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Caso Clinico Donna, 22 anni, studentessa, nubile. Gastroenterite febbrile 1 mese fa al ritorno dalla Tunisia risolta, persiste astenia, e comparsa di subittero.

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1 Caso Clinico Donna, 22 anni, studentessa, nubile. Gastroenterite febbrile 1 mese fa al ritorno dalla Tunisia risolta, persiste astenia, e comparsa di subittero nell’ ultima settimana. Esame obiettivo negativo, salvo conferma subittero. Esami: ALT: 1820 UI/L (VN < 40) AST:980 UI/L (VN < 40) GGT: 120 UI/L (VN < 50) Fosfatasi alcalina : 130 UI/L (VN < 115) Emocromo + piastrine: normali Bilirubina totale: 3.5 mg/dL Biluribina diretta: 1.5 mg/dL

2 Caso Clinico Obiettivi Clinici: 1. Stabilire Diagnosi 2. Stabilire la possibile Evoluzione e le possibili Complicanze 3. Stabilire eventuale Terapia e Profilassi se necessario

3 EPATITE ACUTA Definizione Danno infiammatorio – necrotico del parenchima epatico -Acutasi risolve in 6-12 mesi -Ittericasi associa ad ittero -Anittericanon si associa ad ittero -Fulminantesi associa a insufficienza epatica severa -Colestaticasi associa a segni di colestasi intraepatica -Protrattapersiste oltre i 2-4 mesi ma si risolve -Cronicapersiste oltre mesi dall’ esordio

4 EPATITE ACUTA Evoluzione clinica Periodo prodromico (Durata variabile di 2-15 gg) Sindrome simil-influenzale (malessere generale, astenia, nausea, vomito, febbre, atromialgie, tosse, diarrea, cefalea) Rash maculo-papularepruriginoso (sindr. Crosti-Gianotti da immunocomplessi)

5 EPATITE ACUTA Evoluzione clinica Periodo Itterico (Durata variabile di 2-4 settimane) - Ittero cutaneo-mucoso-sclerale (>> bilirubina mista), urine ipercromiche (>> urobilinogeno), feci ipocoliche (<< stercobilinogeno) - Attenuazione dei sintomi prodromici - Epatomegalia e splenomegalia (20%) - >> ALT AST, < PT, < albuminemia

6 Cause di Epatite Acuta in Italia HAV HCV HBV Altro

7 EPATITE ACUTA Virus Epatitici Maggiori ( )

8 EPATITE ACUTA Agenti Infettivi Epatototropi

9 EPATITE ACUTA Altri Agenti Epatotropi

10 EPATITE ACUTA

11 EPATITE FULMINANTE INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA (ALF) Può essere causata da tutti gli agenti eziologici (virali e non virali) HBV, HAV, Paracetamolo, Autoimmune, Nimesulide, Amanita phalloides, HEV, criptogenetica. Dovuta alla necrosi estesa del fegato. SINTOMI: -Ittero -Segni cutanei di alterata coagulazione (ecchimosi) -Foetor Hepaticus - Manifestazioni neurologiche (alterazioni del comportamento, agitazione, convulsioni fino al coma con rigidità da decerebrazione) - Alterazioni circolatorie (ipotensione, aritmie, arresto respiratorio )

12 EPATITE FULMINANTE INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA (ALF) Incubazione : variabile da 1 ora ad alcune settimane Fase itterica: Ittero, Ipertransaminasemia, Aggravamento: Encefalopatia, Iperriflessia, Flapping tremor, Iperpnea, Sonnolenza, Coma, Instabilita’ emodinamica, Insufficienza respiratoria. (Sepsi, Edema cerebrale) Laboratorio: >> Bilirubina, >> ALT, >> PT, (<< Fattore V e fibrinogeno) >> Ammonio >> Acidosi metabolica. Terapia:- N-acetil-cisteina (10g/die IV) entro 24 ore - Supporto per MOF - Anti edema cerebrale - OLT in urgenza

