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NAO G. Panigada U.O.C. Medicina Interna Ospedale della Valdinievole 22 febbraio 2014 Dabigatran, Rivaroxaban,Apixaban -La farmacologia, analogie e differenze.

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1 NAO G. Panigada U.O.C. Medicina Interna Ospedale della Valdinievole 22 febbraio 2014 Dabigatran, Rivaroxaban,Apixaban -La farmacologia, analogie e differenze -Le indicazioni e le controindicazioni -Le interazioni farmacologiche

2 ATIII + Xa + IIa (Rapporto 1:1 )‏ Eparina 1930s ATIII + Xa 2002 IIa 2004 ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)‏ Eparina a basso peso molecolare 1980s II, VII, IX, X (Proteina C,S)‏ Antagonisti vitamina K 1940s Xa Inibitori diretti del fattore Xa per via orale 2008 Evoluzione dei farmaci anticoagulanti IIa 1990s Inibitore indiretto Xa Inibitori diretti della trombina per via orale Inibitori diretti della trombina

3 Gli antagonisti della vitamina K (AVK) Fattore inattivo Fattore attivo Trasformazione Catalisi Attivazione Propagazione Formazione del coagulo FibrinogenoFibrina Thrombina XIX Xa IXa II IIa VIIaTF VII I AVK inibiscono la sintesi dei fattori di coagulazione II, VII, IX, e X AVK

4 Risposta Imprevedibile Ristretta finestra terapeutica (INR range 2-3) Frequenti aggiustamenti di dose Monitoraggio periodico della coagulazione Numerose interazioni con il cibo Numerose interzioni farmacologiche Limiti della terapia con VKA Warfarin was #1 in 2003, 2004 and 2011 in the number of mentions of “deaths for drugs causing adverse effects in therapeutic use” Warfarin caused 6% of the 702,000 ADEs treated in the ED/year; 17% required hospitalization. J Thromb Thrombolysis 2008; 25:

5 Therapeutic Range for Warfarin INR Values at Stroke or ICH Odds Ratio INR Stroke 1.0 Fuster J Am Coll Cardiol. 2001;38: Intracranial Hemorrhage

6  Farmacodinamica semplificata(attività diretta su singoli componenti funzionali del sistema emocoagulativo)  Bassa variabilità farmacocinetica interindividuale (possibilità di dose fissa senza monitoraggio)  Attività inibitoria sui fattori della coagulazioni liberi e legati a proteine  Efficace  Sicuro (bassa incidenza di eventi emorragici)  Scarse interazioni farmacologiche e con gli alimenti.  Orale.  Antidoto L’ anticoagulante “ideale”

7 Dabigatran, Rivaroxaban,Apixaban -La farmacologia, analogie e differenze

8 Point of action of NAO in the coagulation cascade. Steffel Eur Heart J 2012

9 Proprieta` farmacocologiche dei NAO Masotti, Panigada IJM 2012 PRADAXA XARELTOELIQUIS

10 Absorption and metabolism of the different NOAC Heidbuchel H. et al. EHRA practical guide for use of NOAC. Europace (2013) 15, 625–651

11 Clinical pharmacology of dabigatran, rivaroxaban and apixaban Heidbuchel H. et al. EHRA practical guide for use of NOAC. Europace (2013) 15, 625–651

12 Principali differenze tra AVK e NAO CaratteristicheAVKNAO Meccanismo d’azioneindiretto/multi-targetsdiretto/single-target Inizio d’azionelentorapido Fase di induzione/sovrapposizione con anticoagulanti parenterali necessarianon necessaria Risposta dose/effettonon prevedibileprevedibile Farmacodinamicanon linearelineare Dosevariabilefissa Finestra terapeuticastrettaampia Interazioni cibosino Interazioni farmacimoltepoche Monitoraggio di laboratorio necessarionon necessario Emivitalungabreve Eliminazionelungabreve Antidotosino

