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OSTEOPATIE METABOLICHE: NUOVE ACQUISIZIONI SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI Si tratta di un disordine focale progressivo del rimaneggiamento.

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1 OSTEOPATIE METABOLICHE: NUOVE ACQUISIZIONI SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI
Si tratta di un disordine focale progressivo del rimaneggiamento osseo, nel quale il tessuto osseo normale viene rimosso e sostituito con tessuto osseo patologico. La prima descrizione della malattia, denominata dall’autore con il termine di osteitis deformans, è attribuita a Sir James Paget, tuttavia sono stati rilevati singoli casi precedenti, simili a quello descritto da Paget nel 1876.

2 MORBO DI PAGET DEFINIZIONE
Patologia focale dell’apparato scheletrico ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da un aumentato riassorbimento scheletrico con successiva formazione di tessuto osseo patologico per il netto incremento della componente vascolare e fibrosa. L’interessamento dello scheletro può essere mono - o poli-ostotico. È una malattia focale dello scheletro, frutto di un rimodellamento osseo caotico ed operante al di fuori dei fisiologici meccanismi di regolazione (carico meccanico; omeostasi minerale) (Kanis, JA, 1998). La prima descrizione della malattia,denominata dall’autore osteitis deformans, è attribuita a Sir James Paget (Medical Chirurgical Society meeting, 1876). Si tratta di un disordine focale progressivo del rimaneggiamento osseo, nel quale il tessuto osseo normale viene rimosso e sostituito con tessuto osseo patologico. La prima descrizione della malattia, denominata dall’autore con il termine di osteitis deformans, è attribuita a Sir James Paget, tuttavia sono stati rilevati singoli casi precedenti, simili a quello descritto da Paget nel 1876. Sir James Paget

3 MORBO DI PAGET Epidemiologia Raro sotto i 50 anni Rapporto M/F: 3:2
Un buon numero di forme asintomatiche rimane non diagnosticato Incidenza stimata: 4% dei soggetti di età superiore ai 50 anni, 10% nei soggetti molto anziani Italia: prevalenza 1% della popolazione sopra i 55 anni La prevalenza del morbo di Paget è difficilmente quantificabile per il fatto che spesso il morbo è asintomatico; tuttavia, sulla base di reperti autoptici, si è stimato che abbia un’incidenza intorno al 2% dei soggetti di età superiore ai 50 anni e la probabilità che compaia aumenta con l’età con un’incidenza di circa il 10% nei soggetti molto anziani. Tale patologia risulta essere tre volte più frequente negli uomini rispetto alle donne.

4 PREVALENZA DELLA MALATTIA DI PAGET IN EUROPA
La malattia ossea di Paget è seconda, per frequenza, solo all’osteoporosi. La malattia ossea di Paget è seconda, per frequenza, solo all’osteoporosi. Ha una inspiegabile distribuzione geografica: è più frequente in Inghilterra (in particolare nella regione del Lancashire (8,3% degli ultra 50 enni), mentre nel resto dell’Europa si stima una prevalenza attorno all’1-3%, ivi compresa l’Italia), Nord America (3%) e Australia (circa il 4%) dove colpisce prevalentemente i discendenti dei colonizzatori; è rara in Africa ed in Asia. Detheridge et al. 1982