13 EPATITE FULMINANTE Criteri del King's College Hospital per OLT in epatite acuta severa. Tossicita’ da paracetamolo pH 100 secondi e Creatinina > 3.4 mg/dL e encefalopatia di grado III o IV Altre cause Tempo di protrombina > 100 secondi o tre delle seguenti: Eta’ 40 anni Epatite C o E Epatite da Alotano Epatite da Farmaci Durata dell’ ittero prima dell’ encefalopatia > 7 giorni Tempo di protrombina > 50 secondi Bilirubina > 17.6 mg/dL

14 HAV -Heparnavirus -Virione sferico di 27 nm con capside. 4 polipeptidi e ss RNA di 7500 basi -RNA polimerasi specifica -Unico antigene HA-Ag, un sierotipo, 4 genotipi -Danno citopatico diretto e immunomediato

15 HAV

16 SerbatoioUomo Trasmissione Feco-orale Trasmissibilita’ due settimane prima e unadopo i sintomi Periodo di incubazione:Media 30 giorni (15-50 gg) Ittero per 14 aa 70%-80% Complicanze:Epatite fulminante (<0,1%) Colestasi Sequele:Non cronicizza

17 HAV Feci Sintomi ALT anti-HAV IgM anti-HAV totali Mesi dopo l’esposizione Titolo Infezione da HAV: andamento sierologico Protettive Diagnostiche

18 Denuncia: obbligatoria Diagnosi: ricerca anti-HAV IgM (contagio recente!) Isolamento: - Contumacia 15 giorni dalla diagnosi - Non oltre 10 gg dalla comparsa dell’ittero - Nessuna restrizione per i conviventi e per i contatti Epatite HAV

19 Incidenza Acuta:3 casi su ab. / anno Prevalenza Cronica:< 2% Periodo di Incubazione:Medio 60 gg ( gg) Mortalita’ acuta:0.5%-1% Cronicizzazione:- 5 aa, 2%-10% HBV - Hepadna virus, DNA doppia elica - Citopatico immunomediato - Codifica per vari Ag: HBsAg, HBc/eAg, HBxAg, DNAp - Stimola Ab: anti-HBc Igm/IgG, Anti HbeAg, anti HBsAg*

20 Prevalenza di HBsAg nei paesi di origine > 8% - Alta 2-7% - Intermedia <2% - Bassa immigranti in Italia da paesi non EU  HBsAg %: –  HBsAg+ 2-7%: HBsAg + prevalenza % Caritas Migrantes 31/12/2006. Elaborazioni su dati del Ministero dell’Interno WHO: Department of Communicable Diseases Surveillance and response 2002; CSR/LYO/ Hepatitis B Prevalenza Globale dell’ HBV

21 Epidemiologia HBV in Italia

22 Incidenza HBV in Italia

23 EPATITE ACUTA-HBV Epatite acuta HBV con guarigione Diagnostiche Protettive

24 HBsAg: positivo HBeAg: positivo HBV-DNA: positivo anti-HBcAg IgM positivo (contagio recente!) Epatite Acuta HBV DIAGNOSI

25 Risoluzione: HBsAg – anti-HBsAg+ Infezione Cronica HBsAg + Storia naturale della Infezione da HBV Portatore Inattivo HBsAg + Epatite Cronica HBsAg + Portatore Immunotollerante HBsAg + Infezione acuta HBsAg + < 6 mesi > 6 mesi 98% Adulti 20-30% bambini< 5 anni 10% Materno-fetale e perinatale

26 Resolution: HBsAg – anti-HBsAg+ 98% Adults 20-30% Children < 5 years 10% Materno-fetal and perinatal Outcome of acute infection: resolution Acute infection HBsAg + Possible lifelong cccDNA intrahepatic persistance Risk of reactivation (?) Protective immunity

27 Raimondo G. J Hepatol 2008 Infezione HBV occulta: il rischio Riattivazione HBV a seguito di immunosoppressione Potenziale trasmissione per via ematica se HBV DNA positivo Riattivazione HBV in trapianto da donatore OBI positivo Pazienti HBsAg negativi con presenza di HBV DNA nel fegato e con HBV DNA sierico rilevabile o non rilevabile

