Pract, 2011

23 Selezione di microrganismi estremamente resistenti agli attuali antibiotici. Resistenza + virulenza = diade mortale Nessun nuovo antibiotico attivo nei confronti dei batteri Gram – resistenti nel prossimo futuro 2012

24 “…. Antibiotic stewardship in the NICU must include a thorough examination of antibiotic use in the face of sterile culture….” Prolonged Antibiotic Therapy for«Culture-Negative» Sepsis in Preterm Infants: It’s Time to Stop! EDITORIALS Cantey J and Sanchez PJ, J. Pediatr, 2011

25 Dieci regole per ridurre l’antibioticoresistenza (Isaacs, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2006) 1) Esami colturali (sangue, liquor ecc.) prima di iniziare una terapia antibiotica. 2) Usare sempre antibiotici a spettro più ristretto (penicillina + aminoglicoside). 3) Come regola generale non iniziare terapie empiriche con una cefalosporina di terza generazione o un carbapenemico. 4) Mettere in atto strategie mirate a ridurre l’uso di antibiotici ad ampio spettro. 5) Avere fiducia nei risultati degli esami colturali del proprio laboratorio. 6) Tests aspecifici, come l’aumento della PCR, non danno la certezza che il neonato sia affetto da sepsi. 7) Se le colture sono negative dopo 2 o 3 giorni, è generalmente opportuno e sicuro sospendere gli antibiotici. 8) Evitare di utilizzare antibiotici per lunghi periodi. 9) Trattare la sepsi, non la colonizzazione. 10) Fare tutto il possibile per prevenire le infezioni nosocomiali, migliorare le strategie di prevenzione in modo particolare l’igiene delle mani.

26 “….Judicious use of antibiotics is an important tool for limiting the emergence of resistant organism and appropriate antibiotic policies should be developed in every NICU in order to restrict the use of unnecessary broad spectrum antibiotic therapy….” J Chemother M. Stronati, J Chemother Antibiotics in Neonatal Intensive Care Unit

27 Neonatologists’ perceptions of antimicrobial resistance and stewardship in neonatal intensive care units SJ. Patel et al, Infect Control Hosp Epidemiol, 2010 Neonatologists’ perceptions of antimicrobial resistance and stewardship in neonatal intensive care units SJ. Patel et al, Infect Control Hosp Epidemiol, 2010 Antibiotic resistance in neonatal intensive unit pathogens: mechanisms, clinical impact, and prevention including antibiotic stewardship SJ. Patel et al, Clin Perinatol, 2010 Antibiotic resistance in neonatal intensive unit pathogens: mechanisms, clinical impact, and prevention including antibiotic stewardship SJ. Patel et al, Clin Perinatol, 2010 Strategies for Prevention of Health-Care Associated Infections in the NICU R. Polin, Pediatrics, 2011 Strategies for Prevention of Health-Care Associated Infections in the NICU R. Polin, Pediatrics, 2011 Improving antibiotic prescribing in neonatal units: time to act AB. Russel et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012 Improving antibiotic prescribing in neonatal units: time to act AB. Russel et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012 Principles and strategies of antimicrobial stewardship in the neonatal intensive care unit S. Patel and L. Saiman, Semin Perinatol, 2012 Principles and strategies of antimicrobial stewardship in the neonatal intensive care unit S. Patel and L. Saiman, Semin Perinatol, 2012 Preventing Lethal Hospital Outbreaks of Antibiotic- Resistant Bacteria T. Sandora and D. Goldmann, NEJM, 2012 Preventing Lethal Hospital Outbreaks of Antibiotic- Resistant Bacteria T. Sandora and D. Goldmann, NEJM, 2012 The Future of Antibiotics and Resistance B. Spellberg et al, NEJM, 2013 The Future of Antibiotics and Resistance B. Spellberg et al, NEJM, 2013

28 1) Istituire un sistema di sorveglianza delle sepsi microbiologicamente accertate sia a livello locale che in rete con altri centri 2) Spirito di collaborazione tra neonatologi, microbiologi e farmacisti 3) Usare antibiotici a più ristretto spettro nella terapia empirica 4) Sospendere gli antibiotici quando l’emocoltura è negativa 5) Continuare la terapia empirica nei casi sospetti con emocoltura negativa solo dopo una documentata giustificazione 6) L’antibioticoterapia deve essere proseguita per il tempo previsto per quella specifica infezione; ogni ulteriore prolungamento deve essere una nuova prescrizione 7) Utilizzare antibiotici a più ristretto spettro possibile nelle infezioni microbiologicamente accertate 8) Identificare dei medici che valutino l’uso corretto degli antibiotici B. Russel, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012 Antibiotic Stewardship Programme Misure da prendere per la messa in atto di un “Antibiotic Stewardship Programme “ (ASP)

29 The Future of Antibiotics and Resistance B. Spellberg et al, NEJM, Sviluppare contro i microrganismi trattamenti con ridotto potenziale di instaurare una resistenza 2. Sviluppare trattamenti verso l’ospite anziché contro i microrganismi per evitare una pressione selettiva che induce resistenza  Diretta modulazione della risposta infiammatoria dell’ospite come risposta all’infezione (p.e agonisti od antagonisti delle citochine)  Rendere non disponibili per i microrganismi i nutrienti presenti nell’ospite  Uso dei probiotici che competono con la crescita dei batteri  Terapie immunologiche: infusione di anticorpi monoclonali o di globuli bianchi  Antibiotici o agenti biologici che alterano la capacità dei batteri di innescare l’infiammazione o causare infezione.

