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MORTE CELLULARE La morte cellulare è l’evento conclusivo dei danni di una data rilevanza, ed è un passaggio fondamentale in molte patologie. La morte è.

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1 MORTE CELLULARE La morte cellulare è l’evento conclusivo dei danni di una data rilevanza, ed è un passaggio fondamentale in molte patologie. La morte è anche un evento normale che coinvolge la regolazione e il ricambio tissutale La morte cellulare è l’evento conclusivo dei danni di una data rilevanza, ed è un passaggio fondamentale in molte patologie. La morte è anche un evento normale che coinvolge la regolazione e il ricambio tissutale

2 MORTE CELLULARE La morte cellulare costituisce il momento in cui l'organizzazione funzionale della cellula viene irreversibilmente compromessa. Il fenomeno può verificarsi in modo rapido, quando lo stimolo che lo determina ha notevole intensità o essere il risultato di un lento processo involutivo. Vi sono tre sistemi essenziali per il mantenimento della organizzazione funzionale della cellula Le membrane cellulari Le membrane cellulari Il metabolismo energetico Il metabolismo energetico La sintesi proteica La sintesi proteica Questi 3 sistemi rappresentano le principali, anche se non le uniche, vie comuni attraverso cui le varie forme di noxa patogena provocano il danno e la morte cellulare

3 MENTRE LA CELLULA NECROTICA (cellula in necrosi) RILASCIA I SUOI COSTITUENTI ALL’ESTERNO, LA CELLULA APOPTOTICA (cellula in apoptosi) SI FRAMMENTA E I FRAMMENTI VENGONO RIMOSSI DA CELLULE MACROFAGICHE La morte cellulare: necrosi e apoptosi

4 MORTE CELLULARE Possiamo distinguere due tipi di morte cellulare: la necrosi e l'apoptosi NECROSI: è la morte cellulare accidentale, che si verifica in risposta ad un ampia varietà di noxae patogene (ipossia, ipertermia, ischemia, reazioni immunitarie, virus, traumi cellulari, radiazioni, sostanze tossiche ecc.). NECROSI: è la morte cellulare accidentale, che si verifica in risposta ad un ampia varietà di noxae patogene (ipossia, ipertermia, ischemia, reazioni immunitarie, virus, traumi cellulari, radiazioni, sostanze tossiche ecc.). APOPTOSI: dal greco apoptosis (=caduta), costituisce invece la morte cellulare programmata, cioè un processo fisiologico, che può però venire innescato da fattori patologici e che, unitamente alla proliferazione cellulare, provvede al controllo omeostatico del numero di cellule in un determinato tessuto. APOPTOSI: dal greco apoptosis (=caduta), costituisce invece la morte cellulare programmata, cioè un processo fisiologico, che può però venire innescato da fattori patologici e che, unitamente alla proliferazione cellulare, provvede al controllo omeostatico del numero di cellule in un determinato tessuto.

5 La sequenza degli eventi che si susseguono in una cellula che sta morendo per necrosi possono variare a seconda del tessuto e del tipo di danno; tuttavia, indipendentemente dall’ordine questo è quello che accade in una cellula che va incontro a necrosi: La produzione di ATP nei mitocondri si arresta. Le pompe ioniche di membrana, che funzionano con l’ATP, si bloccano. Nella cellula entrano sodio e acqua. La cellula e gli organuli interni si rigonfiano. La cellula avvia la risposta allo shock termico (allo stress) con aumento della sintesi di alcune proteine (chaperonine) che tentano di contrastare la denaturazione delle proteine e della ubiquitina (proteina che lega in maniera covalente le proteine denaturate e le indirizza alla distruzione). Il pH scende.