28 ComposizioneRicombinante HBsAg Efficacia95% (Range, 80%-100%) Durata dell’immunità>13 anni Scheda3 Dosi Booster dose non raccomandata di routine Vaccino contro l’HBV

29 Incidenza Acuta: 1 caso su ab./anno Prevalenza Cronica: % Incubazione:Media 6 sett. (2-26 sett.) Sintomi (Ittero):10% Mortalita’ acuta:rara Epatite cronica:60-85% Cirrosi:4-45% (?) Incidenza Acuta: 1 caso su ab./anno Prevalenza Cronica: % Incubazione:Media 6 sett. (2-26 sett.) Sintomi (Ittero):10% Mortalita’ acuta:rara Epatite cronica:60-85% Cirrosi:4-45% (?) HCV-RNA Envelope glycoproteins Core - Famiglia Flaviviridae (Hepacivirus) - Singolo filamento positivo RNA (9.6 kb) - Poliproteina amino acidi - Elevata frequenza di mutazioni spontanee  eterogeneità genetica  Quasi-specie - Produzione giornaliera: 10 trilioni (10 12 ) HCV

30 Prevalenza HCV milioni di portatori nel mondo <1 % 1–2.4 % 2.5–4.9 % 5–10 % > 10 % No data available

31 Genotipi HCV in Pazienti Italiani

32 Storia naturale della infezione da HCV Sesso femminile, eta’ al momento dell’ infezione < 40 anni Razza nera, alcol, coinfezione HBV/HIV, > BMI, Steatosi Fegato Normale Infezione acuta Infezione cronica (40-80%) Epatite cronica (60-70%) Cirrosi (20%) Epatocarcinoma (1-4%/anno) Evoluzione lenta Evoluzione rapida Lauer GM et al. NEJM 2001 ALT normali (30-40%) ? Risoluzione spontanea 15-45%

33 Epatite Acuta HCV con guarigione

34 Anti-HCV (Elisa) :Contatto in atto o pregresso con HCV HCV-RNA quantitativo: Infezione con carica virale Risposta alla terapia HCV Genotipo (1,2,3,4..):Risposta alla terapia In caso di ALT persistentemente normali e biopsia epatica negativa: portatore di HCV con ALT Normali. Anti-HCV pos e HCV-RNA neg >> risoluzione EPATITE HCV - DIAGNOSI

35 Non esistono markers di infezione recente che consentano una diagnosi sicura di infezione acuta da HCV. Solo la dimostrazione di pregressa negativita’ bioumorale di anti-HCV puo’ dare la certezza di infezione acuta recente (implicazioni medico legali!) EPATITE HCV - DIAGNOSI

36 EPATITE HDV

37

38 Prevalenza HDV tra portatori HBsAg

39 Coinfezione HDV

40 Sovrinfezione HDV

41 HEV Periodo di incubazione: media 40 giorni Range gg. Mortalità::Globale 1%-3% Donne gravide 15%-25% Severità di malattia: Aumentata con l’età Cronicizzazione: Possibile / No RNA non capsulato 7.2 kb. Unico del genere Hepevirus Epidemie associate ad acqua contaminata con residui fecali Molti casi sporadici in viaggiatori provenienti da aree endemiche Alta prevalenza di alcuni genotipi in suini!!! (zoonosi)

42 HEV

43 HDV e HEV Diagnosi HDV HBsAg : pos HBeAg: neg Anti HDV IgM/IgG: pos Anti-HBeAg: pos (HDV RNA pos) HEV Anti HEV IgM: pos Anti-HEV IgG: pos

44 EPATITE CRONICA Definizione Entità clinico-patologica che può essere determinata da varie cause che hanno come conseguenza un danno epatico caratterizzato da: necrosi epatocellulare infiammazione fibrosi variamente rappresentate Durata > 6-12 mesi