5 MORBO DI PAGET: IPOTESI PATOGENETICHE
Predisposizione genetica Recenti studi di biologia molecolare indicano il coinvolgimento di più geni, tra i quali quello del TNRF11A (o RANK) e quello codificante il sequestosoma 1, come causa di forme familiari di Paget e di alcune forme apparentemente sporadiche della malattia. Infezioni virali Virus lenti Paramixovirus Virus respiratorio sinciziale Virus del cimurro La causa della malattia di Paget è tuttora sconosciuta. Numerosi studi epidemiologici indicano la presenza di una predisposizione familiare in circa il % dei pazienti, suggerendo il possibile ruolo di fattori genetici. È stato calcolato che il rischio di malattia nei parenti di primo grado di soggetti affetti da osteopatia di Paget è sette volte maggiore rispetto ai soggetti che non manifestano familiarità per tale patologia. La suscettibilità genetica potrebbe non essere una condizione sufficiente per il manifestarsi della malattia senza il concomitante intervento di altri fattori, quali ad esempio quelli legati all’insorgere di una patologia infettiva. Una possibile eziologia virale alla base della osteopatia di Paget è stata infatti segnalata fin dagli inizi degli anni ‘70, allorchè fu dimostrata per la prima volta la presenza di inclusi simil-virali negli osteoclasti dell’osso pagetico, simili ai nucleocapsidi dei paramixovirus: ciò ha portato a ritenere che l’affezione sia dovuta ad una infezione ad opera di virus lenti. Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5):

6 Localizzazione scheletrica (%)
CARATTERISTICHE D’ESORDIO DEL PAGET Sintomi (%) Localizzazione scheletrica (%) Dolore osseo al movimento 50-60 Monostotico 30 Dolore articolare 40-50 Poliostotico 70 Tumefazione calda Segmenti maggiormente coinvolti (%) Deformità scheletrica 20-30 Pelvi/Anca 60-65 Dolore radicolare 15-20 Femore 40 Aumento del volume del cranio 10-15 Colonna vertebrale 34 Sordità 5-15 Tibia 33 Cefalea Cranio 31 Fratture 5-10 Omero 23 Asintomatico Radio/ulna 12 I sintomi d’esordio e le sedi scheletriche maggiormente coinvolte sono quelle indicate in tabella. Il Paget può interessare uno solo (monostotico) o più segmenti scheletrici (poliostotico). Le forme monostotiche costituiscono circa  il 30% dei casi di Paget: esse sono spesso asintomatiche, per cui sono le forme poliostotiche a costituire la quota percentuale che maggiormente giunge all’osservazione clinica. Le forme sintomatiche sono, infatti, la minoranza, non più del 5-10%.

7 PAGET: LOCALIZZAZIONE SCHELETRICA Sedi anatomiche più colpite
Pelvi/ anca 60-65% Femore 40% Rachide 34% Cranio 31% Omero 23%

8 COMPLICANZE DEL PAGET (FREQUENZA: +; +/-; -)
Osteo-articolari Neurologiche Altre Osteoartrosi + Compressione: - Ipercalcemia Fratture Tronco encefalico Scompenso cardiaco Mancata saldatura +/- Midollo spinale/Cauda Nefrolitiasi Sarcoma Nervi cranici Emorragia chirurgica Radici spinali Edentulia Furto vascolare: Carotide Interna Vertebrale Sordità Cefalea Ematoma epidurale Le fratture sono una complicanza frequente del morbo di Paget; sono in genere trasversali e possono essere che incomplete sia complete. La maggior parte delle fratture incomplete si verifica durante la fase osteolitica, mentre quelle complete sono più frequenti nella fase osteoblastica. La guarigione delle fratture nell’osso pagetico non è ritardata, pur essendo possibile un’incompleta saldatura dei segmenti ossei. Un’altra possibile complicanza è la degenerazione sarcomatosa dell’osso pagetico, la cui incidenza non è del tutto definita. Altre problematiche possono essere correlate all’aumentato flusso sanguigno attraverso le ossa pagetiche; in caso di malattia diffusa, si può verificare un aumento della gittata cardiaca, con rischio di possibile insufficienza cardiaca nei pazienti a rischio. Infine, vi possono essere importanti alterazioni neurologiche per aumento volumetrico dell’osso pagetico, sanguinamento spontaneo, degenerazione sarcomatosa e frattura. Le alterazioni neurologiche possono interessare anche i nervi periferici e derivare da un’ischemia spinale, secondaria alla cosiddetta “sindrome del furto arterioso”. SIOMMMS: Linee guida diagnostiche e terapeutiche della malattia ossea di Paget (2001)