6 Nella cellula entra il calcio. -Il calcio attiva le fosfolipasi che provocano la perdita di fosfolipidi dalle membrane e la formazione di lisofosfolipidi ed acidi grassi che inducono un ulteriore danneggiamento delle membrane. -Il calcio attiva le CALPAINE, proteasi che danneggiano le strutture citoscheletriche e le proteine della membrana con conseguente vescicolazione. -Il calcio attiva le ATPasi provocando un’ulteriore perdita di ATP. -Il calcio attiva le endonucleasi. La risposta allo shock termico non riesce più a contrastare la denaturazione proteica che si fa massiccia. Il RE e gli altri organuli si rigonfiano Ad un certo punto la cellula muore.

7 RISPOSTA MORFOLOGICA NELLA NECROSI CELLULARE La risposta di tipo morfologico è relativamente non specifica, costituisce una evoluzione dei fenomeni di danno irreversibile. Rigonfiamento citoplasmatico e degli organuli cellulari (reticolo endoplasmico, lisosomi ecc.) e soprattutto dei mitocondri. Compaiono estroflessioni della membrana cellulare. Si possono formare vacuoli intra-citoplasmatici MORTE CELLULARE

8 DANNO CELLULARE DANNO CELLULARE REVERSIBILE: Alterazione della fosforilazione ossidativa Alterazione della fosforilazione ossidativa Rigonfiamento di alcuni mitocondri Rigonfiamento di alcuni mitocondri Rigonfiamento cellulare Rigonfiamento cellulare Iniziale aumento di calcio nel citoplasma Iniziale aumento di calcio nel citoplasma vacuolizzazione vacuolizzazione Acidificazione intracellulare Acidificazione intracellulare Riduzione della disponibilità di ATP Riduzione della disponibilità di ATP DANNO CELLULARE IRREVERSIBILE: Blocco della funzione mitocondriale Blocco della funzione mitocondriale Deplezione di ATP Deplezione di ATP Danno di membrana (perossidazione lipidica) Danno di membrana (perossidazione lipidica) Degradazione e diminuita sintesi di fosfolipidi e proteine Degradazione e diminuita sintesi di fosfolipidi e proteine Danno da riperfusione (aumento di calcio citosolico, aumentata formazione di radicali liberi, aumentati livelli di acido glutammico) Danno da riperfusione (aumento di calcio citosolico, aumentata formazione di radicali liberi, aumentati livelli di acido glutammico) Frammentazione di tutte le membrane interne e rotture dei lisosomi Frammentazione di tutte le membrane interne e rotture dei lisosomi Danno dei lisosomi e autolisi della cellula Danno dei lisosomi e autolisi della cellula

9 MORTE CELLULARE RISPOSTA MORFOLOGICA NELLA NECROSI CELLULARE I fenomeni a livello nucleare sono più tardivi e si esprimono dapprima come picnosi (nucleo più piccolo, con cromatina più addensata) poi come frammentazione in zolle (carioressi) ed in fine come scomparsa totale per espulsione o per dissoluzione nel citoplasma (cariolisi). La cellula assume un aspetto omogeneo, marcatamente eosinofilo La necrosi coinvolge di solito gruppi di cellule contigue e si produce nel tessuto circostante una reazione infiammatoria dovuta al rilascio dei residui cellulari Si verificano fenomeni eterolitici, ad opera dei neutrofili richiamati dal processo infiammatorio, che si sommano a fenomeni autolitici degli enzimi lisosomiali