45 EPATITI CRONICHE VIRUS B, C, D AUTOIMMUNITA’ EMOCROMATOSI M. di WILSON Def. α1-antitripsina FARMACI ALCOL Steatoepatite non alcolica EPATITE CRONICA

46 18% Miste Alcol-HCV-HBV 9% HBV 62% HCV 4% Altre 12% Alcol 6210 casi osservati nel 2001 Stroffolini T. et al. Dig Liver Dis 2004 EPATITE CRONICA

47 Storia naturale della infezione da HCV Sesso femminile, eta’ al momento dell’ infezione < 40 anni Razza nera, alcol, coinfezione HBV/HIV, > BMI, Steatosi Fegato Normale Infezione acuta Infezione cronica (40-80%) Epatite cronica (60-70%) Cirrosi (20%) Epatocarcinoma (1-4%/anno) Evoluzione lenta Evoluzione rapida Lauer GM et al. NEJM 2001 ALT normali (30-40%) ? Risoluzione spontanea 15-45%

48 Cronicizzazione HCV

49 Probabilita’ di progressione della fibrosi secondo l’ eta’ al momento dell’ infezione > < 21 Durata dell’ infezione (anni) Probability

50 Infezione HCV : Manifestazioni extraepatiche Ematologiche Crioglobulinemia mista Anemia aplastica Trombocitopenia Linfoma non-Hodgkin cellule B Dermatologiche Porfiria cutanea tarda Lichen planus Vasculite cutanea necrotizzante Renali Glomerulonefrite Sindrome nefrosica Endocrine Anticorpi Anti-tiroidei Diabete mellito Salivary Sialadenite Oculari Ulcere Corneali Uveiti Vascolari Vasculite Necrotizzante Poliarterite nodosa Neuromusculari Astenia/mialgia Neuropatie Periferiche Artriti/artralgie Fenomeni Autoimmuni Sindrome CREST

51 % pazienti Terapia HCV RISPOSTA VIROLOGICA SOSTENUTA Tutti i genotipi Genotipo 1 Genotipi 2 / 3 PEG-IFN  -2b/RBV 1.5 µg/kg mg Interferone pegilato con Ribavirina Genotipo 1 / alta carica virale 30

52 Chronic infection HBsAg+ 1% Adults 20-30% Children 90% Materno-fetal and perinatal Outcome of acute HBV infection: chronic infection Acute infection HBsAg + HBeAg + Strains

53 Phases of chronic HBV infection Hadzijannis SJ. Liv Int 2011

54 PROGRESSIONE AD INFEZIONE CRONICA DA HBV SIEROLOGIA TIPICA (WILD-TYPE) Settimane Titolo IgM anti-HBc Totali anti-HBc HBsAg Acuta (6 mesi) HBeAg Cronica (anni) anti-HBe Anni HBV-DNA

55 Storia naturale della Epatite Cronica HBeAg positiva Sieroconversione HBeAg/anti-HBe con immunocontrollo 8-10% anno Fattovich G et al, J Hepatol % 5 anni 70% 10 anni Progressione a cirrosi Fattori di favorenti la sieroconversione: Eta’ di infezione, Sesso Femminile, Flares di attivita’ istologica, >> ALT, incremento e brusco calo della viremia. 2-5% anno 8-20% 5 anni

56 PROGRESSIONE AD INFEZIONE CRONICA DA HBV SIEROLOGIA ATIPICA (MUTANTI PRE-CORE) Settimane Titolo IgM anti-HBc Totali anti-HBc HBsAg Acuta (6 mesi) HBeAg Cronica (anni) anti-HBe Anni HBV-DNA

57 Storia naturale della Epatite Cronica anti - HBe positiva (mutanti precore) Stabilita’ 38.1% 49.2% Cirrosi Aumento Infiammazione 12.7 % Follow-up 6 anni (21 Mo-12 anni) Biopsia 63 Pazienti ECA Brunetto M et al, J Hepatol 2002