9 Alterazioni dell’osso pagetico
MORBO DI PAGET Fisiopatologia Alterazioni dell’osso pagetico Conseguenze  Vascolarizzazione (intensa attività metabolica) Tumefazione calda Sindrome ad alta gittata Sindromi da “furto” vascolare  Volume Compressione strutture nervose Efficienza biomeccanica (osso non lamellare, poco mineralizzato, con anomala organizzazione delle trabecole):  Resistenza al carico Anomala trasmissione del carico sulle articolazioni contigue Deformità, fratture Osteoartrosi secondaria L’osso pagetico si caratterizza per tre aspetti: 1) è sede di un’intensa attività metabolica ed è riccamente vascolarizzato; 2) ha un volume superiore alla norma; 3) possiede una scarsa efficienza biomeccanica. L’osso pagetico, infatti, non acquisisce la normale disposizione lamellare (osso woven), non viene adeguatamente mineralizzato e possiede una organizzazione architetturale impropria (cioè non adeguata al carico meccanico variabile per ogni specifico segmento scheletrico). L’osso pagetico tende quindi a comprimere le strutture che decorrono nel suo interno (sindromi da compressione neurologica), tende a deformarsi, è più facile alle fratture, presenta di frequente un’osteoartrosi secondaria ad anomalo carico articolare (conseguente alle deformità).

10 STADI DEL PAGET Fase Fase mista osteolitica o “calda”
Il processo patologico del morbo di Paget osseo si divide in tre fasi. Nella prima (osteolitica o “calda”) prevale il riassorbimento osseo, nella seconda (mista) i processi di osteosintesi e di osteolisi si equivalgono, nella terza (osteoblastica o “fredda”) prevalgono i fenomeni di osteosintesi. Ognuna di queste fasi può essere presente contemporaneamente anche nello stesso focus osseo. Fase osteoblastica o “fredda”

11 OSSO PAGETICO: ISTOLOGIA
Osso woven Osso lamellare La caratteristica principale dell’osso pagetico è il suo disordine architetturale, per l’irregolare deposizione delle fibre collagene. Gli osteoclasti nel morbo di Paget risultano morfologicamente alterati, con un numero di nuclei che può arrivare sino a 100 per cellula. Precocemente si ha la comparsa di ipertrofia e iperplasia vascolare, con ectasie venose negli spazi midollari e, in vicinanza dei foci osteoclastici, la presenza di cellule mesenchimali indifferenziate. Anche il numero e l’attività degli osteoblasti risultano aumentati. La caratteristica saliente del rimodellamento osseo nel Paget è l’esuberanza con cui procede il turnover dell’osso: sia il riassorbimento che l’osteosintesi avvengono ad un ritmo accelerato. In queste circostanze non vi è abbastanza tempo affinché le fibrille assumano una corretta disposizione lamellare, ed il tessuto neoprodotto assume un aspetto “cotonoso” (osso woven). Inoltre, anche quando la disposizione lamellare è conservata, le lamelle sono distribuite in maniera variabile, non più dettata dalle linee di carico meccanico a cui è sottoposto il tessuto osseo, con conseguente tendenza dell’osso pagetico alla deformità e alle fratture.

12 ASPETTI BIOCHIMICI DELLA MALATTIA OSSEA DI PAGET
Indici di riassorbimento osseo Idrossiprolina urinaria Escrezione urinaria cross-links del collageno Rapporto Calcio/Creatinina sullo spot urinario (a digiuno) Indici di formazione ossea Fosfatasi alcalina (ALP) sierica totale o ALP osso-specifica Osteocalcina sierica? Tra gli indici di riassorbimento osseo è utile la determinazione del rapporto tra l’escrezione urinaria dell’idrossiprolina e della creatinina, soprattutto utilizzando la raccolta delle urine delle 2 ore del mattino a digiuno. Tra gli indici di neoformazione ossea risulta particolarmente elevata la fosfatasi alcalina totale ed in particolare il suo isoenzima osseo, che può essere attualmente determinato con metodiche semplici e specifiche. Poco utile è il dosaggio della osteocalcina, la cui concentrazione non è correlata con l’attività osteoblastica della malattia. La fosfatasi alcalina totale è un dato di laboratorio poco costoso perché di routine ed è valido se non ci sono malattie epatiche.