13 Dabigatran, Rivaroxaban,Apixaban -Le indicazioni e le controindicazioni

14 RCT sui NAO DABIGATRANRIVAROXABANAPIXABANEDOXABAN TEV Profilassi in ortopedia Trattamento Profilassi paziente medico RE-MOBILIZE RE-NOVATE I-II RE-MODEL RE-COVER I-II RE-MEDY RE-SONATE RECORD I-IV EINSTEIN DVT EINSTEIN PE EINSTEIN EXSTENSION MAGELLAN ADVANCE I-III AMPLIFY AMPLIFY EXSTENSION ADOPT HOKUSAI FA RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE AVERROES ENGAGE-AF SCA ATLAS ACS 2-TIMI 51 APPRAISE II (fase III)

15 NUMERI PAZIENTI RANDOMIZZATI A NAO Profilassi TEV in ortopedia maggiore Profilassi paziente medico (ADOPT, MAGELLAN)6194 Trattamento TEV (RE-COVER I, EINSTEIN DVT, PE, EXTENSION)6025 FA(RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, AVERROES)31080 SCA (APPRAISE II, ATLAS ACS 2 TIMI-51) pazienti trattati con NAO

16 NAO : indicazioni e dosaggi

17 TrialNAO e dosaggioFarmaco comparato e dosaggio Inizio NAODurata NAO (gg) Inizio Enoxaparina Protesi RE-MODELDabigatran 150 o 220 mg Enoxaparina 40 mg1-4 h dopo ore primaginocchio RE-MOBILIZEDabigatran 150 o 220 mg Enoxaparina 30 mg x h dopo ore dopo ginocchio RE-NOVATE IDabigatran 150 o 220 mg Enoxaparina 40 mg1-4 h dopo ore primaanca RE-NOVATE II Dabigatran 220 mgEnoxaparina 40 mg1-4 h dopo ore primaanca RECORD IRivaroxaban 10 mgEnoxaparina 40 mg6 h dopo3512 ore primaginocchio RECORD IIRivaroxaban 10 mgEnoxaparina 40 mg6 h dopo1412 ore primaanca RECORD IIIRivaroxaban 10 mgEnoxaparina 40 mg6 h dopo ore primaginocchio RECORD IVRivaroxaban 10 mgEnoxaparina 30 mg x 26 h dopo h dopoginocchio ADVANCE IApixaban 2.5 mg x 2Enoxaparina 30 mg x ore dopo ore dopo ginocchio ADVANCE IIApixaban 2.5 mg x 2Enoxaparina 40 mg12-24 ore dopo ore primaginocchio ADVANCE IIIApixaban 2.5 mg x 2Enoxaparina 40 mg12-24 h dopo3512 ore primaanca NAO in profilassi nel TEV in ortopedia

18

19 EFFICACIA NAO in profilassi TEV

20 SICUREZZA NAO in profilassi

21 Profilassi TEV in protesi elettiva anca e ginocchio PRADAXA Dabigatran 75 mg e 110 mg Padaxa 2c da 110 insieme Pradaxa 2c da 75 insieme se CLCr ml/min ; se verapamil, amiodarone, chinidina, se > 75 anni XARELTO Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno ELIQUIS - Apixaban 2.5 due volte al giorno

22 NAO in prevenzione TEV nel paziente medico Primary outcome Major Bleeding

23 2012

24 Da Goldhaber, Lancet 2012; 379: 1835–46 TRATTAMENTO TEV

25 Clinical trials on the treatment of VTE with NOA C. Becattini Thromb Res 2012; 129: 392

26 EINSTEIN DVT and PE: study design Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study Up to 48 hours’ heparins/fondaparinux treatment permitted before study entry 88 primary efficacy outcomes needed Non-inferiority margin: 2.0 Predefined treatment period of 3, 6 or 12 months 15 mg bid Rivaroxaban Day 1Day 21 Enoxaparin (1 mg/kg) bid for at least 5 days, plus VKA target INR 2.5 (INR range 2.0–3.0) 20 mg od N=4833 Rivaroxaban R Objectively confirmed PE ± DVT 30-day observation period after treatment cessation N Engl J Med 2012; 366:

27 EINSTEIN PE

28 BID, twice daily; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; R, randomization Placebo BID Apixaban 2.5 mg BID Apixaban 5 mg BID DVT/PE patients who have completed 6–12 months of anticoagulant treatment R End of TreatmentSafety Follow-up 12 Months30 DaysDay 1

