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Il sistema serotoninergico Prof. Piero Geppetti. Esparmer :Enteramina Page : Serotonin 5-idrossi-tryptamine N HO H CH 2 CH 2 NH 3.

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1 Il sistema serotoninergico Prof. Piero Geppetti

2 Esparmer :Enteramina Page : Serotonin 5-idrossi-tryptamine N HO H CH 2 CH 2 NH 3

3 Serotonin Serotonin (5-hydroxytryptamine,5-HT) is a monoamine neurotransmitter. Biochemically derived from tryptophan, serotonin is primarily found in the gastrointestinal (GI) tract, platelets, and the central nervous system (CNS) of animals, including humans.

4 Distribuzione fisiologica della serotonina 5% SNC 95% tratto GI di cui:  90% cellule EC  10% neuroni

5 Syntesis and metabolism of serotonin

6 OH 5-OH indolacetaldeide N CNH 2 COOH N CNH 2 OH H N C COOH NH 2 triptofano 5-idrossitriptofano 5-idrossitriptamina N CCOOH Acido 5-OH indolacetico Triptofano idrossilasi 5-OH triptofano decarbossilasi MAO Aldeide deidrogenasi (fase limitante) Biosintesi della serotonina

7 Melatonina 5-methoxy-N-acetyl tryptamine Regulator of biological rythm Jet lag Agomelatina (antidepressant)

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9 Il catabolismo della serotonina Avviene grazie all’ossidazione della serotonina a 5-idrossi-3 indolacetaldeide. L’enzima coinvolto è MAO-A Questo enzima è presente nei mitocondri delle terminazioni nervose La clorgyline è un suo inibirore

10 Il SERT: neuro-transportatore della serotonina Il trasportatore è localizzato: Sui corpi neuronali (nuclei del rafe) Sulle teminazioni serotoninergiche periferiche dirette ai gangli basali, al diencefalo e alla corteccia. La sua funzione è quella di modulare le concentrazioni di serotonina all’interno dello spazio sinaptico SERT 5-HT 2A/C 5-HT 1A Tryptophan 5-OH- tryptamine Serotonin 5-HT 1A 5-HT 2A/C PCPA SERT

11 The Heart and Brain and Serotonin TPH1 produces serotonin in the pineal gland and the enterochromaffin cells, while TPH2 produces it in the raphe nuclei and in the myenteric plexus. TPH1 develop progressive loss of heart strength early on. Serotonin agonists causes cardiac valve fibrosis Drugs which block 5-HT2C receptors make the body unable to shut off appetite, and are associated with increased weight gain. If a lobster is injected with serotonin, it behaves like a dominant animal, while octopamine causes subordinate behavior

12 Fattori che influenzano i livelli di serotonina corporei Stress Mancanza di sonno Mancanza di esercizio Alimentazione scorretta (dieta povera di triptofano) Mancanza di luce

13 Funzioni endogene Neurotrasmettitore centrale con effetti generali di tipo inibitorio Precursore della melatonina Proaggregante piastrinico e vasocostrittore Mediatore della motilità intestinale e del riflesso del vomito

14 Tumori GI e serotonina

15 Sindrome da carcinoide Il quadro clinico della sindrome da carcinoide, legato ad ipersecrezione neoplastica di Serotonina, ed è caratterizzato da: 1.episodi accessuali di arrossamento della cute del volto (flushing), del collo, del tronco e degli arti superiori 2.diarrea acquosa a volte di entità tale da causare una vera e propria sindrome da malassorbimento fino alla cachessia per un incremento della motilità ileale 3.stenosi dell’ostio polmonare e steno-insufficienza tricuspidale 4.ipertrofia ventricolare destra eccentrica. Diagnosi : Misurazione del 5-idrossindolacetic acid (5-HIAA) nelle urine

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17 Effetti della serotonina sull’apparato respiratorio: 1.Broncocostrizione (sintomo presente nella sindrome da carcinoide) 2.Stimolazione dei chemorecettori aorto-carotidei (↑ Frequenza respiratoria)

18 Effetti gastrointestinali della serotonina La serotonina è sintetizzata nei neuroni dei plessi mioenterici e nelle cellule etrocromaffini. La serotonina è coinvolta: nella regolazione della motilità intestinale sensibilità del tratto GI nella secrezione ghiandolare induzione del riflesso del vomito