30 Outcome CG N° events EG N° events Incidence rate decrease (%) p Gastrointestinal infections Respiratory infection Upper respiratory Lower respiratory Otitis Urinary tract infections Other infections Total infections Febrile episodes Antibiotic treatments Human Milk Probiotic Lactobacillus fermentum CECT5716 Reduces the Incidence of Gastrointestinal and Upper Respiratory Tract Infections in Infants. Jose´ Maldonado et al. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2012 Trial randomizzato controllato in doppio cieco Experimental group (EG): 97 casi Galattoligosaccaridi (0,4 g/100 L) L. Fermentum CECT5716 (2 x10 8 CFU/mL) Control group (CG): 91 controlli Galattoligosaccaridi (0,4 g/100 L) Periodo di studio: 6 mesi

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32 “….Antibiotic should be started empirically whenever a neonatal severe infection is suspected and suspended after h, if cultures and clinical signs exclude infection….”

33 98% (97% emoc; 100% Urine e CSF) 8 pos >48 ore 4 con segni di sepsi (CONS) 1 NEC (stenotrophomonas m.) 3 clinicamente stabili (CONS) 2783 Colture 283 Pos (10,2%)

34 Per un razionale uso degli antibiotici: è necessario utilizzare antibiotici a spettro più ristretto possibile ed essere a conoscenza: della patologia infettiva materna dell’ecologia batterica del reparto delle caratteristiche del farmaco delle peculiarità cliniche del paziente

35 Empirical treatment of neonatal sepsis: are the current guidelines adequate? Muller-Pebody, Arch Dis Child Fet Neonatal Ed., 2011 Report di batteriemia neonatale della Health Protection Agency’s in Inghilterra e Galles 1516 casi di batteriemia early-onset (<48 h) 3482 casi di batteriemia late-onset (2-28 gg) Più del 94% dei microrganismi (early-onset) erano suscettibili a regimi di penicillina+gentamicina; penicillina+amoxicillina; amoxicillina+cefotaxime; cefotaxime in monoterapia Più del 95% dei microrganismi (late-onset) erano sucettibili a gentamicina+flucloxacillina; gentamicina+amoxicillina amoxicillina+cefotaxime Soltanto il 79% era sensibile al cefotaxime in monoterapia

36 Empirical treatment of neonatal sepsis: are the current guidelines adequate? Empirical treatment of neonatal sepsis: are the current guidelines adequate? Muller-Pebody, Arch Dis Child Fet Neonatal Ed., 2011 “….current guidelines for empirical antibiotic therapy in neonates with sepsis appear appropriate….” “….cefotaxime based-regimens should not be recommended for empirical treatment of suspected neonatal sepsis ….” “….We would suggest that NNUs switch to gentamicin-based regimens rhater than cefotaxime-based regimens….”

37 Antibioticoterapia empirica nelle sepsi precoci Ampicillina + Aminoglicoside Antibioticoterapia empirica nelle sepsi tardive Oxacillina + Aminoglicoside* vancomicina e cefotaxime devono essere considerati in presenza di instabilità cardiorespiratoria o di MRSA * vancomicina e cefotaxime devono essere considerati in presenza di instabilità cardiorespiratoria o di MRSA S. Sivanandan, International Journal of Pediatrics 2011

38 Antibioticoterapia empirica nelle meningiti “precoci” Ampicillina+Cefalosporina di IIIg+Aminoglicoside Antibioticoterapia empirica nelle meningiti “tardive” Vancomicina+Cefalosporina di III g+Aminoglicoside

39 Improving antibiotic prescribing in neonatal units: time to act Tipo di infezioneScelta di antibiotici Sepsi precoce Prima scelta: penicillina + gentamicina - se L. monocytogenes: amoxicillina + gentamicina - se S.aureus: flucloxacillina + gentamicina Sepsi tardiva Prima scelta: flucloxacillina + gentamicina Seconda scelta: -Vancomicina + gentamicina - Vancomicina + piperacillina/tazobactam Terza scelta: Meropenem, ciprofloxacina Meningite Prima scelta: Cefotaxime e amoxicillina ± gentamicina Seconda scelta: Meropenem Russell A.B. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012

40 Durata della antibioticoterapia nella sepsi e nella meningite accertate l Una sepsi accertata deve essere trattata per gg.; nei VLBW che sono asintomatici entro 5 gg. di terapia si può considerare uno stop terapia a 7-10 gg. con conseguente attento follow-up. l La meningite da SGB deve essere trattata per gg.; in presenza di L. monocytogenes o Gram- non complicata per minimo 21 gg.; in presenza di ascesso intracranico per 4-6 settimane S. Sivanandan, 2011