13 PAGET: ASPETTI RADIOLOGICI
Le alterazioni radiologiche tipiche del Paget sono lesioni miste di tipo osteolitico/osteosclerotico. Si possono tuttavia osservare lesioni puramente osteolitiche o osteoaddensanti: è in presenza di queste ultime che si pongono i principali problemi di diagnostica differenziale, soprattutto nei confronti della patologia neoplastica. A. Malattia di Paget della tibia con una lesione osteolitica cuneiforme “a fiamma” (punta di freccia) e una frattura patologica (freccia). B. Interessamento femorale di lunga data, con espansione dell’osso, ispessimento trabecolare, aree miste litiche e sclerotiche e linea di frattura (freccie). Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5):

14 PAGET: ASPETTI RADIOLOGICI
C. Malattia di Paget in fase attiva localizzata al cranio, con marcato ispessimento corticale e un’area di osteoporosi circoscritta (frecce). Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5):

15 PAGET: ASPETTI RADIOLOGICI
D. Lo stesso paziente dopo alcuni anni (dopo trattamento con bisfosfonati), con una lesione litica ampiamente rimpiazzata da osso sclerotico. Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5):

16 SCINTIGRAFIA OSSEA NEL PAGET
Scansioni ossee (scintigrafie) di un paziente con malattia poliostotica coinvolgente il cranio, la scapola destra, vertebre toraciche (T7, T9 e T11), il femore sinistro e il calcagno destro. La scintigrafia ossea è dotata di scarsa specificità ed è impiegata più che a scopo diagnostico, per la localizzazione delle sedi interessate alla malattia. Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5):

17 FOLLOW-UP DEI PAZIENTI
Pazienti non sottoposti a trattamento Fosfatasi alcalina sierica totale (annualmente) Rx lesioni osteolitiche (annualmente) Pazienti in terapia Fosfatasi alcalina sierica totale (ogni 3-4 mesi) Escrezione urinaria dell'idrossiprolina o dei cross-links del collageno Nei pazienti non trattati e con malattia di grado lieve il follow-up del Paget dovrebbe comprendere il monitoraggio della fosfatasi alcalina totale nel siero da praticare una volta all’anno. Nei pazienti trattati, il monitoraggio della fosfatasi alcalina sierica totale generalmente viene praticata ogni 3-4 mesi. Tra gli indici di riassorbimento osseo è utile la determinazione del rapporto tra l’escrezione urinaria dell’idrossiprolina e della creatinina, soprattutto utilizzando la raccolta delle urine delle 2 ore del mattino a digiuno. Molto valida è la determinazione dell’escrezione urinaria dei cross-links del piridinio (desossipiridinolina, telopeptidi del collageno di tipo I), dotati di maggiore specificità rispetto alla idrossiprolina. Utile lo studio radiografico annuale in presenza di lesioni osteolitiche, soprattutto al fine di stabilire se il trattamento antiriassorbitivo ha portato alla guarigione di quest’ultime o se vi è stata progressione.