29 AMPLIFY-EXT 8.8% 1.7% The rates of major bleeding were 0.5% in the placebo group, 0.2% in the 2.5-mg apixaban group, and 0.1% in the 5-mg apixaban group. The rates of clinically relevant nonmajor bleeding were 2.3% in the placebo group, 3.0% in the 2.5-mg apixaban group, and 4.2% in the 5-mg apixaban group Agnelli N Engl J Med 2013; 368:

30 Trattamento della TVP prossimale XARELTO Rivaroxaban 15 mg x 2 per 21 gg poi 20 mg una volta al giorno Prevenzione della TVP recidivante dopo TVP prossimale acuta nell'adulto Prevenzione dell'EP dopo TVP prossimale acuta nell'adulto Diagnosi confermata mediante ECD arti inferiori nelle 48 ore precedenti oppure Terapia con EBPM, ENF o fondaparinux

31

32 DabigatranRivaroxabanApixaban Colnnoly NEJM 10Patel NEJM 11Ganger NEJM 11 PRADAXA XARELTO ELIQUIS

33 Riduzione del rischio relativo apportata dai DOACs nei confronti di warfarin sui principali endpoints negli studi di fase III nella FANV * * * =riduzione significativa Masotti L. et al Aggiornamento Medico 2013

34 Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con FANV e uno o più fattori di rischio Precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica (ES) FE < 40 % Insufficienza cardiaca sintomatica, ≥ Classe 2 NYHA Eta ≥ 75 anni Eta ≥ 65 anni associata con una delle seguenti condizioni: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione. Pradaxa 110x2 > 80 a Uso concomitante di verapamil Alto rischio emorragico: Valutazione individuale Rischio emorragico/trombotico in età IRC CL cr ml/min Gastrite, esofagite, MRGE Dabigatran: Pradaxa 110x2 o 150x2 AIFA

35 Rivaroxaban Xarelto 20 CrCl > 50ml/min Xarelto 15 CrCl ml/min Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV Permanente con uno o più fattori di rischio: -insufficienza cardiaca congestizia, -ipertensione, -età≥ 75 anni, -diabete mellito, -pregresso ictus o TIA.. AIFA

36 APIXABAN ELIQUIS 5 mgx 2 Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV con uno o più fattori di rischio: -insufficienza cardiaca congestizia, -ipertensione, -età≥ 75 anni, -diabete mellito, -pregresso ictus o TIA.. AIFA ELIQUIS 2.5 mgx 2 Pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg

37 Dabigatran 1 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Pazienti con grave insufficienza renale (CLCr < 30 ml/min) Sanguinamento attivo clinicamente significativo Lesioni o condizioni che comportino un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera GI in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali. Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come ENF, EBPM (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per l'eventualità di un cambio di terapia a o da Pradaxa o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso Insufficienza epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza. Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, tacrolimus e dronedarone Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante Rivaroxaban 2 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Emorragie clinicamente significative in atto. Lesioni o condizioni di rischio significativo di sanguinamento maggiore, come nel caso di ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, un recente traumatismo cerebrale o spinale, un intervento chirurgico cerebrale, spinale etc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban etc.), tranne nel caso di cambiamento od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arteri-venose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale od intracerebrale. Trattamento concomitante con altri agenti anticoagulanti, come le ENF, le EBPM (enoxaparina, dalteparina, etc.), i derivati dall’eparina (fondaparinux di terapia da o verso Xarelto o quando le eparine non frazionate sono somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso. Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C Gravidanza e allattamento Apixaban 3 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sanguinamento clinicamente significativo in atto. Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante Lesioni o condizioni che comportino un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera GI in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali. Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio ENF, EBPM, (enoxaparina,dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran ecc.) fatta eccezione per l'eventualità di un cambio di terapia a o da apixaban o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso. 1. Dabigatran RCP 2013; 2. Rivaroxaban RCP 2012; 3. Apixaban RCP 2013 NOAC: controindicazioni

38 Exclusion criteria

39 NAO e Funzione renale

40 NOACs in renal dysfunction: Approved European labels and dosing in chronic kidney disease Heidbuchel H. et al. EHRA practical guide for use of NOAC. Europace (2013) 15, 625–651