41 Ten days vs 14 days antibiotic therapy in culture-proven neonatal sepsis G Gathwala, J Trop Pediatr, neonati VLBW settici, con PCR neg ed asintomatici al 7° gg di antibioticoterapia, sono stati randomizzati in due gruppi con diversa durata di trattamento (10 versus 14 gg) Antibioticoterapia Per 10 ggPer 14 ggp Sepsi a distanza 1caso NS Giorni di ricovero ± ± 2.2< 0.05

42 Studio prospettico di coorte su 4075 neonati dopo implementazione di una politica antibiotica dall’aprile 2001 al dicembre 2008: 1.riduzione della durata della terapia a 10 giorni nei casi di sepsi clinica o sepsi da CONS; 2.stop terapia empirica se emocoltura negativa e paziente asintomatico; 3.scelta degli antibiotici in base ai risultati dell’emocoltura W Zingg Pediatr Infect Dis, 2011 Secular trends in antibiotic use among neonates Ridotta durata media terapia antibiotica/anno del 3.6% (p<0.001) e del 2.9% (p<0.01) per le infezioni confermate. Mortalità associata alle infezioni invariata (p = ns) P=ns P=0,01

43 Problemi emergenti in tema di infezioni Antibiotici: effetti collaterali Infezioni nosocomiali: la prevenzione Virus: hanno un ruolo significativo? Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità

44 A Multicenter, Randomized Trial of Prophylatic Fluconazole in Preterm Neonates Paolo Manzoni et al. NEJM 2007;356:

45 Meccanismi diretti  Attività killing diretta  Attività:  Anti-LPS (vs Gram negativi)  Anti-LTA (vs. Gram-positivi)  Anti-Candida (contro lipoproteine di parete cellulare)  Anti-virale (legandosi agli glicosamminoglicani della membrana) Meccanismi indiretti  Attività di sequestro del ferro (  batteriostasi)  Immunomodulazione nell’intestino  Modulazione funzionale della proliferazione e differenzazione intestinale (  rafforza barriera intestinale)  Attività bifidogenica Lattoferrina: glicoproteina della famiglia delle transferrine P. Manzoni, M. Monstert and M. Stronati; Curr Opin Infect Dis 2011 Attività battericida

46 Studio condotto in 11 UTIN dal 2007 al 2008 su 472 neonati VLBW randomizzati in: Gruppo 1: BLF*; Gruppo 2: BLF + LGG° ; Gruppo 3: controllo Sepsi late - onsetBLF (n=153) BLF + LGG (n=151) Controllo (n=168) BLF vs controllo BLF+LGG vs controllo Casi totali9/153 (5,9)7/151 (4,6)29/168 (17,3)P =.002P<.001 Neonati<1000 g6/53 (11,3)6/54 (11,1)22/60 (36,7)P =.002 Neonati g3/100 (3)1/97 (1)7/108 (6,5)P =.34P =.07 Neonati EG< 27sett.5/35 (14,3)6/37 (16,2)19/46 (41,3)P =.01P =.02 *BLF = lattoferrina bovina (100 mg/die), ° LGG = Lactobacillus rhamnosus GG (6x10 9 UFC) (per 4 sett. nei VLBW e 6 sett. nei ELBW) P. Manzoni e Coll, 2009

47 Totale = 472 neonati VLBW nei primi 3 gg di vita randomizzati in 3 gruppi: Gruppo 1: BLF*; Gruppo 2: BLF + LGG° ; Gruppo 3: controllo Sepsi late - onsetBLF e BLF + LGG (n=304) Controllo (n=168) BLF e BLF+LGG vs controllo Casi totali16/304 (5,3)29/168 (17,3)P<.001 Neonati <1000 g12/107 (11,2)22/60 (36,7)P <.001 Neonati g4/197(2)7/108 (6,5)P =.05 * BLF = lattoferrina bovina, ° LGG = Lactobacillus rhamnosus GG P. Manzoni e Coll., 2009

48 Conclusioni degli autori Sulla base di un unico studio, la profilassi con lattoferrina orale riduce l’incidenza di sepsi late onset in neonati di peso < 1500 g e con maggiore efficacia nei neonati di peso < 1000 g Implicazioni per la ricerca futura Ulteriori studi sono necessari per meglio stabilire il dosaggio ottimale, la durata della somministrazione, la popolazione target, il tipo di lattoferrina (bovina o umana) che diano il maggior effetto preventivo di sepsi e NEC senza effetti collaterali. È inoltre necessario stabilire quali siano gli outcome neurologici e polmonari a lungo termine, l’effetto dell’allattamento con latte materno o formulato e se la lattoferrina debba essere somministrata come additivo nel latte o come farmaco. Oral lactoferrin for the prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants Venkatesh, The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010 Pammi, The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011