58 HBsAg Infezione in atto HBV-DNA RT-PCRReplicazione in atto (HBeAg)Replicazione in atto Anti-HBcAg IgMInfezione in atto recente Anti-HBsAgImmunita’protettiva EPATITE B DIAGNOSI - MARKERS VIRALI

59 Il trattamento dell’ Epatite HBV

60 The «True» inactive HBsAg Carrier -HBeAg negative -Anti-HBe positive -Persistently normal ALT and AST levels (for 1 year, monthly) -Persistently serum HBV-DNA < 2000 IU/ml (for 1 year, monthly) -Whenever available, liver histology with low grade inflammation Villa et al. Dig Liver Dis 2011

61 Cirrhosis < 0.1% 1% True Inactive Asymptomatic carrier Chronic hepatitis Cirrhosis 2-9% - Incidence % year (Europe) HCC Liver death 0.02% 0.03% Villa et al. Dig Liver Dis 2011 The «True» inactive HBsAg Carrier

62 Epatite Autoimmune Incidenza:10-17 / Prevalenza:50-200/ Eta’:Tutte le eta’ Rapporto M/F:1:4 Definizione Epatite con decorso cronico caratterizzata dalla presenza di intensi segni di necro-infiammazione epatica, ipergammaglobulinemia, ed autoanticorpi ad alto titolo. Ezio-patogenesi Patogenesi autoimmune Fattori precipitanti: Farmaci:  metildopa, minociclina, IFN  e . Infezioni virali: HAV, HEV, CMV.

63 Epatite Autoimmune

64 PATTERN OMOGENEOPATTERN PUNTEGGIATO MULTIPLE NUCLEAR DOTS ANA p-ANCA SMALKM

65 Simplified diagnostic criteria for AIH

66 Epatite Autoimmune Storia Naturale e Prognosi Esordio acuto: Frequente (40%) Rara Fulminante (entro 8 settimane) Esordio asintomatico cronico: (60%) Cirrosi alla presentazione (30%) Forme non trattate: 40% di mortalita’ entro 6 mesi 40% evoluzione cirrotica 50% Varici esofagee in due anni Terapia - Corticosteroidi +/- Azatioprina (75-90% risposta) - Trapianto

67 COMBINATION PREDNISONE Schema di trattamento della Mayo Clinic Epatite Autoimmune

68 Johnson NEJM 333: 958, % remission at 10 years Probabilità cumulativa di remissione Epatite Autoimmune

69 Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Accumulo di gocce lipidiche di grosse dimensioni all’ interno degli epatociti in persone che non assumono rilevanti quantita’ di bevande alcoliche (< 20 gr/die donne, < 40 gr /die uomini). Steatosi Non Alcolica Steatosi associata ad infiammazione lobulare, corpi di Mallory, fibrosi perisinusoidale, degenerazione balloniforme in persone che non assumono rilevanti quantita’ di bevande alcoliche (< 20 gr/die donne, < 40 gr /die uomini). Steato Epatite Non Alcolica (NASH)

70 Prevalenza:10-15% Normali 70-80% degli obesi (BMI > 30) Eta’:Tutte, con picco a 40 anni Rapporto M/F:1:1 Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD/NASH) Disordini metabolici acquisiti - Obesità - Diabete mellito - Dislipidemie - Sindrome metabolica Farmaci - Corticosteroidi - Estrogeni - Fans - Amiodarone - Tamoxifene - Metotrexate - Antivirali Alterazioni di tipo nutrizionale - Malnutrizione proteico-calorica - Nutrizione parenterale totale - Rapida perdita di peso - Chirurgia gastrointestinale per l’obesità Associazioni

71 Storia Naturale Steatosi Steatoepatite Steatoepatite con fibrosi Cirrosi (?) Obesita’ Sesso femminile % % Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD/NASH)

72 Clinica: Astenia, Fastidio ipocondrio destro Epatomegalia Biochimica:> Transaminasi, >GGT (ipertrigliceridemia, iperglicemia) Ecografia:Parenchima epatico iperecogeno RM:Valutazione quantitativa Biopsia Epatica: Istologia caratteristica Clinica e Diagnosi Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD/NASH)