19 Vasocostrizione / vasodilatazione mediata da: Effetti cardiovascolari della serotonina Effetto diretto inotropo e cronotropo (5-HT 4 ) Bradicardia e ipotensione attivazione 5HT 1a presenti nei nuclei vasomotori centrali attivazione 5HT 2 ipotalamici coinvolti nel rilascio di renina attivazione 5HT 2 con produzione endoteliale di NO e PGI2 5-HT 3, riflesso di Bezold Jarisch

20 Le piastrine e la serotonina Non sintetizzano la serotonina ma la liberano Possiedono un trasportatore capace di captare il neurotrasmettitore presente nel sangue e lo immagazzinano nei granuli Esprimono in prevalenza il recettore 5HT 2

21 Serotonina e sistema endocrino L’attivazione dei recettori 5-HT 1A 5-HT 2 5-HT 1b ipotalamici aumenta: la secrezione della corticotropina (CRH). la secrezione dell’ossitocina (effetto collaterale del buspirone) la liberazione del Prolactin releasing factor

22 Percezione del dolore Ritmo sonno/veglia Comportamento: depressione Regolazione neuroendocrina: controllo sul rilascio di ormoni ipotalamici (prolattina, ossitocina, CRH) Regolazione delle sensazioni di fame/sazietà Termoregolazione La serotonina e il sistema nervoso centrale

23 Possibili bersagli d’azione dei farmaci Trasportatore del triptofano Ossidrilazione del L-triptofano (p-clorofenilalanina) Decardossilazione di 5 OH-triptofano Incorporazione della serotonina nelle vescicole (reserpina) Deaminazione ossidativa ad opera delle MAO (moclobemide) Ricaptazione della serotonina (SSRI) Azione a livello recettoriale (5HTR)

24 I Recettori

25 RecettoreSottotipoMeccanismo di trasduzione del segnale 5-HT 1 5-HT 1A G i/o cAMP 5-HT 1B G i/o cAMP 5-HT 1D G i/o cAMP 5-HT 1E G i/o cAMP 5-HT 1F G i/o cAMP 5-HT 2 5-HT 2A G q/11  IP 3 /DAG 5-HT 2B G q/11  IP 3 /DAG 5-HT 2C G q/11  IP 3 /DAG 5-HT 3 Recettore canale 5-HT 4 GsGs  cAMP 5-HT 5 5-HT 5A ? 5-HT 5B ? 5-HT 6 GsGs  cAMP 5-HT 7 GsGs  cAMP

26 Meccanismi recettoriali serotoninergici

27 Localizzazione dei recettori 5-HT 5-HT 1 : SNC, vasi meningei 5-HT 2 : SNC, muscolatura liscia 5-HT 3 : SNC, afferenze vagali, chemoreceptor trigger zone 5-HT 4 : SNC, tessuto cardiaco, GI

28 Effetti mediati dai Recettori Sottotipo Funzione 5-HT 1A,1B,1D Neuronal inhibition of central nervous system (CNS) neurons, smooth muscle relaxation, contraction of some vascular smooth muscle 5-HT 2 Neuronal depolarization; vasoconstriction of most blood vessels, bronchoconstriction, contraction of gastrointestinal smooth muscle, platelet aggregation 5-HT 3 Neuronal depolarization leading to activation of autonomic reflexes, neuronal excitation in the CNS 5-HT 4 Gastrokinetic action (cholinergically mediated ileal contraction) myocardial stimulation, esophageal relaxation (in animal studies)

29 Ruolo patogenetico dei recettori serotoninergici 5-HT 1A Ansia, disfunzione sessuale 5-HT 1C Ansia, dolore emicranico 5-HT 1D Dolore emicranico 5-HT 2 Ansia, depressione 5-HT 3 Emesi 5-HT 4 Ansia

30 Il 5-HT 1 è presente nel sistema nervoso centrale con funzione inibitoria determinata dall’aumento della conduttanza al potassio sui neuroni. I recettori 5-HT 1 periferici mediano sia effetti eccitatori (vasocostrizione) che inibitori (rilassamento della muscolatura liscia) a seconda dei distretti. Recettore 5-HT 1

31 Ruolo dei recettori 5HT 1a nella trasmissione serotoninergica Nuclei del rafe 5HT buspirone Aree di proiezione 5HT CaMKII 5HT-2 5HT4 5HT1A PKC PKAcAMP IP 3 DAG Ca 2+ PLC AC G G G – + Fosfoproteine Funzioni cellulari 5HT 1A MAO Ca 2+ * SSRI 5HT Risposte cellulari 5HT1B/D 5HT