41 Dosaggio standard IR Lieve ml/min IR Moderata ml/min IR Grave ml/min IR Severa <15 ml/min Profilassi TEV Dabigatran 150 mg/die o 220 mg/die 150 mg/die o 220 mg/die 150 mg/die o 220 mg/die controindicato Rivaroxaban 10 mg/die controindicato Apixaban 2,5 x 2/die controindicato Trattamento del TEV Dabigatran 150 mg x2/die controindicato Rivaroxaban 15 mg x 2/die per 3 sett poi 20 mg/die controindicato Apixaban 10 mg x 2 volte/die per 1 sett. poi 5 mg x 2/die controindicato FANV Dabigatran 150 mg o 110 mg x 2 volte/die controindicato Rivaroxaban 20 mg/die 15 mg/die controindicato Apixaban 5 mg x 2 volte/die 2,5 mg x 2 volte/die se IR associata a età > 80 anni o peso < 60 Kg 2,5 mg x 2 volte/die se IR associata a età > 80 anni o peso < 60 Kg controindicato

42 FarmacoIndicazioni per i pazienti con IR Dabigatran 1 Controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) Per i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina ml/min) la dose raccomandata di 150 mg/ml BID Comunque, per i pazienti ad alto rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose a 110 BID Una stretta sorveglianza è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale La somministrazione di Dabigatran deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano una insufficienza renale acuta Rivaroxaban 2 Nei pazienti con compromissione della funzione renale moderata (clearance della creatinina ml/min) o grave (clearance della creatinina ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche: - per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto Rivaroxaban deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si sconsiglia l'uso in pazienti con CrCl < 15 ml/min Apixaban 3 Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno. Anche i pazienti con criteri esclusivi di grave insufficienza renale (clearance della creatinina ml/min) devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno. Poiché non c'è esperienza clinica in pazienti con CrCl < 15 ml/min, né in pazienti sottoposti a dialisi, apixaban non è raccomandato in questi pazienti NOACs: insufficienza renale 1.Pradaxa, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 2.Xarelto, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 3.Eliquis Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

43

44 NAO e Funzione epatica Tutti i NAO controindicati nel’ insufficienza epatica grave Cirrosi Child-Pugh classe C Transaminasi 2 volte il basale

45 Dabigatran in moderate hepatic impairment (Child-Pugh B)  Healthy volunteers (controls) versus subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B).  Bioavailability, renal clearance and plasma half-life time unchanged  Extent of glucuronidation of dabigatran unchanged  Plasma protein binding low (35%) and comparable to healthy volunteers (29%)  Moderate hepatic impairment does not affect the PK/PD profile of dabigatran  no need for dose adjustment Stangier, J Clin Pharmacol, 2008

46 Rivaroxaban in patients with hepatic impairment Mild hepatic impairment – No relevant differences in PK/PD compared with healthy individuals Moderate hepatic impairment is associated with coagulopathy – Prolonged PT at baseline – Increased C max and AUC – Effects on PK reflected in PD – Moderate prolongation of PT Data from Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635. PT (x-fold relative change from baseline) Rivaroxaban plasma concentration (µg/mL) Healthy (n = 16) Mild hepatic impairment (n = 8) Moderate hepatic impairment (n = 8) Rivaroxaban 10 mg Time (hours)

47  Open-label, nonrandomized, single-dose study in subjects (ages y) with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A), moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B), or healthy subjects (n = 16). Subjects received a single oral dose of apixaban 5 mg. Unless otherwise specified, data are geometric means (GM) with percentage coefficients of variation (CV%). PK=Pharmacokinetics; AUC(INF)=Area under the concentration time curve to infinity Frost CE, et al. Clin Pharmacol Ther. 2009;85 (Suppl 1):S34;PI- 84. Fraction t 1/2 (h) T max (h) Unbound C max AUC(INF) CLT/F CLR MeanMedian(%) (ng/mL) (ng/mLh) (L/h) (L/h) (SD)(min, max)Mean (SD) Healthy123 (26)1054 (35)4.7 (35)0.6 (41)14.8 (10.2)2.5 (1,4)7.1 (1.3) (n=16) Child-Pugh A104 (29)1083 (30)4.6 (34)0.9 (29)14.7 (7.0)3.3 (2,4)6.8 (1.4) (n=8) Child-Pugh B115 (25)1152 (28)4.3 (41)0.6 (49)17.1 (16.8)3.0 (2,4)7.9 (1.8) (n=8) The Effects of Mild and Moderate Hepatic Impairment on the PK of Apixaban Conclusions: Apixaban exposure was comparable between subjects with mild or moderate hepatic impairment and healthy subjects

