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GABA GLYCINE HISTAMINE. GAD catalyzes the formation of GABA from glutamic acid. The synthesis of GABA is linked to the Kreb's cycle. GAD requires vitamin.

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1 GABA GLYCINE HISTAMINE

2 GAD catalyzes the formation of GABA from glutamic acid. The synthesis of GABA is linked to the Kreb's cycle. GAD requires vitamin B6 (pyridoxal phosphate) as a cofactor, which can be used to regulate the levels of GABA. GABA is converted into succinate by the mitochondrial enzymes (1) GABA aminotransferase and (2) succinic semialdehyde dehydrogenase Succinate is further metabolized in the tricarboxylic acid cycle (Krebs’ cycle) GABA synthesis GABA degradation

3 Reuptake *Removed from the synapse by GABA transporters (GATs) located in neurons and in glia cells. *GATs are high affinity transporters. GATs are often found on GABAergic neurons thus allowing for collected GABA to once again be concentrated into synaptic vesicles for release. *At least 4 GABA transporters exist: *GAT-1 *GAT-2 *GAT-3 *BGT-1 Require Na+ and Cl- as co-transporters. Operation is powered by the Na+ gradient.

4 GABA PATHWAY Distribution GABA and glycine are the most common NTs used by CNS inhibitory neurons Usually found in local-circuit interneurons. Also found in: *amacrine cells of the retina (mediate lateral interactions between bipolar cell terminals and the dendrites of the ganglion cells *granule cells of the olfactory bulb *basket cells of the cerebellum and the hippocampus (inhibitory neurons whose cells bodies are located within the Purkinje cell layer and whose axons make basketlike terminal arbors around Purkinje cell bodies *GABA released from local-circuit interneurons assist in generating membrane oscillations such as the theta rhythm.

5 Nel SNC il GABA inibisce l’attivazione dei neuroni: noradrenergici, 5-HT, colinergici, peptidergici, stimolando recettori postsinaptici e presinaptici ° Aumenta in generale la conduttanza del Cloro iperpolarizzazione ed aumento della soglia di eccitabilità ° apertura dei canali del Cl- depolarizzazione lenta che ritarda la propagazione del potenziale non rilascio del NT (neuroni peptidergici ipofisi posteriore) ° aumento della conduttanza del K iperpolarizzazione (cellule piramidali ippocampo ) ° inibizione delle correnti del Ca++ (cellule dei gangli dorsali) Nel caso più comune, sulla membrana post-sinaptica (somatodendritica) attivazione dei canali del Cloro e del K+ potenziali inibitori da iperpolarizzazioni A livello della membrana presinaptica (terminali sinaptici) aumento conduttanza al Cl- stato stazionario di depolarizzazione locale refrattarietà al potenziale d’azione no rilascio del NT

6 GABA receptors can be divided into three classes: °GABAA and GABAC receptors are ligand-gated ion channels, °GABAB receptors are G protein-coupled receptors. ReceptorGABAAGABABGABAC EffectorChloride channel Gi/oChloride channel AgonistsMuscimol, THIP Baclophen AntgonistsBicucullin Saclofen - GABAA receptors belong to the superfamily of ligand-gated ion channel receptors that also includes the nicotinic and glycine receptors. The GABAA receptor consists of three separate subunits with an  2,  2,  arrangement similar to that found for neuronal nicotinic receptors. The ligand binding site is located at the interface between the  and  subunits. The benzodiazepine binding site is located at a similar level at the interface between the  and  subunits. Each subunit is comprised of four hydrophobic sequences which span the membrane, with a large extracellular amino terminus containing the binding site and a carboxyl terminus located intracellularly. GABA RECEPTORS

7 The GABAA Receptor Complex is believed to be composed of five subunits, each with four putative transmembrane domains (cylinders numbered 1-4). (a) A plane view from above, which shows that the second membrane spanning regions of each subunit are thought to form the wall of the chloride channel (in a pattern analogous to the structure of the nicotinic cholinergic receptor). (b) The positions of the five subunits in the membrane, with one subunit displaced for greater clarity

8 Schematic model of the GABAA receptor complex. As shown in this model, the GABAA receptor complex exhibits a GABA binding site that mediates the effects of agonists and competitive antagonists, a Cl- channel, and modulatory binding sites for benzodiazepines, barbiturates, picrotoxin,and anesthetic steroids. (The model is not meant to reflect the subunit structure of the receptor.) GABA e GABA modulatori   Attivato muscimolo (Amanita muscaria) Inibito dalla Bicucullina (alcaloide delle fumariacee) Modulano la durata di apertura del canale Modulano l’effetto del GABA sulla frequenza Di apertura del canale ionico Frequenza di apertura

9 Il recettore GABA B è accoppiato ad una proteina G sensibile alla tossina della pertosse: Go-Gi Controlla i canali del K, la cui apertura si associa a potenziali inibitori della trasmissione sinaptica e blocca le correnti del calcio in certi neuroni ( cellule gangliari delle radici dorsali) In alcune regioni del SNC colocalizza con il recettore GABA A Interazione GABA A/GABA B Il GABA A >> postsinaptico Il GABA B >> presinaptico richiede dosi più elevate di GABA per essere attivato ** A basse concentrazioni di GABA viene attivato il GABA-A receptor aumento della conduttanza al Cl - potenziale inibitorio postsinaptico rapido ** quando sono attivati numerosi interneuroni inibitori elevata concentrazione di GABA stimolazione dei recettori GABA B aumento conduttanza per il K potenziale inibitorio postisnaptico lento Sinergia a livello dell’utero : motilita GABA A: inibisce la contrazione mentre GABA B la attiva. Il tetraidroprogesterone, prodotto in gravidanza, è un modulatore positivo del recettore GABA A, e potenzia l’azione inibitrice del GABA A, impedendo cosi la contrazione dell’utero. Al momento del parto viene prodotto il pregnenelone solfato e glucocorticoidi, che svolgono azione antogonista nei confronti del GABA A, per cui il GABA stimola il GABA B recettore e l’utero si contrae