49 Totale = 472 neonati VLBW randomizzati in 3 gruppi: Gruppo 1: BLF; Gruppo 2: BLF + LGG ; Gruppo 3: controllo BLF (n=153) BLF + LGG (n=151) Controllo (n=168) BLF vs controllo BLF+LGG vs controllo Colonizzazione 27/153 (17.6%) 25/151 (16.6%) 31/168 (18.5%) P =.89P =.77 Colonizzazione in >3 differenti sedi 7/153 (4.6%) 5/151 (3.3%) 13/168 (7.7%) P =.26P =.10 Incidenza di IFI 1/153 (0.7%) 3/151 (2.0%) 13/168 (7.7%) P =.002P =.02 Rate progressione colonizzazione/IFI 1/27 (3.7%) 3/25 (12.0%) 13/31 (41.9%) P <.001P =.02 IFI=infezione fungina invasiva, BLF=lattoferrina bovina, LGG=Lactobacillus Rhamnosus GG Bovine Lactoferin prevents invasive fungal infections in preterm VLBW neonates: data from a multicenter RCT Manzoni P. e Coll., Pediatrics, 2012

50 Lactoferrin Prophylaxis in VLBW (stato del reclutamento: non noto) Ankara University School of Medicine Department of Pediatrics, NICU Supplementation With Lactoferrin in Preterm Newborns (lactoprenew) (stato del reclutamento: non noto) Università di Siena Lactoferrin for Prevention of Neonatal Sepsis (NEOLACTO) (stato del reclutamento per lo studio pilota – fase 2: completato) (stato del reclutamento per lo studio di fase 3: in corso) Universidad Peruana Cayetano Heredia Study of Talactoferrin Oral Solution for Nosocomial Infection in Preterm Infants (stato del reclutamento: in corso) Sponsor: Agennix; Collaboratore: National Institutes of Health (NIH)

51 AgION ™ Zeolite contenente argento Early Human Development 2013 ; 89: nati pretermine EG < 30 sett che necessitano di CVO nella prima settimana di vita. 41 CVO-AgION45 CVO non impregnato

52 Trombosi Infezioni Cateteri vascolari: complicanze Eventi chiave: Assorbimento di proteine Adesione di cellule

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54 L’adesione delle cellule presenti nel torrente circolatorio alla superficie del CVC modificato è significativamente ridotta. P<0.001

55 Smith SR, et al. Science Transl Med Riduzione dell’adesione di microrganismi al CVC modificato. Riduzione dal 97 al 99.9% del numero di microrganismi adesi al lume esterno Riduzione dal 96 al 97% della presenza di biofilm nel lume interno P<0.001

56 Problemi emergenti in tema di infezioni Antibiotici: effetti collaterali Infezioni nosocomiali: la prevenzione Virus: hanno un ruolo significativo? Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità

57 Vergano S et al, Arch Dis Child Fetal and Neonatal, 2011 MicrorganismoIncidenza Gram pos.49 % Gram neg.42 % Miceti9 % Virus? Neonatal infections in England: the NeonIN surveillance network

58 2948 epidemie sostenute da 250 diversi microrganismi 590 epidemie neonatali; 64 (10,8%) virali incluse nello studio di cui 44 (68.7%) in NICU; Ricerca database epidemie dal 1956 al Key-words: newborn + virus Viral outbreaks in Neonatal Intensive Care Unit: what we don't know E. Civardi, C. Tzialla, F. Baldanti, L. Strocchio, P. Manzoni, M. Stronati American Journal of Infection Control, May 2013

59 Infection types in viral outbreaks n° of outbreaks (tot=64) % total viral outbreaks Gastrointestinal system infection (inclusive hepatitis) 3554,69 Lower respiratory tract infection (LRTI) other than pneumonia 2234,38 Pneumonia1015,63 Eye, ear, nose, throat, or mouth infection914,06 Systemic infection812,50 Bloodstream infection/sepsis46,25 Central nervous system infection69,38 Skin and soft tissue infection00,00 Unknown location11, E.Civardi, 2013

60 Distribuzione degli agenti patogeni nelle 64 epidemie neonatali 23%17% 9% 6% E.Civardi, in stampa 2013

61 Caso indice: identificato nel 50% delle epidemie Sorgente dell’epidemia: non identificata nel 40.63% 17/64 (26,5%) epidemie richiedevano la chiusura del reparto 48/64 epidemie riportavano la mortalità: 48/669 (7,17%) pazienti decedevano Ogni epidemia virale ha comportato in media 1 decesso Viral outbreaks in Neonatal Intensive Care Unit: what we don't know E. Civardi, C. Tzialla, F. Baldanti, L. Strocchio, P. Manzoni, M. Stronati American Journal of Infection Control, May 2013 Risultati

62 INFEZIONE CONGENITA DA CMV  Il Citomegalovirus e ’ la piu ’ frequente causa di infezione virale congenita  Costituisce la prima causa di ritardo mentale e sordita ’ neurosensoriale non ereditaria dell ’ infanzia