18 INDICAZIONI PER LA TERAPIA CON BISFOSFONATI
Dolore osseo o articolare nei distretti interessati dal Paget Complicanze neurologiche Lesioni osteolitiche significative a rischio di frattura Interessamento di ossa lunghe, vertebre o della base cranica Pazienti da sottoporre a interventi chirurgici delle ossa pagetiche Interessamento articolare asintomatico L’obiettivo primario del trattamento della malattia di Paget dovrebbe essere quello di alleviare la sintomatologia corrente, prevenire la progressione della malattia e quindi aiutare a prevenire le complicanze. In particolare, il target a breve termine del trattamento è la soppressione del dolore, mentre quello a lungo termine è di impedire l’insorgenza di complicanze articolari, ossee e neurologiche arrestando la progressione della malattia a livello del segmento osseo colpito. Solo se si ottiene la normalizzazione degli indici di turnover osseo per il periodo di tempo più lungo possibile, l’osso riacquista la sua normale struttura lamellare e recupera l’efficienza biomeccanica seriamente compromessa nell’osso pagetico. Il cardine della terapia a breve e a lungo termine sono i bisfosfonati, in particolare quelli di seconda generazione. Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5):

19 I BISFOSFONATI: DIFFERENTI PROPRIETÀ 1) Differente meccanismo d’azione
Pirofosfato inorganico Bisfosfonato I bisfosfonati sono analoghi del pirofosfato, molecola fisiologicamente presente nell’organismo nel quale l’ossigeno del gruppo P-O-P è stato rimpiazzato da una molecola di carbonio, risultando in una struttura P-C-P a più lunga emivita e con prospettive farmacologiche. Nonostante le caratteristiche comuni, le attività fisico-chimica e biologica dei diversi bisfosfonati possono grandemente variare in relazione alla diversa struttura chimica (catene laterali R1 e R2). La catena R¹, generalmente corta, determina infatti l’affinità all’idrossiapatite mentre la catena R2 è responsabile delle proprietà biologiche dei bisfosfonati (tra cui l'attività antiriassorbitiva) e differisce notevolmente da composto a composto. 1) Differente meccanismo d’azione 2) Differente potenza anti-riassorbitiva 3) Differente affinità con i cristalli di idrossiapatite

20 BISFOSFONATI: STRUTTURA CHIMICA
Catena laterale R1 Catena laterale R2 Etidronato OH CH3 Clodronato Cl CI Tiludronato H CH2-S-phenyl-Cl Pamidronato OH CH2CH2NH2 Neridronato OH (CH2)5NH2 Alendronato OH (CH2)3NH2 Risedronato OH CH2-3-pyridine Ibandronato OH CH2CH2N(CH3) Zoledronato OH CH2-imidazole Dal punto di vista della struttura molecolare i bisfosfonati si differenziano in: a) aminobisfosfonati (NBps), caratterizzati dalla presenza di un radicale azotato nella catena laterale R² e comprendono l’alendronato, il risedronato, il pamidronato, il neridronato, l’ibandronato e lo zoledronato; b) non aminobisfosfonati (non-NBps), privi del radicale azotato, di cui fanno parte l’etidronato, il clodronato e il tiludronato. I due gruppi di composti, pur avendo come bersaglio l’osteoclasta, sono caratterizzati da meccanismi d’azione diversi. Gli NBps inducono apoptosi osteoclastica, mentre i non-NBps avrebbero un effetto citotossico con rapida lisi cellulare.

21 DIVERSO MECCANISMO D’AZIONE SUGLI OSTEOCLASTI: AMINOBPS VS NON-AMINOBPS
Inibizione della via del mevalonato* Incorporazione in nucleotidi di adenina Inibizione della prenilazione di proteine Analogo dell’ATP tossico (AppCCl2p) Riduzione orletto a spazzola I due gruppi di bisfosfonati, pur avendo come bersaglio l’osteoclasta, sono caratterizzati da meccanismi d’azione diversi. Gli aminoBPs inducono apoptosi osteoclastica inibendo la via metabolica del mevalonato e quindi la prenilazione delle proteine cellulari (GTB bindig protein) del citoscheletro con profonde modificazioni della morfologia cellulare degli osteoclasti, mentre i non-aminoBps avrebbero un effetto citotossico con rapida lisi cellulare attuata con blocco ATP-mediato. L’AppCCI2p è l’analogo dell’ATP generato dal clodronato. Rapida lisi cellulare e necrosi osteoclastica Apoptosi osteoclastica *Inibizione dell’enzima farnesyl-pirofosfato sintetasi Rogers MJ et al. J Bone Miner Res,1997