48 NAO e Età Avanzata -Pochi negli studi -Età avanzata e incremento rischio di sanguinamento Dabigatran 110x2 per età > 80 e > 75(elevato rischio di sanguinamento) Rivaroxaban Non modifiche ma … Apixaban 2,5x2 per età > 80 con: peso 1,5

49 NOAC: i pazienti anziani Dabigatran 1 Rivaroxaban 2 Apixaban 3 I pazienti tra 75 e 80 anni devono essere trattati con una dose giornaliera di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Su base individuale e a discrezione del medico, può essere presa in considerazione una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, quando il rischio tromboembolico sia basso ed il rischio di sanguinamento elevato. I pazienti di 80 anni o più di età devono essere trattati con una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, per l'aumentato rischio di sanguinamento presente in questa popolazione. Nessun adattamento posologicoNon è necessario alcun aggiustamento della dose, almeno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (Pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno). 1.Pradaxa, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 2.Xarelto, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 3.Eliquis Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

50 Dabigatran, Rivaroxaban,Apixaban -Le interazioni farmacologiche

51 Inibitori e induttori glicoproteina P amiodarone, verapamil, chinidina, claritromicina Inibitori o induttori glicoproteina P CYP3A4 ketokonazolo, itraconazolo, ritonavir, rifampicina, enitoina, carbamazepina DabigatranAnti Xa

52 Principali interferenze farmacologiche dei DOAC Dabigatran Cautela Non indicata riduzione del dosaggio Cautela Dosaggio ridotto Non raccomandatiControindicati Atorvastatina, Diclofenac, pantoprazolo, clopidogrel, digossina, amiodarone, chinidina, claritromicina VerapamilDronedarone, carbamazepina, rifampicina, fenitoina, inibitori delle proteasi antiretrovirali Azoli, tracolimus, ciclosporina AntiXa Cautela Interferenti ma uso possibile Cautela (riducono l’effetto anticoagulante perché induttori di glicoproteina-P e citocromo 3A4) Uso possibile Cautela (aumentano l’effetto anticoagulante perché inibitoridi glicoproteina-P e citocromo 3A4) Uso possibile, ma attenazione specie in IRC e se rischio di sanguinamento Controindicati Digossina, atorvastatina, midazolam Rifampicina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, ipericum Fluconazolo, eritromcina, claritromicina, amiodarone, verapamil Azoli, antiretrovirali

53 Controindicati Ridurre la dose Dabigatran 110x2 Rivaroxaban 15 Apixaban 2.5x2 Considerare riduzione dose se altro giallo D D

54 Controindicati Ridurre la dose Dabigatran 110x2 Rivaroxaban 15 Apixaban 2.5x2 Considerare riduzione dose se altro giallo D D

55 Controindicati Ridurre la dose Dabigatran 110x2 Rivaroxaban 15 Apixaban 2.5x2 Considerare riduzione dose se altro giallo D D

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57 NAO di genere in FANV STROKE 2014 none of the trials ofNAC were powered to determine a sex difference in efficacy versus warfarin. women with AF had on average 30% higher concentrations of dabigatran for the same given dose. no differences in serum concentrations by sex for apixaban and rivaroxaban. New oral anticoagulants are a useful alternative to warfarin for the prevention of stroke and systemic thromboembolism in women with paroxysmal or permanent AF and prespecified risk factors (according to CHA2DS2-VASc) who do not have a prosthetic heart valve or hemodynamically significant valve disease, severe renal failure (creatinine clearance 15mL/min), lower weight (<50 kg), or advanced liver disease (impaired baseline clotting function) (Class I; Level of Evidence A).


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