63 Volume 353 September 29, 2005 Number 13

64 Donne sottoposte a prevenzione Donne gravide (n° 84) Neonati infetti Neonati non infetti 37 trattate6 (16%)31 (84%) 47 non trattate19 (40%)28 (60%) P = 0.04 Nigro, 2005

65 “Puntualizzazioni” P. Duff, 2005 N.S. Silvermann, 2005 L. Carbillon, 2005 M.G. Revello, 2005 N. ENGL J MED 353;26. DECEMBER 29, 2005

66 «…. We encourage Dr. Revello and her colleagues to conduct confirmatory trials….» Giovanni Nigro, M. D. Stuart P. Adler, M.D. N. ENGL J MED 353;26. DECEMBER 29, 2005

67 Prevenzione della trasmissione materno-fetale del citomegalovirus umano (HCMV) mediante la somministrazione di immunoglobuline iperimmuni virus specifiche alle donne gravide con infezione primaria da HCMV Revello MG, 2013

68 SINOSSI Fase clinica: IIB Disegno dello studio: multicentrico, randomizzato, doppio cieco, farmaco vs placebo Bracci del trattamento: 2 Popolazione coinvolta nello studio: donne gravide riferite ai centri partecipanti per sospetta infezione da HCMV Numerosità : 120 donne con infezione primaria (60/braccio) per mostrare una riduzione dal 40 al 16% dell’infezione congenita (potenza 80%, errore di tipo I 5%, 10% attrition) Revello MG, 2013

69 Farmaco Cytotect® (Biotest Pharma, Germania) contenente 50U/ml IgG anti HCMV Dosaggio e modo di somministrazione: 100U (2.0ml)/Kg/mese e.v. Placebo 0.9% soluzione NaCl Dosaggio e modo di somministrazione: 2.0ml/Kg/mese e.v. TRATTAMENTO OBIETTIVO PRIMARIO Il trattamento deve essere somministrato ogni 4 settimane fino a 36 settimane di età gestazionale o positività dell’ amniocentesi Revello MG, 2013 Obiettivo primario Determinare l’efficacia di Cytotect® comparando il numero di feti/neonati infetti nati da madri trattate con Cytotect rispetto al numero di neonati infetti nati da madri trattate con placebo.

70 End point primario raggiunto a:  amniocentesi in 18 feti  nascita in 27 neonati RISULTATI 9 Giugno 2009 : Paziente #1 arruolato 21 Marzo 2011: Paziente #123 arruolato

71 RISULTATI 30% (18/61) Braccio Cytotect 44% (27/62) Braccio Placebo P = % 95% CI (-31.7 to 2.2) Incidenza complessiva di trasmissione 37% (45/123) Revello MG, 2013

72 “ Prevenzione dell’ infezione congenita da CMV in seguito a infezione primaria da CMV ” Studio di fase III randomizzato, aperto, controllato, multicentrico e multinazionale (sponsorizzato da Biotest AG, Dreieich, Germany). “ A randomized trial to prevent congenital cytomegalovirus (CMV)” (NCT , registrato a giugno 2011). Studio di fase III, randomizzato, doppio cieco, farmaco (CytoGam) vs placebo, multicentrico (sponsorizzato da NICHD, USA). MAGGIORI CLINICAL TRIALS IN CORSO

73 VALGANCICLOVIR Profarmaco del ganciclovir, dopo somministrazione orale, viene idrolisato a ganciclovir a livello intestinale. BIODISPONIBILITA’ PARI AL 61% Ridotti tempi di degenza Ridotto rischio di infezioni nosocomiali

74 Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2009) 28: Oral valganciclovir treatment in newborns with syntomatic congenital cytomegalovirus infection STUDIO: valutazione della biodisponibilità del valganciclovir per via orale somministrato alla dose di 15 mg/kg ogni 12 ore per 6 settimane a 13 neonati con infezione sintomatica G. Lombardi, F. Garofoli, P. Villani, M. Tizzoni, M. Angelini, M. Cusato, L. Bollani, A. De Silvestri, M. Regazzi, M. Stronati

75 CHARACTERISTIC GESTATIONAL AGE (mean+ DS) weeks:39,5 + 1,03 SEX (number of subjets):  male7  female6 BIRTH WEIGHT (mean+ DS) g: IUGR (number of subjets):3 VISCERAL INVOLVMENT (number of subjets):  petechiae4  thrombocytopenia4  elevated hepatic transaminases4  elevated bilirubin4  hepatomegaly2 CNS INVOLVEMENT (number of subjets):  microcephaly3  abnormal radiographic and/or neuroimaging findings10 CHORIORETINITIS (number of subjets):3 HEARING DEFICIT (number of subjets):8

76 Farmacocinetica Ctrough (day 6) C 2h (day 6) Ctrough (day15) C 2h (day15) Ctrough (day30) C 2h (day30) Mean µg/mL 0,57 3,4 0,51 4,4 0,47 3,47 ± SD 0,33 1,24 0,39 1,39 0,171,06 Median µg/mL 0,58 3,12 0,50 3,72 0,41 3,36 Range µg/mL N of non detectable1 (7.69%)0 (0%)3 (23.08%)0 (0%) Range terapeutico predose: 0,2–1 µg/mL