73 1.Parenchima epatico iperecogeno rispetto alla corticale renale. 2.Scomparsa del profilo iperecogeno dei vasi portali Ecografia Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD/NASH)

74 Steatosi Biopsia Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD/NASH) Steatoepatite

75 Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD/NASH) Terapia Farmacologica: Nessun dato disponibile da studi controllati Metformina (?) Tiazolidindionici (?) Vitamina E (?) Antiossidanti (?) Probiotici (?) Generale:Correzione dei fattori di rischio - Riduzione di peso 10% (500 g/settimana) (migliora resistenza insulinica) Dieta + Esercizio Fisico + Counseling Fibre, Grassi saturi < 30% - Controllo del diabete

76 Drug Induced Liver Injury Incidence Estimated1: : Patients taking medications Population-based case control studies Population-based prospective study 2.4 cases / /year 2.0 cases / /year 13.9 cases / /year 0.8 fatal cases / /year

77 Drug Induced Liver Injury DILI as cause of Acute Liver Failure Acetaminophen overdose Idiosyncrasic drug reactions 120/308 patients (39%) Other 40/308 patients (13%) 148/308 patients (48%) DILI as cause of Acute Liver Disease 1.2 – 4.0 % of acute liver injury

78 Drug Induced Liver Injury Phenotypes of DILI Bland cholestasisAndrogenic steroids Cholestasis with hepatocellular injuryEstrogenic steroids Cholestatic hepatitisSulfonylureas, amoxycillin /clavulanate Acute hepatic necrosisAcetaminophen, halotane Acute viral hepatitis -likeIsoniazide, flutamide Autoimune hepatitis-likeMethyldopa, minocycline, nitrofurantoin Immunoallergic hepatitisSulfonamides, penicillins, macrolides, Chronic hepatitisMethyldopa, hydralazine Acute fatty liver with lactic acidosisAspirin, tetracycline, NUC antivirals Fatty liverAmiodarone, Valproic acid, methotrexate Sinusoidal obstructionMelphalan, busulfan Vanishing bile duct syndromeClavulanate, flucloxacillin, ibuprofen

79 Drug Induced Liver Injury Clinical presentation of DILI Hepatocellular R > 5 Mixed R= Cholestatic R < 2 Onset Peak Bilirubin Fontana R et al. Hepatology %21%22% 45%37%17% The pattern may change during disease (ALT/UNL) (Alk P/UNL) R =

80 Drug Induced Liver Injury Causality assessment CIOS-RUCAM Scale

81 Percorso diagnostico Epatite croniche Esami I livello Transaminasi persistentemente elevate in soggetti negativi per patologie epatiche E.O. prevede Valutazione dei segni di danno epatico cronico (epatomegalia, splenomegalia, segni cutanei). Calcolo del BMI, misura della circonferenza addominale e della pressione arteriosa Esami II livello Gl, colesterolo, trigliceridi, LDL, FA, GGT, ANA, AMA, SMA, Bil, Emocromo, Fe, Sat transferrina, Ferritina, IgA anti-endomisio, ecografia Esami III livello Ceruloplasmina, Cu, mutaz HFE, OGTT con determinazione insulinemia basale e a 120 min Biopsia epatica: se esami biochimici persistentemente alterati malgrado dieta ipolipidica (o ipocalorica nei pz in sovrappeso) per 4 mesi

82 Epatite - Approccio Clinico Stadiazione(Differenziazione da cirrosi epatica) Fibrosi iniziale Fibrosi avanzata Cirrosi Biopsia Epatica Metavir F0-F1 Metavir F2-F3 Metavir F4

83 Senza dolore Rapido (5-10 min) Epatite - Approccio Clinico Stadiazione Stiffness (KPa)IQR (KPa)Successi (%) FIBROSCAN % I valori di stiffness sono compatibili con un stadio di fibrosi : F0-F1

84 Epatite - Approccio Clinico PrognosiStoria Naturale della malattia non trattata Rischi a breve termineRischi a lungo termine Terapia


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