10 Hypothesized role of peripheral-type benzodiazepine receptors and neurosteroids in modulating the GABAA receptor.

11 Altered GABA function or degeneration of GABAergic neurons leads to many disorders: *Epilepsy *Huntington disease *Tardive dyskinesias *Alcoholism *Sleep disorders *Enhancement of GABAergic function is a highly effective method for treating some types of anxiety and epilepsy

12 GABA AND EPILEXY Sites of action of antiepileptic drugs acting on the GABergic system. Phenobarbital and BDZs exert their anticonvulsant action by enhancing the activity to GABAA receptors. Newer anticonvulsants act at other sites in the system. Such drugs include vigabatrin, which is an irreversible GABA-T inhibitor, and tiagabine, which blocks GABA uptake.

13 Glycine

14 Glycine synthesis and metabolism

15 Recettori della glicina 1)stricnino sensibili: midollo spinale, bulbo e ponte due proteine glicosilate che concorrono a formare un canale del Cl-. Tre isoforme della subunita  e due della subunità . Il canale è pentamerico. La subunità  lega la stricnina (alcaloide presente nel seme strychnos nux vomica) ** anomalie del Gly-R : topo spastico e malattia miotonica del bestiame Dosi elevate di stricnina: tetano stricnico indistinguibile da quello tetanico: sopressione della inibizione diretta o postsinaptica spinale, che presiede alla inibizione dei muscoli flessori. Viene bloccato il recettore canale che media la inibizione attraverso l’attivazione di correnti del Cl- La tossina tetanica previene il rilascio di glicina dagli interneuroni inibitori del MS e provoca paralisi spastica 2) stricnino insensibili: sito di controllo glicinergico sul recettore del glutamato NMDA che aumenta la frequenza di apertura del canale ionico elevando l’influsso e la concentrazione intracellulare di Calcio. - sinaptogenesi, memoria, azione convulsivante ed eccitotossica del glutammato

16 HISTAMINE Imidazole acetic acid (IAA) è anche un agonista del GABA DAO Diamino ossidasi

17 Histaminergic Cell Groups and Pathways >> nucleo tuberomamillare nell’ipotalamo postero-basale >> ipotalamo posteriore >> proiezione diffusa in tutte le regioni del cervello L’istamina è un mediatore dei processi come lo stato di allerta, rilascio di ormoni (vasopressina), metabolismo energetico, assunzione di cibo e acqua, (recettore H1 nel VM dell’ipotalamo), comportomento sessuale e analgesia CIBO: ratti obesi Zucher hanno bassi livelli di istamina nell’ipotalamo. La leptin un sopressore fisiologico dell’assunzione di cibo agisce attraverso recettore H1. istamina somministrata nell’ipotalamo aumenta senso della sete I neuroni che poducono istamina sono in genere di medie dimensioni, alcuni grandi, Possono essere bipolari o multipoari, con dimetro di circa 30 micron. Quelli situati ventralmente sono a contatto con il liquido cerebrospinale. Hanno un attività spontanea di circa 2Hz, dovuta a combinazione di conduttanza per Na, Ca e K. Sono attivi durante lo stato di veglia ed attenzione, e prive di attività durante il sonno. Regolatore cicli-sonno sveglia, esplorazione di nuovi ambienti- Riduce attività elettrica da seizure (H1)

18 Diverse sostanze sono co-localizzate con l’istamina e gli enzimi richiesti per la sua sintesi nel nucleo tubero-mammillare dell’ipotalamo: glutammato, GABA, GABA-Transaminasi, adenosina deaminasi, MAOB e neuropetidi, suggerendo che essi possono fungere da co-trasmettitori. E’ presente anche GALANINA che può fungere da inibitore presinaptico del rilascio della istamina ( in maniera simile ai suoi effetti sul rilascio di Ach). Anche il GABA potrebbe agire in maniera simile anche se la sua origine non è nota.

19 Recettori dell’istamina 1)recettori H1:Attivati dalla istamina rilasciata nelle reazione allergiche. Sono associati a secondi messaggeri che derivano dalla idrolisi del fosfatidilinositolo, aumento delle concentrazioni intracellulari del Ca e quindi - Contrazione dei muscoli - aumento della permeabilità vasale Glicogenolisi cerebrale 2) recettori H2: associati alla adenilato ciclasi e alla proteina Gs a) secrezione acida dello stomaco b)rilasciamento dei muscoli lisci, effetto cronotropo ed inotropo positivo sul miocardio, c) effetto depressivo sul sistema immunitario 3) recettorE H3: identificato farmacologicamente nel 1983, identificato nel 1999 in ricerche sui recettori orfani. Regola negativamente l’ attività della adenilato ciclasi attraverso proteine Gi/o mediano diverse azioni inibitrici attivate da diversi NT nel SNC e alla SNP e l’autoinibizione presinaptica del rilascio di istamina, attivata dalla stessa istamina. Inibitore THIOPERAMIDE aumenta la scarica dei neuroni istaminergici, il rilascio di istamina, il turnover della istamina, mentre gli agonisti R-a-methyistamina e immepip hanno effetti opposti. Si trovano spt nello striato, nucleo accumbens, corteccia e SN --


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