77 Days

78 Conclusioni Efficacia e stabilità della concentrazione plasmatica del farmaco il cui uso nella formulazione orale evita prolungati ricoveri ospedalieri con rischio di infezioni nosocomiali. Limite dello studio: manca il gruppo di controllo, ma i dati sono in linea con i risultati di altri studi. Degli 8 neonati con sordità neurosensoriale, a 6 e 12 mesi nessuno era peggiorato ed in 2 pazienti è stato riscontrato un miglioramento. Nessun peggioramento nei 3 pazienti con corioretinite. Non significativi effetti collaterali.

79 National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID): trial clinico in corso (CASG 112) Studio multicentrico, prospettico, internazionale, di fase III, randomizzato, in cieco in neonati sintomatici con infezione congenita da CMV trattati con valganciclovir per 6 sett. vs 6 mesi. Obiettivi: valutazione del beneficio sul danno uditivo; valutazione del beneficio sugli esiti neurologici; valutazione della sicurezza della terapia. Ultimo aggiornamento 30 gennaio 2013 Fine dello studio prevista per giugno 2014.

80 E’ corretto trattare un paziente con infezione congenita da CMV che presenta un’ipoacusia dopo l’età neonatale? Klin Paediatr 2009 Dec;221(7): Oral Valganciclovir treatment in a CMV congenital infected infant with sensorineural hearing loss (SNHL) first detected at 4 months of age. Hilgedorff A, Daiminger A, Dangel V, Kreuder J, Geidel C, Reiss I, Enders G. Pediatr Infect Dis J 2011 Dec ;30(12): Valganciclovir treatment in a 6-month-old infant with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection and late hearing loss. Stronati M, Garofoli F, Angelini M, Licari A, Manzoni P, Lombardi G

81 Trattamento della corioretinite attiva: Ganciclovir intravitreale Lalezary M ARCH OPHTHALMOL/VOL 130 (NO. 4), APR 2012 Neonato pretermine (EG 35 sett, PN 1180 g) Infezione congenita da CMV sintomatica: microcefalia, calcificazioni endocraniche, estesa retinite in entrambi gli occhi e neurite ottica. In 4a giornata di vita ganciclovir (600 mcg) intravitreale in entrambi gli occhi: rapido miglioramento. Il trattamento viene ripetuto successivamente, per la ripresa del processo, per un totale di 12 volte. A 95 gg di vita remissione della corioretinite ed assenza di complicazioni oculari (cataratta, distacco di retina ecc.) o sistemiche (neutropenia). Prima Dopo

82 2012; 54: Infezione congenita da CMV in nato pretermine (EG 33 sett) sintomatico con coinvolgimento del SNC. Terapia con ganciclovir ev dal 2° al 13° giorno di vita (sospesa per neutropenia). Deterioramento clinico progressivo: terapia con ganciclovir/ valganciclovir. Carica virale nel sangue persistentemente elevata. Si sospetto di presenza di ceppi di CMV resistenti. Analisi dei geni di vari ceppi di CMV UL97 e UL54  riscontro di mutazioni del gene UL97 responsabili di resistenza del virus al ganciclovir. Inizia trattamento con foscarnet senza successo. Decesso del paziente.

83 Infezione congenita da HSV Le infezioni da Herpes Simplex Virus erano segnalate nell’antica Grecia e il termine “HERPES” deriva dal verbo “strisciare, avanzare lentamente” L’INFEZIONE NEONATALE DA HSV È UNA PATOLOGIA GRAVATA DA ALTA MORTALITÀ E MORBILITÀ

84 HERPES SIMPLEX VIRUS (HSV) Incidenza molto variabile : da 1/3.000 a 1/ nati vivi in Gran Bretagna: 1/ nati vivi negli Stati Uniti: 1/3.200 nati vivi

85 ConvulsioniConvulsioni LetargiaLetargia IrritabilitàIrritabilità TremoriTremori DifficoltàDifficoltà alimentare alimentare TemperaturaTemperatura instabile instabile FontanellaFontanella bombata bombata HERPES SIMPLEX VIRUS: clinica MALATTIA DELLA CUTE - OCCHI - BOCCA (SEM) esordio: gg 25% coinvolgimento SNC asintomatico MALATTIA DISSEMINATA esordio: gg 60-75% coinvolgimento SNC 80% lesioni cutanee 25% MALATTIA DEL SNC esordio: gg 60-70% lesioni cutanee 30% 45%

86 HERPES SIMPLEX VIRUS TERAPIA ACICLOVIR 60 mg/kg/die in 3 volte e.v. per 21 giorni nell’encefalite e nell’infezione disseminata; per 14 giorni in caso di SEM (cute occhi bocca)