10 MORTE CELLLARE MECCANISMO DELLA NECROSI CELLULARE I meccanismi d'azione con cui le varie cause di necrosi cellulare agiscono sulla cellula possono essere diversi, ma sono sostanzialmente riconducibili a danni diretti sulle strutture di membrana o alterazioni degli enzimi coinvolti nel metabolismo energetico, che si riflettono sulla permeabilità selettiva della membrana cellulare. I meccanismi d'azione con cui le varie cause di necrosi cellulare agiscono sulla cellula possono essere diversi, ma sono sostanzialmente riconducibili a danni diretti sulle strutture di membrana o alterazioni degli enzimi coinvolti nel metabolismo energetico, che si riflettono sulla permeabilità selettiva della membrana cellulare. Si verifica entrata di Na+ e fuoriuscita di K+. La ridistribuzione cationica è accompagnata da spostamento di liquidi e rigonfiamento cellulare Si verifica entrata di Na+ e fuoriuscita di K+. La ridistribuzione cationica è accompagnata da spostamento di liquidi e rigonfiamento cellulare Il mancato funzionamento delle pompe cationiche o i danni diretti sulla membrana provocano un aumento soprattutto del calcio intracellulare che entra nella cellula mosso da un alto gradiente di concentrazione. Il mancato funzionamento delle pompe cationiche o i danni diretti sulla membrana provocano un aumento soprattutto del calcio intracellulare che entra nella cellula mosso da un alto gradiente di concentrazione.

11 MORTE CELLLARE MECCANISMO DELLA NECROSI CELLULARE L'aumento del Ca++ citosolico attiva le fosfolipasi di membrana che degradano i fosfolipidi della membrana aumentando il danno cellulare. Il calcio attiva anche molte chinasi proteiche intracellulari L'aumento del Ca++ citosolico attiva le fosfolipasi di membrana che degradano i fosfolipidi della membrana aumentando il danno cellulare. Il calcio attiva anche molte chinasi proteiche intracellulari Le idrolasi rilasciate dai lisosomi (autolisi) producono una rapida accelerazione della distruzione cellulare Le idrolasi rilasciate dai lisosomi (autolisi) producono una rapida accelerazione della distruzione cellulare Il DNA viene esposto all'azione delle desossiribonucleasi lisosomiali. Il DNA viene esposto all'azione delle desossiribonucleasi lisosomiali.

12 MORTE CELLULARE ASPETTI ISTOLOGICI DEL FENOMENO NECROTICO A livello istologico gli aspetti morfologici si modificano in: funzione del tessuto colpito, della causa di morte, della velocità di instaurazione del fenomeno e di altri fattori come ad es. la possibilità di sovrainfezione batterica dell'area necrotica. A livello istologico gli aspetti morfologici si modificano in: funzione del tessuto colpito, della causa di morte, della velocità di instaurazione del fenomeno e di altri fattori come ad es. la possibilità di sovrainfezione batterica dell'area necrotica. Si distinguono 4 principali tipi di necrosi: Necrosi coagulativa Necrosi coagulativa Necrosi colliquativa Necrosi colliquativa Necrosi caseosa Necrosi caseosa Necrosi adiposa Necrosi adiposa

13 MORTE CELLULARE NECROSI COAGULATIVA: E’ il tipo di morte più frequentemente prodotta da disturbi ischemici. L'architettura cellulare e tissutale viene conservata per un certo periodo di tempo, poi nelle zone necrotiche scompaiono i limiti tra le cellule, il tessuto si trasforma in una massa compatta, amorfa friabile, eosinofila. E’ il tipo di morte più frequentemente prodotta da disturbi ischemici. L'architettura cellulare e tissutale viene conservata per un certo periodo di tempo, poi nelle zone necrotiche scompaiono i limiti tra le cellule, il tessuto si trasforma in una massa compatta, amorfa friabile, eosinofila. Precoce denaturazione delle proteine e loro coagulazione (la denaturazione interessa anche gli enzimi con blocco della proteolisi) Istologia Masserelle eosinofiliche, senza nucleo, architettura del tessuto conservata Detriti cellulari fagocitati da macrofagi infiammatori Eziologia Ischemia, agenti tossici, stimoli fisici (ustioni), agenti batterici NECROSI A ZOLLE DI ZENCKER zone piu’ o meno estesi di necrosi coagulativa del muscolo. (necrosi cerea) NECROSI A ZOLLE DI ZENCKER zone piu’ o meno estesi di necrosi coagulativa del muscolo. (necrosi cerea)