32 Il recettore 5-HT 1a Il recettore 5HT 1a è particolarmente espresso nelle vie serotoninergiche del SNC (nuclei del rafe, ipotalamo) E’ Presente anche nei nuclei vasomotori centrali E’ un auto-recettore somato-dendritico La sua attivazione determina: Effetto ansiolitico Aumento dell’appetito Ipotermia Aumento della produzione degli ormoni corticosteroidei

33 Farmaci che agiscono sui recettori 5HT 1 Sumatriptan: agonista 5-HT 1B/D –antiemicranico Buspirone: agonista 5-HT 1A – _ ansiolitico LSD: 5HT 2A (partial agonist) – allucinogeno Derivati dell’ergot : agonisti 5-HT 1 e 5-HT 2 – antiemicranico

34 Buspirone Agonista 5-HT 1A (azaspirodecanedione). Inibisce il rilascio di 5-HT attraverso la stimolazione dei autorecettori presenti nel nucleo del rafe. Ansiolitico.

35 I recettori 5-HT 1d Localizzazione pre-sinaptica Effetto inibitorio sul rilascio dei neurotrasmettitori classici e peptidici Bersaglio molecolare dei triptani

36 I recettori 5-HT 2 si localizzano: nel SNC (5-HT 2c ): perifericamente (5-HT 2b ): Questi recettori mediano: Depolarizzazione neuronale (SNC) Vasocostrizione Contrazione muscolare (stomaco, bronchi, utero, vasi sanguigni) I recettori 5-HT 2

37 Ketanserina E’ un antagonista del recettoriali 5-HT 2 Si utilizza nella cura dell’ipertensione L’efficacia clinica dipende da: Blocco dei recettori 5-HT 2 presenti sui nuclei vasomotori centrali con inibizione del rilascio di renina Azione antagonista sui recettori alfa 1 sia centrali che periferici Inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da 5-HT 2

38 Farmaci che agiscono sui recettori 5HT 2 antagonista 5HT 2ab e 5HT 2c antiemicranico, terapia dei carcinoidi antagonista H 1 - effetto antistaminico antagonista dei recettori 5HT 2a effetto rilassante sulla muscolatura liscia intestinale Metisergide: Ciproeptadina: antagonista 5HT2 A/2C Clozapina:

39 IMAO 5-HT PKCPKA ATP cAMP + 5-HT 4 Gs AC Recettore 5HT 4

40 Il recettore 5-HT 4 è associato positivamente adenilato-ciclasi Il recettore 5-HT 4 si localizza: nel SNC (ippocampo), dove non sappiamo quale sia la sua rilevanza pato-fisiologica in perifera (enterociti, cellule muscolari liscie) dove è convolto nella: Regolazione della peristalsi intestinale Regolazione della forza di contrazione delle fibre atriali i recettori 5-HT 4

41 I recettori 5-HT 4 Rilassamento dello sfintere esofageo (in studi su animali) Azione gastrocinetica Stimolazione miocardica

42 I recettori serononinergici e il tratto GI Nel tratto GI si presentano principalmente i sottotipi recettoriali: 5-HT 1, 5-HT 2, 5-HT 3, e 5- HT 4. i recettori 5-HT 4 si localizzazionno sui: neuroni, cellule eterocromaffini, enterociti, cellule muscolari liscie. I recettori 5-HT 3 and 5-HT 4 sono coinvolti nella regolazione della motilità, sensibilità del tratto GI e nella secrezione ghiandolare.

43 Farmaci che agiscono sul recettore 5HT 4 agonisti 5-HT 4 ↑ motilità GI e ridurre l’entità del reflusso G-E Sono stati rimossi dal commercio per insorgenza di aritmie fatali Cisapride - Tegaserod:

44 Il receptore 5-HT 3 Il receptore 5-HT3 si localizza: SNC: corteccia entoriale, prefrontale, amigdala, ma principalmente nell’ area postrema (CTZ) e nucleo del tratto solitario neuroni sensitivi periferici del plesso mienterico. Sono dei recettori canale, eccitatori

45 Extracellular Intracellular Channel pore is permeable to cations Na + K+K+ Ca 2+ K+K+ Na + Ca 2+ K+K+ Na + Ca 2+ recettore canale