87 HERPES SIMPLEX VIRUS HERPES SIMPLEX VIRUS mortalità ad un anno di vita pre aciclovir post aciclovir Malattia disseminata 85% 85%29% Encefalite erpetica 50%4% Kimberlin DW, 2005 pre aciclovir post aciclovir Malattia disseminata 50%17% Encefalite erpetica 67%69% sequele neurologiche a 1 anno di vita

88 TERAPIA Kimberlin (2001): 60 mg/kg/die Tiffany (2005): 75 mg/kg/die è necessario un dosaggio più alto? (90 mg/kg/die)

89 studio pilota: 16 neonati ( ) aciclovir per os 1340 mg/m 2 /dose ogni 12 ore per 2 anni 1: ritardo mentale grave 4: ritardo mentale lieve 11 (69%) con sviluppo neuromotorio e intellettivo normale (vs il 30% segnalato in letteratura) risultati a 2 anni sui 16 pazienti Journal of Perinatology , 156−161 K F Tiffany, D K Benjamin Jr et al. Improved Neurodevelopmental Outcomes following Long-Term High-Dose Oral Acyclovir Therapy in Infants with Central Nervous System and Disseminated Herpes Simplex Disease

90 Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal Herpes DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG; The New England Journal of Medicine 2011 Guidance on Management of Asymptomatic Neonates Born to Women With Active Genital Herpes Lesions; DW Kimberlin e J Baley; Pediatrics February 2013

91 Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal Herpes DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG; The New England Journal of Medicine 2011 Tipo di studio: 2 Clinical trials paralleli, randomizzati, multicentrici, farmaco vs placebo Popolazione arruolata ( ): 74 neonati con infezione neonatale da herpes virus di cui 45 con interessamento del SNC; 29 con SEM disease Disegno dello studio: tutti i neonati vengono trattati per giorni con Acyclovir per via parenterale, quindi in entrambi i trials si esegue una randomizzazione 1:1 : Gruppo 1: terapia soppressiva con Acyclovir per os 300 mg/m2 per 3 vv/die per 6 mesi Gruppo 2: placebo Follow-up: 12 mesi

92 DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal Herpes The New England Journal of Medicine 2011 OUTCOME PRIMARIO: Confrontare lo sviluppo neurologico mediante scale di Bayley a 12 mesi nei 2 gruppi randomizzati di neonati con interessamento del SNC RISULTATI: Punteggi alle scale di Bayley significativamente più alti nei neonati del gruppo terapia vs placebo (88,24 vs 68,12 ; P = 0,046) Normale outcome neurologico a 12 mesi nel 69% dei neonati del gruppo terapia vs 33% dei neonati del gruppo placebo. Punteggi medi alle scale di Bayley significativamente più alti quanto più prolungata è la terapia soppressiva.

93 DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal Herpes The New England Journal of Medicine 2011 OUTCOME SECONDARIO: Valutazione tempo di comparsa di recidive cutanee nei primi 12 mesi nei due gruppi RISULTATI: Il tempo di comparsa di recidive cutanee è risultato significativamente più lungo nel gruppo terapia vs placebo ( P = 0,009) OUTCOME TERZIARIO: Valutazione tossicità Acyclovir RISULTATI: Nessuna differenza statisticamente significativa per quanto riguarda la conta dei neutrofili tra i due gruppi, ma solo un “trend” verso la neutropenia dei trattati vs placebo. Nessun neonato ha sviluppato complicanze legate alla neutropenia.

94 IN CONCLUSIONE Per il trattamento dell’ infezione neonatale da HSV gli autori consigliano: Terapia standard ev per 14 o 21 giorni se infezione cutanea o sistemica Terapia soppressiva per os per un minimo di 6 mesi (per alcuni autori almeno 1 anno) per migliorare l’outcome neurologico e ridurre l’incidenza di recidive cutanee.

95 Bargiela D, Lyall H, Mewasingh L Oral aciclovir suppression after neonatal Herpes The New England Journal of Medicine 2012 (Letter to the Editor) Limiti del precedente studio: Possibile predisposizione genetica alle infezioni da HSV nei bambini con frequenti recidive cutanee. Bargiela et Coll. consigliano una terapia soppressiva con Acyclovir più prolungata (almeno un anno) e maggior cautela nel discontinuare la terapia (aneddotica segnalazione di alcuni casi di recidive con importanti sequele neurologiche anche dopo 3 anni dalla soppressione virale).