22 Etidronato 5 Clodronato 4 Pamidronato Neridronato 3 Olpandronato
2 Olpandronato Alendronato IC50 Log mmol dose Ibandronato Risedronato 1 Zoledronato Notevoli sono le differenze tra i vari bisfosfonati in termini di attività anti-osteoclastica in vivo (potenza). La maggior potenza non significa ovviamente maggior efficacia, in quanto dosi equivalenti avranno efficacia sovrapponibile ed è importante anche valutare l’affinità con i cristalli di idrossiapatite. -1 -2

23 TERAPIA FARMACOLOGICA NELLA MALATTIA OSSEA DI PAGET
Il Bisfosfonato ideale deve avere: dimostrata capacità nel normalizzare il turnover osseo nel maggior numero possibile di soggetti; dimostrata capacità di possedere un effetto rapido e persistente; dimostrata capacità nel ridurre l’incidenza di recidiva; dimostrata capacità nell’arrestare la progressione della malattia e nel prevenire le complicanze; dimostrata applicabilità in termini di compliance, tollerabilità ed efficacia nella pratica clinica (terapia e.v. rispetto a quella per os); dimostrata accettabilità del rapporto costi-benefici. Come in ogni procedimento terapeutico è il rapporto tra efficacia e tollerabilità a guidare la scelta terapeutica. Dal trattamento di un Paget ci si dovrebbe attendere l’attenuazione della sintomatologia dolorosa; impedire l’evoluzione delle complicanze e, se possibile, ottenerne la regressione (in particolare quelle connesse alla compressione di strutture nervose); e normalizzare gli indici di anomalo turnover osseo il più a lungo possibile. È ovvio che ciò debba essere ottenuto senza apprezzabili effetti collaterali. Va ricordato inoltre che i BPs più recenti sono dotati di una maggiore potenza anti-riassorbitiva (da riferire anche ad un diverso meccanismo d’azione), il che ne consente l’impiego a dosi molto basse, che non disturbano il processo di mineralizzazione ossea. Attualmente non esistono indicazioni riguardo alla migliore modalità di somministrazione: la compliance è generalmente migliore con la via ev, sia per la brevità dell’impegno terapeutico che per l’assenza di effetti collaterali gastroenterici, ma questa modalità non è sempre praticabile nella routine clinica sicché molte volte si è costretti ad optare per la via orale.

24 POSOLOGIA E SCHEMI TERAPEUTICI DEI BISFOSFONATI NEL PAGET
Bisfosfonato Posologia Indicazione approvata Etidronato os: 400 mg/die/6 mesi os: 1200 mg/die/1 mese SI Clodronato os: 800 mg/die/6 mesi os: 1600 mg/die/3 mesi ev: 300 mg/die x 5 gg NO Tiludronato Pamidronato ev: mg/die x 3 gg Neridronato ev: 200 mg, dose x 1 o 2 giorni Alendronato os: 40 mg/die/6 mesi Risedronato os: 30 mg/die/3 mesi Ibandronato ev: 2-6 mg, dose unica Zoledronato ev: 4 mg, dose unica NON IN ITALIA I bisfosfonati sono la classe di farmaci che ormai costituisce uno standard di cura ben consolidato per la malattia di Paget. Nella terapia del morbo di Paget possono essere utilizzati vari schemi terapeutici. Le possibilità terapeutiche si sono recentemente arricchite con l’introduzione di ulteriori bisfosfonati. Le varie molecole sono efficaci sia per via orale che endovenosa e ovviamente richiedono schemi di somministrazione differenti. Naturalmente, a parità di efficacia, sono da preferire gli schemi che garantiscono una compliance migliore. Lo Zoledronato ha recentemente ottenuto l’indicazione al trattamento del Morbo di Paget ma solo in Europa e ad un costo notevole (circa 400 ! 1 fiala).