46 I recettori 5HT 3 potenziano i circuiti dopaminergici centrali con l’esclusione della via nigro-striale. Gli antagonisti 5HT 3 sono in sperimentazione per l'indicazione neurolettica ed hanno un profilo di sicurezza migliore dei comuni antipsicotici. I recettori 5HT3 possono modulare la liberazione di diversi neuropeptidi Promuovono il rilascio di colecistochinina (risultati ancora sperimentali)

47 Farmaci che agiscono sul SERT SSRI (fluoxetina) Farmaci d’abuso (anfetamine) Antidepressivi triciclici (imipramina) Agente anoressizzante Determina l’inversione di direzione del SERT presente sulle terminazioni nervose ipotalamiche. D-fenfluramina:

48 Eziologia e fisiologia del riflesso del vomito

49 Stimoli che inducono l’emesi

50 Recettori coinvolti nell’emesi

51 Organizzazione anatomo/funzionale del riflesso del vomito VOMITING CENTRE Centro del vomito Cortex CTZ Vestibular GI

52 Blood brain Barrier Nucleus tractus solitarious (NTS) 5HT 3, D 2, M, H 1, NK 1 CNS Periphery Sensory input (pain, smell, sight) Chemoreceptor Trigger Zone (area postrema) 5HT 3, D 2, M, NK 1 Memory, fear, dread Motion/spaceH 1, M, 5HT 1a Inner ear Cerebrum GI tract 5HT3, SP Blood born toxins Local irritants Vagal and sympathetic afferents Pharynx Emetic center Organizzazione anatomo/funzionale del riflesso del vomito

53 Antiemetici

54 Le maggiori classi di farmaci antiemetici antagonisti 5-HT 3 antagonisti del receptore D 2 benzamidi sostituite corticosteroidi benzodiazepine (BZ) cannabinoidi antagonisti del receptore H 1 antagonisti muscarinici antagonisti Sostanza P (NK 1 a)

55 Emesi e chemioterapia

56 La severità dei sintomi è determinata da diversi fattori fra cui: –Il chemoterapico utilizzato –La dose somministrata –La via di somministrazione utilizzata –Il timing del trattamento –Fattori individuali (età, sesso, comorbilità) Il trattamento chemioterapico è la più frequente causa di nausea e vomito farmaco-indotto.

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58 Vomito indotto da chemioterapia (CIV) Il cisplatino è l’agente chemioterapico maggiormente ematogeno, inducendo vomito nel 99% dei pazienti trattati. L’andamento della frequenza di emesi farmaco indotta è tipicamente bifasico, arbitrariamente suddiviso in: –Fase acuta: Se la nausea o/e vomito si presentano nelle prime 24h dall’inizio della terapia –Fase ritardata: Se la nausea o/e vomito si presentano tra le 24h e 72h dall’inizio della terapia

59 Classificazioni dei trattamenti chemoterapici secondo il loro potenziale emetico. ALTO RISCHIO cisplatin: Emesi documentata nei 99% dei pazienti trattati con cisplatino ALTO RISCHIO noncisplatin: Emesi documentata nel 30% - 90% dei pazienti trattati con : dacarbazine (DTIC-Dome) actinomycin-D (Cosmegan) mechlorethamine (Mustargen) streptozocin (Zanosar) carboplatin (Paraplatin) cyclophosphamide (Cytoxan) daunorubicin (DaunoXome) doxorubicin (Adriamycin) cytarabine (Cytostar) ifosfamide (Ifex) Da “Linee guida” della Asco, 1999

60 RISCHIO INTERMEDIO: Emesi documentata nel 10%-30% dei pazienti trattati con : irinotecan (Camptosar) mitoxantrone (Novantrone) paclitaxel (Taxol) docetaxel (Taxotere) mitomycin (Mutamycin) topotecan (Hycamtin) gemcitabine (Gemzar) etoposide (Vepesid) teniposide (Vumon) Da “Linee guida” della Asco, 1999 Classificazioni dei trattamenti chemoterapici secondo il loro potenziale emetico.

61 BASSO RISCHIO: Emesi documentata in meno del 10% dei pazienti trattati con: fluorouracil (Efudex) methotrexate (Rheumatrex) thioguanine (Lanvis) mercaptopurine (Purinethol) bleomycin (Blenoxane) vindesine (Eldisine) vinblastine (Velban) vincristine (Oncovin) chlorambucil (Leukeran) hydroxyurea (Hydrea) fludarabine (Fludara) tamoxifen (Nolvadex Da “Linee guida” della Asco, 1999 Classificazioni dei trattamenti chemoterapici secondo il loro potenziale emetico.