14 MORTE CELLULARE NECROSI COLLIQUATIVA: NECROSI COLLIQUATIVA: Colliquazione: processo degenerativo che comporta la fluidificazione di un tessuto. In questo caso prevalgono i fenomeni litici (auto ed eterolitici) che portano a dissoluzione l'area colpita; il fenomeno si verifica ad es. tipicamente nel cervello. Un'area di necrosi colliquativa in un punto circoscritto e delimitato da una capsula viene definito In questo caso prevalgono i fenomeni litici (auto ed eterolitici) che portano a dissoluzione l'area colpita; il fenomeno si verifica ad es. tipicamente nel cervello. Un'area di necrosi colliquativa in un punto circoscritto e delimitato da una capsula viene definito ASCESSO e EMPIEMA Attivazione di ENZIMI LITICI con DISSOLUZIONE ENZIMATICA (colliquazione) della cellula Autolisi (da enzimi lisosomiali) Eterolisi (da enzimi provenienti dall’esterno: neutrofili) ISTOLOGIA: Rammolimewnto e liquefazione del tessuto con perdita dei contorni cellulari e dell’architettuta tissutale EZIOLOGIA: Ischemia cerebrale (autolisi diretta) Batteri piogeni (eterolisi) Infiammazione puriulenta (SUPPURAZIONE da batteri piogeni)

15 MORTE CELLULARE NECROSI CASEOSA: così chiamata per l'aspetto del tessuto coinvolto, è caratteristica della lesione tubercolare NECROSI CASEOSA: così chiamata per l'aspetto del tessuto coinvolto, è caratteristica della lesione tubercolare TIPICA AL CENTRO DI GRANULOMI su base batterica dovuta a fenomeni di ipersensibilta’ cellulo-mediata puo’ evolvere con: Persistenza e incapsulamento fibroso Colliquazione e confluenza Calcificazione Cicatrizzazione NECROSI ADIPOSA: Necrosi del tessuto adiposo (è causata soprattutto da pancreatite). E' caratterizzata dalla digestione dei grassi ad opera delle lipasi che successivamente riprecipitano sotto forma di saponi di calcio, dando all'area colpita un aspetto amorfo NECROSI ADIPOSA: Necrosi del tessuto adiposo (è causata soprattutto da pancreatite). E' caratterizzata dalla digestione dei grassi ad opera delle lipasi che successivamente riprecipitano sotto forma di saponi di calcio, dando all'area colpita un aspetto amorfo La sua maggiore manifestazione è costituita dalla tumefazione oltre al doloredolore

16 MORTE CELLULARE GANGRENA E' un termine usato in clinica per definire la necrosi massiva di vaste aree tissutali morte per disturbi ischemici. La gangrena (detta anche, erroneamente, cancrena) è una complicazione del processo di necrosi (morte cellulare) caratterizzata dalla decomposizione dei tessuti, che diventano nerastri o verdastri. La causa più frequente è l'ischemia dovuta a un trombo (coagulo) o ad un'embolia, ma può anche essere causata da infezioni, traumi, congelamento o da alterazioni dei vasi sanguigni e dei nervi di varia natura. In ogni caso la causa diretta della gangrena è l’ insufficiente apporto di sangue ad un tessuto, che spesso viene rapidamente invaso da batteri. Può interessare qualsiasi organo o tessuto ma colpisce più frequentemente gli arti (specialmente quelli inferiori), le orecchie, il naso, l'appendice, i polmoni e l'intestino, ed è una delle complicazioni più frequenti del diabete mellito. necrositromboembolia infezionitraumicongelamentodiabetenecrositromboembolia infezionitraumicongelamentodiabete Si distingue una gangrena umida, nelle aree in cui i tessuti vanno incontro a fenomeni colliquativi a causa di una sovrainfezione batterica ed una gangrena secca nelle aree dove i fenomeni coagulativi sono predominanti