96 Transmission of yellow fever vaccine virus through breast-feeding Brazil, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep Case report: Probable transmission of vaccine strain of yellow fever virus to an infant via breast milk. Kuhn S, Twele-Montecinos L, MacDonald J, Webster P, Law B. CMAJ 2011

97 Il rischio nel neonato di effetti avversi legato all’uso di vaccini con virus vivi attenuati nella nutrice è:  possibile per la rosolia, anche se con effetti lievi  teoricamente possibile per parotite, morbillo e varicella  possibile e con effetti severi per la febbre gialla Vaccine 30 (2012)

98 Problemi emergenti in tema di infezioni Antibiotici: effetti collaterali Infezioni nosocomiali: la prevenzione Virus: hanno un ruolo significativo? Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità

99 SENSIBILITA’: percentuale di test positivi in pazienti con la malattia. SPECIFICITA’: percentuale di test negativi in pazienti senza la malattia. VALORE PREDITTIVO POSITIVO: percentuale di pazienti con malattia tra quelli con test positivo. VALORE PREDITTIVO NEGATIVO: percentuale di pazienti senza la malattia tra quelli con test negativo. Chirico G et al. marzo 2013 Gli indici ad elevata sensibilità e valore predittivo negativo sono da preferire per la diagnosi di infezione neonatale Caratteristiche dei test diagnostici L’efficacia del trattamento è strettamente legata alla tempestività dell’intervento!

100 Indagini di laboratorio per la diagnosi di infezione neonatale Indagini microbiologiche (diagnosi definitiva e terapia antibiotica mirata) Esami colturali Indagini ematologiche ed indici di flogosi (sospetto e monitoraggio terapia) Conta leucocitaria, rapporto I:T, conta piastrinica Proteine della fase acuta Citochine e recettori Diagnosi molecolare (identificazione precoce del patogeno) Polymerase chain reaction (amplificazione DNA) Test di Real-time PCR (pannelli) Polimorfismi genetici (suscettibilità genetica) Tecnologie-omiche: genomica, trascrittomica, proteomica, metabolomica Chirico G et al. Marzo 2013

101 Metabolomica Studio del profilo biochimico in termini di metaboliti a basso peso molecolare presenti in cellule, tessuti, organi e fluidi biologici. I metaboliti possono essere visti come il prodotto finale di aspetti costitutivi dell’organismo (espressione genica, attività proteica) e fattori ambientali (effetto di: dieta, xenobiotici, farmaci). Definiscono così il fenotipo biochimico di un sistema biologico nel suo insieme, compreso l'uomo. Syggelou A et al. Metabolomics in the developing human being. Pediatr Clin N Am. 2012

102 Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2013 La METABOLOMICA potrebbe diventare la tecnica “gold standard” per la scoperta e la validazione clinica di nuovi biomarkers. Biomarker: “Qualunque sostanza, struttura o processo che possa essere misurato nel corpo o i suoi prodotti e che influenzi o predica l’esito o la comparsa di malattia” Con la metabolomica si potrebbero identificare dei metaboliti che consentano di discriminare i neonati settici dai non settici evitando risultati falsi-positivi o falsi-negativi

103 Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2013 Materiali biologici studiati in metabolomica sangue (plasma, siero), urine e liquor L’approccio metabolomico tecniche sperimentali (NMR, MS) + analisi statistica (multivariata) Applicazioni cliniche della metabolomica in infettivologia neonatale Sepsi, NEC e effetto della terapia antibiotica (studi in modelli animali)

104 Usata come nuovo approccio per la diagnosi e la classificazione delle malattie, per la ricerca di nuovi biomarkers e per la predizione della risposta alle terapie, la METABOLOMICA è stata considerata l’apertura verso un’era di personalizzazione della medicina Atzori L et al. J Maternal Fetal and Neonatal Med. 2012

105 World Health Organization 2011 “…Severe infections represent the main cause of neonatal mortality accounting for > 1 million neonatal deaths worldwide every year….”

106 Vi ringrazio dell’attenzione

107 Surveillance of multidrug-resistant gram-negative bacilli in NICU: prominent role of cross transmission Mammina, 2007 Neonati Totali n° 210 Colonizzati Bacilli multi- resistenti n° 116 Colonizzati Batteri sensibili n° 39 Non colonizzati n 55 P Tempo totale di esposizione ad antibiotici (SD) 8 giorni 2,3 giorni5,5 giorni< 0,01

108 Surveillance of multidrug-resistent gram-negative bacilli in NICU: prominent role of cross transmission Mammina, 2007 Neonati n° 21 Colonizzati Bacilli multi- resistenti Colonizzati Batteri sensibili Non colonizzati P Terapia con cefalosporine di III generazione 81% 4,7%14,3% 0,04

109 Antibiotici in epoca neonatale Nei paesi industrializzati l’1% dei neonati riceve una terapia antibiotica Gli antibiotici sono i farmaci più utilizzati in Terapia Intensiva Neonatale

110 Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death for extremely low birth weight infants Cotten MC et al Pediatrics 2009;123:58-66  Studio retrospettivo di coorte su 4039 ELBW (sopravvissuti > 5 gg) trattati con antibioticoterapia empirica nelle prime 72 ore di vita ed emocoltura negativa (> 5 gg)

111 CONCLUSIONI Per ogni giorno in più (durata) di terapia antibiotica empirica, con emocoltura negativa, vi è un aumento del 4% del rischio composito di sviluppare NEC o morte, del 7% per la sola NEC e del 16% per la sola morte Una prolungata terapia empirica (>5gg), con emocoltura negativa, è significativamente associata ad un rischio composito di NEC o morte e di sola morte Cotten MC, Pediatrics 2009


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