62 Classificazione dell’emesi da chemioterapici Nausea e vomito anticipatorio: Se i sintomi si presentano prima dell’inizio di un nuovo ciclo di chemioterapia/radioterapia in risposta a stimoli olfattivi, visivi, sonori che si ritrovano tipicamente durante la seduta di trattamento. Nausea e vomito acuto: Nausea e vomito che si presentano durante le 24 ore dopo l’inizio del trattamento

63 Classificazione dell’emesi da chemioterapici Nausea e vomito ritardato: Se i sintomi si presentano dopo più di 24 ore dall’inizio del trattamento. Solitamente sono associati a terapia chemioterapica con cisplatino, ciclofosfamide, doxorubicina somministrate a dosi elevate o per due giorni consecutivi. Nausea e vomito cronico in pazienti con patologia tumorale all’ultimo stadio

64 Incidenza degli dell’emesi nei pazienti sotto trattamento chemioterapico Dopo un trattamento chemioterapico a lieve potenziale emetico: Il 35% dei pazienti soffre di nausea acuta Il 13% dei pazienti soffre vomito acuto Dopo un trattamento moderatamente emetico Il 52% dei pazienti soffre nausea ritardata Il 28% dei pazienti soffre vomito ritardato Dopo un trattamento chemioterapico altamente emetico: Il 60% dei pazienti soffre di nausea ritardata, Il 50% dei pazienti soffre di vomito ritardato Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P, et al. Cancer 100 (10): , 2004.

65 Ruolo della serotonina nell’emesi La serotonina è un’importante mediatore della fase acuta del vomito indotto da chemioterapici. Tale ruolo è mediato dall’attivazione dei recettori 5HT 3. La serotonina sembra essere coinvolta: –Nei meccanismi periferici di induzione del riflesso –Nei meccanismi centrali di induzione del riflesso

66 Meccanismi periferici Il cisplatino causa il rilascio calcio-dipendente della serotonina dalle cellule eterocromaffini del tratto gastrointestinale, con stimolazione delle fibre vagali. Il trattamento con il cisplatino provoca un incremento di metaboliti urinari nelle prime 24h (comprova il rilascio periferico della 5HT).

67 Meccanismi centrali Non sono ancora ben definiti Evidenze a favore: Presenza nell’uomo del recettore 5HT 3 nell’area postrema, NTS, nucleo motore dorsale del vago, nuclei trigeminali spinali Nel cane: Attenuazione del riflesso dopo somministrazione nell’area postrema di inibitori del recettore.

68 Antagonisti 5HT 3 I farmaci antiemetici con elevato indice terapeutico per la cura dell’emesi acuta sono: –Antagonisti del recettore 5HT 3 –Corticosteroidi Questi farmaci hanno un ottima efficacia ed un buon profilo di sicurezza ( non hanno effetti extrapiramidali) e possono essere somministrati in combinazione quando richiesto.

69 Antagonisti selettivi del recettore 5HT 3 Ondansetron Granisetron Dolasetron Palonosetron Si prescrivono nel trattamento del vomito incoercibile indotta da chemioterapici

70 Effetti collaterali degli antagonisti 5-HT 3 Cefalea Sonnolenza Astenia, vertigini Stipsi, crampi addominali Disturbi visivi, diplopia Flush, rash, prurito Reazioni anafilattoidi Aumento transaminasi Alterazione dell’ECG

71 Dalle linee guida della ASCO Equivalenza nell’efficacia e nella sicurezza dei vari antagonisti 5HT 3 in commercio La somministrazione in singola dose è preferibile al trattamento ripetuto sia per efficacia (uguale nei due casi) che per i costi. La Somministrazione per os è preferibile a quella i.v. per sicurezza ed efficacia (uguale nei due casi) e costi. E’ consigliabile il trattamento combinato con corticosteroidi per l’aumento dell’efficacia ed il miglioramento del profilo di sicurezza.

72 Attuale terapia standard dell’emesi da chemoterapici Antagonisti 5-HT 3 Aumenta l’efficacia terapeutica degli antagonisti 5-HT 3 Alcune evidenze sperimentali sull’efficacia della monoterapia nel prevenire I sintomi ritardati. Previene I sintomi acuti nel 50% dei pazienti Efficacia ancora non completamente dimostrata della prevenzione dei sintomi ritardati. Terapia cortisteroidea +

73 Domande?


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