17 GANGRENA La gangrena può essere generalmente di tipo: La gangrena può essere generalmente di tipo: Secca, nella quale tra i processi litici (distruttivi) prevale l'evaporazione. La gangrena secca si sviluppa nelle parti periferiche degli arti a causa dell'ischemia e spesso si verifica nei piedi (soprattutto nelle dita) di pazienti anziani, a causa dell'arteriosclerosi. Procede lentamente, fino a quando l'apporto di sangue non è più sufficiente a mantenere in vita il tessuto. La parte colpita appare secca, raggrinzita e di colore nero, come se fosse mummificata. Il colore scuro è dovuto alla liberazione di emoglobina dovuta all'emolisi dei globuli rossi, effettuata dall'acido solfidrico che producono i batteri. Secca, nella quale tra i processi litici (distruttivi) prevale l'evaporazione. La gangrena secca si sviluppa nelle parti periferiche degli arti a causa dell'ischemia e spesso si verifica nei piedi (soprattutto nelle dita) di pazienti anziani, a causa dell'arteriosclerosi. Procede lentamente, fino a quando l'apporto di sangue non è più sufficiente a mantenere in vita il tessuto. La parte colpita appare secca, raggrinzita e di colore nero, come se fosse mummificata. Il colore scuro è dovuto alla liberazione di emoglobina dovuta all'emolisi dei globuli rossi, effettuata dall'acido solfidrico che producono i batteri.evaporazioneischemiaarteriosclerosiemoglobinaemolisievaporazioneischemiaarteriosclerosiemoglobinaemolisi

18 GANGRENA Umida (la più comune), Umida (la più comune), dove prevalgono i processi colliquativi, ossia le cellule morte vengono digerite da parte degli enzimi, con perdita dell’architettura cellulare e trasformazione del tessuto in una massa liquida e viscosa. Si verifica nelle zone umide del corpo, come la bocca, l'intestino, i polmoni, la cervice uterina e la vulva. Le piaghe da decubito che si sviluppano ad esempio nella zona sacrale, sulle natiche e sui talloni sono anch'esse classificabili come gangrena umida, anche se si tratta di zone asciutte. Il tessuto viene infettato ad opera di microrganismi saprogenici (bacterium perfringens, fusiformis, putrificans, ecc.), e comincia a gonfiarsi ed emettere un odore sgradevole. Di solito la gangrena umida si sviluppa rapidamente a causa del blocco del flusso sanguigno sia venoso che arterioso; infatti, la zona colpita viene saturata da sangue stagnante che favorisce il rapido sviluppo dei batteri. Le sostanze tossiche prodotte dai batteri vengono assorbite dai tessuti; questo porta ad una setticemia generale, ed infine alla morte. Le zone colpite dalla gangrena umida appaiono edematose, molli, marce e putrescenti. Il loro colore è scuro, per gli stessi meccanismi di emolisi che avvengono nella gangrena secca. dove prevalgono i processi colliquativi, ossia le cellule morte vengono digerite da parte degli enzimi, con perdita dell’architettura cellulare e trasformazione del tessuto in una massa liquida e viscosa. Si verifica nelle zone umide del corpo, come la bocca, l'intestino, i polmoni, la cervice uterina e la vulva. Le piaghe da decubito che si sviluppano ad esempio nella zona sacrale, sulle natiche e sui talloni sono anch'esse classificabili come gangrena umida, anche se si tratta di zone asciutte. Il tessuto viene infettato ad opera di microrganismi saprogenici (bacterium perfringens, fusiformis, putrificans, ecc.), e comincia a gonfiarsi ed emettere un odore sgradevole. Di solito la gangrena umida si sviluppa rapidamente a causa del blocco del flusso sanguigno sia venoso che arterioso; infatti, la zona colpita viene saturata da sangue stagnante che favorisce il rapido sviluppo dei batteri. Le sostanze tossiche prodotte dai batteri vengono assorbite dai tessuti; questo porta ad una setticemia generale, ed infine alla morte. Le zone colpite dalla gangrena umida appaiono edematose, molli, marce e putrescenti. Il loro colore è scuro, per gli stessi meccanismi di emolisi che avvengono nella gangrena secca.enzimipolmonicervicevulvapiaghe da decubitosaprogenicisetticemiaemolisienzimipolmonicervicevulvapiaghe da decubitosaprogenicisetticemiaemolisi