25 ACIDO NERIDRONICO (NERIDRONATO)
STRUTTURA Catene laterali (R1, R2) R1= -OH R2= -C5H10NH2 HO HO P HO P O NH2 O Abbastanza recentemente sono stati sintetizzati nuovi bisfosfonati, in particolare il neridronato, un aminobisfosfonato, il cui utilizzo si è dimostrato particolarmente efficace nel controllo della Malattia di Paget. Composti come il neridronato inducono profonde modificazioni della morfologia cellulare osteoclastica e, quindi, l’apoptosi degli osteoclasti. HO OK

26 TERAPIA ENDOVENOSA A BREVE TERMINE CON NERIDRONATO IN 83 PAZIENTI CON MORBO DI PAGET
AP totale AP ossea 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 Variazioni % rispetto al basale Variazioni % rispetto al basale Lo studio multicentrico di fase 2/3 condotto in 6 centri italiani ha incluso pazienti, con un’età compresa tra i 41 e gli 85 anni, randomizzati per ricevere 4 dosi cumulative di neridronato (25, 50, 100, 200 mg) somministrate in 2 giorni consecutivi, con un follow-up di 180 giorni. In figura sono riportate le variazioni percentuali rispetto al basale della fosfatasi alcalina totale (ALP totale) e ossea (ALP ossea). All’interno dei gruppi test di variazione dalla baseline: p <0,05. Nella figura: variazioni medie (valore iniziale percentuale). Giorni Giorni 25 mg mg mg mg Adami S. et al. Clin Exp Rheumatol 2002 Jan Feb; 20 (1): 55-8

27 Variazioni % rispetto al basale
TERAPIA ENDOVENOSA A BREVE TERMINE CON NERIDRONATO IN 83 PAZIENTI CON MORBO DI PAGET NTx 100 80 60 40 20 Variazioni % rispetto al basale 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg In figura sono riportate le variazioni percentuali rispetto al basale dell’escrezione di N-telopeptide (NTx/Cr) (media e I.C. 95%). La percentuale di pazienti che manteneva a 6 mesi una risposta parziale (diminuzione della fosfatasi alcalina sierica totale >25%) era correlata con la dose. Giorni 25 mg (21 pz) 50 mg (21 pz) 100 mg (20 pz) 200 mg (21 pz) Risposta completa (%) Risposta parziale (%) Risposta parziale a 6 mesi (%) Adami S. et al. Clin Exp Rheumatol 2002 Jan Feb; 20 (1): 55-8

28 MORBO DI PAGET OSSEO: BENEFICI DEL NERIDRONATO COME PRIMO TRATTAMENTO E IN CASO DI INSUCCESSO DEL CLODRONATO Markers di turnover osseo dopo impiego di neridronato Neridronato come primo trattamento Pazienti già trattati con clodronato -25 -50 -75 -100 -125 -25 -50 -75 -100 -125 Variazioni % rispetto al basale Variazioni % rispetto al basale In questo studio è stata valutata l’efficacia di 200 mg di neridronato (aminoesano bisfosfonato) somministrato tramite infusione endovenosa in singola dose o in due dosi separate in giorni consecutivi, in 32 pazienti (16 maschi e 16 femmine, età media 66 anni) con Morbo di Paget osseo in fase attiva. Quindici pazienti non avevano mai assunto agenti antiriassorbitivi e 17 non avevano avuto risultati soddisfacenti da un precedente trattamento con clodronato; in questi ultimi pazienti il clodronato non era riuscito a indurre la remissione del morbo di Paget (cioè non è stata mai segnalata la normalizzazione del turnover osseo durante il trattamento) che era recidivato entro i 6 mesi successivi all’infusione del clodronato. In figura: Diminuzione media percentuale (± SE) dalla baseline dell’eccesso di isoenzima osseo della fosfatasi alcalina (azzurro), deossipiridinolina (rosso), polipeptide N-terminale (blu) e C-terminale del collageno di tipo 1 (giallo). L’eccesso viene definito come differenza tra i valori misurati e il punto medio del range di normalità. Mesi Mesi Filipponi P. et al., Bone Vol. 23, No. 6 - December 1998:543–548