19 GANGRENA GassosaGassosa, dove a causa di un'infezione batterica i muscoli e tessuti si riempiono di gas ed essudato. Questa gangrena, spesso mortale, è causata da un'infezione di batteri anaerobi, tra cui il Clostridium perfringens. L'infezione si estende molto rapidamente perché il gas prodotto dai batteri si espande e si infiltra nei tessuti sani; per questo motivo, la gangrena gassosa dev'essere trattata come un'emergenza medica. I batteri responsabili della gangrena gassosa (oltre al Clostridium Perfringens, anche Bacteroides e alcuni streptococchi anaerobi) si trovano comunemente nell'ambiente (es. nel suolo); possono penetrare nei muscoli attraverso una ferita aperta non curata e in seguito proliferare nel tessuto necrotico. La gangrena gassosa è un processo che ha inizio con l'ingresso di spore in una ferita scarsamente ossigenata, queste una volta germinate se produrranno specifiche tossine (alfa e teta) indurranno la degenerazione del tessuto molle adiacente con relativa produzione di gas. Il gas conferirà alla zona un caratteristico crepitio. essudatoanaerobiClostridium perfringensemergenza medicaBacteroidesstreptococchi GassosaessudatoanaerobiClostridium perfringensemergenza medicaBacteroidesstreptococchi Producono un'esotossina molto aggressiva che dissocia e distrugge il tessuto circostante, liberando contemporaneamente del gas arricchito in anidride carbonica, il quale si espande diffondendo il processo. Se non trattata tempestivamente, la gangrena gassosa causa necrosi e sepsi, che progrediscono rapidamente in tossiemia e shock settico. esotossinaanidride carbonicanecrosisepsitossiemiashock setticoesotossinaanidride carbonicanecrosisepsitossiemiashock settico La tossina coinvolta nella cancrena gassosa è nota con il nome di α-tossina, che produce alterazioni nella membrana cellulare, interferendo con le sue normali funzioni.

20 GANGRENA DA CLOSTRIDIUM PERFRIGENS

21 MORTE CELLULARE NECROSI GANGRENOSA: alterazione del tessuto necrotico dovuta a: 1) contaminazione batterica (Clostridi) GANGRENA GASSOSA da contaminazione dal suolo o penetrati in seguito a traumi (Cl prefringes, septicum, hystoliticum) GANGRENA UMIDA Malattie sostenute da clostridi: - Carbonchio sintomatico (Cl chauvoei) - Edema maligno (Cl.septicum,perfrimges,novyi) 2) rapida evaporazione GANGRENA SECCA