29 REAZIONE DI FASE ACUTA DOPO SOMMINISTRAZIONE
DI NERIDRONATO Malattia Dose APR/tot. APR% Riferimenti Paget orale, 400 mg/die, 3 mesi 0/16 0 Delmas, 1987 Paget orale, 400 mg/die,1 mese 0/16 0 Atkins, 1987 Paget ev, mg/die, 5 giorni 6/ Atkins, 1987 Paget ev, 200 mg/3 ore 8/ Filipponi, 1998 Paget ev, mg singola dose 16/ Adami, 2002 o 2 giorni consecutivi Come è noto, dal punto di vista della tollerabilità gli aminobisfosfonati per via endovenosa possono indurre (alla prima somministrazione) una tipica reazione di fase acuta (APR, Acute phase response) caratterizzata da iperpiressia, mialgie, transitoria leucopenia, sintomatologia simil-influenzale autolimitata. Da vari studi finora condotti con neridronato sembra emergere che una tipica reazione di fase acuta (febbre e/o artromialgia) si verifica in un numero abbastanza limitato di pazienti. La reazione di fase acuta si limita abitualmente alla prima somministrazione degli aminobisfosfonati. La via orale dal suo canto può causare intolleranza gastroenterica: la comparsa di epigastralgia non supera abitualmente il 10% dei pazienti trattati, ma è decisamente più frequente in coloro che ospitano già una patologia del tratto gastroenterico superiore, in particolare un’ernia iatale complicata da esofagite da reflusso. In questi pazienti la via orale andrebbe evitata.

30 TRATTAMENTO DELLA MALATTIA OSSEA DI PAGET CON BPS
LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA OSSEA DI PAGET CON BPS Dolore osseo pagetico Etidronato, Alendronato Zoledronato (livello Ib), Clodronato (livello III), Pamidronato e Neridronato (livello II-III) Miglioramento delle complicanze neurologiche Etidronato, Clodronato e Pamidronato (livello III) Prevenzione delle deformità ossee Tutti i bisfosfonati (grado C); Necessità di ulteriori studi Miglioramento radiologico delle lesioni osteolitiche Alendronato (livello I) Pamidronato e Risedronato (livello II) “ Deafness” Tutti i bisfosfonati, grado B Qualità di vita Alendronato, Risedronato, Zoledronato (livello Ib) Fratture Indicati ulteriori studi Le ultime linee guida internazionali risalgono al Si avverte pertanto la necessità di un aggiornamento alla luce delle nuove acquisizioni fisiopatologiche e terapeutiche maturate nel corso dell’ultimo quinquennio. Alcuni anni fa solo i pagetici sintomatici erano avviati al trattamento; oggi l’atteggiamento terapeutico è divenuto più aggressivo, soprattutto nei più giovani nei quali una maggiore aspettativa di vita rende più alto il lifetime risk di sviluppare complicanze. Chi ha un interessamento di segmenti scheletrici che ospitano strutture nervose (cranio, colonna) ha un elevato rischio di complicanze come la sordità, una sindrome da compressione radicolare o midollare o da “furto vascolare”. In questi pazienti il trattamento deve essere tempestivo. Lo stesso dicasi quando sono coinvolte ossa che contengono importanti capi articolari (pelvi) o segmenti da carico (il rachide e gli arti inferiori). L’obiettivo del trattamento rimane comunque quello di conseguire la normalizzazione del turnover osseo e di mantenerla più a lungo possibile: quando ciò accade l’osso riacquista la sua fisiologica micro-architettura e questo garantisce il recupero dell’efficienza biomeccanica seriamente compromessa nell’osso pagetico. Selby et al . Guidelines on the management of Paget’s Disease of Bone, Bone 2002


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