22 APOPTOSI APOPTOSI O MORTE CELLULARE PROGRAMMATA Il termine apoptosi (coniato nel 1972 da John F. Kerr, Andrew H. Wyllie e A. R. Currie a partire dal termine greco che indica la caduta delle foglie e dei petali dei fiori) indica una forma di morte cellulare programmata, termine con il quale il processo è anche chiamato. Si tratta di un processo ben distinto rispetto alla necrosi cellulare, e in condizioni normali contribuisce al mantenimento del numero di cellule di un sistema. Il termine apoptosi (coniato nel 1972 da John F. Kerr, Andrew H. Wyllie e A. R. Currie a partire dal termine greco che indica la caduta delle foglie e dei petali dei fiori) indica una forma di morte cellulare programmata, termine con il quale il processo è anche chiamato. Si tratta di un processo ben distinto rispetto alla necrosi cellulare, e in condizioni normali contribuisce al mantenimento del numero di cellule di un sistema.1972John F. KerrAndrew H. Wyllie A. R. Currienecrosi1972John F. KerrAndrew H. Wyllie A. R. Currienecrosi L'apoptosi costituisce una sequenza di eventi che, una volta innescati, conducono a morte una cellula. A differenza della necrosi, la cellula partecipa attivamente (il processo richiede energia, in alcuni casi sintesi proteica) a determinare gli eventi che ne producono la morte. Si dice che la cellula viene indotta a commettere suicidio L'apoptosi costituisce una sequenza di eventi che, una volta innescati, conducono a morte una cellula. A differenza della necrosi, la cellula partecipa attivamente (il processo richiede energia, in alcuni casi sintesi proteica) a determinare gli eventi che ne producono la morte. Si dice che la cellula viene indotta a commettere suicidio Il processo può essere spontaneo, fisiologico, indotto da agenti di diverso genere (ormoni steroidei, fattori di crescita, citochine).

23 APOPTOSI Al contrario della necrosi, che è una forma di morte cellulare risultante da un acuto stress o trauma cellulare, l'apoptosi è portata avanti in modo ordinato e regolato, richiede consumo di energia (ATP) e generalmente porta ad un vantaggio durante il ciclo vitale dell'organismo (è infatti chiamata da alcuni morte altruista o morte pulita). Durante il suo sviluppo, ad esempio, l'embrione umano presenta gli abbozzi di mani e piedi “palmati”: affinché le dita si differenzino, è necessario che le cellule che costituiscono le membrane interdigitali muoiano. Al contrario della necrosi, che è una forma di morte cellulare risultante da un acuto stress o trauma cellulare, l'apoptosi è portata avanti in modo ordinato e regolato, richiede consumo di energia (ATP) e generalmente porta ad un vantaggio durante il ciclo vitale dell'organismo (è infatti chiamata da alcuni morte altruista o morte pulita). Durante il suo sviluppo, ad esempio, l'embrione umano presenta gli abbozzi di mani e piedi “palmati”: affinché le dita si differenzino, è necessario che le cellule che costituiscono le membrane interdigitali muoiano.ATP

24 PERCHE ’ UNA CELLULA VA IN APOPTOSI la morte cellulare programmata è necessaria nel modellare l’organismo durante l’embriogenesi o, più in generale, per un appropriato sviluppo: - la formazione delle dita del feto richiede la rimozione del tessuto che le unisce - lo sfaldamento dell’endometrio che dà inizio alle mestruazioni avviene per apoptosi. - la formazione di opportune connessioni fra i neuroni (sinapsi) richiede che le cellule in eccesso siano eliminate per apoptosi. la morte cellulare programmata è necessaria per distruggere cellule che costituiscono un pericolo per l’integrità dell’organismo: cellule infettate da virus (Uno dei metodi attraverso cui i linfociti T citotossici uccidono le cellule infettate è inducendo l’apoptosi) ‏ cellule del sistema immunitario auto-responsive (  difetti nel macchinario apoptotico si accompagnano alla comparsa di malattie autoimmunitarie) ‏ cellule con DNA danneggiato (  improprio sviluppo embrionale, trasformazione neoplastica). Le cellule rispondono ad un danno al DNA aumentando la produzione di p53, un potente induttore dell’apoptosi. cellule tumorali (radiazioni e chemioterapici inducono apoptosi in alcuni tipi di tumore).

25 APOPTOSI Processi difettosi di apoptosi riguardano numerose malattie. Una eccessiva attività apoptotica può causare disordini da perdita di cellule (si vedano ad esempio alcune malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson), mentre una apoptosi carente può implicare una crescita cellulare incontrollata, meccanismo alla base delle neoplasie. Processi difettosi di apoptosi riguardano numerose malattie. Una eccessiva attività apoptotica può causare disordini da perdita di cellule (si vedano ad esempio alcune malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson), mentre una apoptosi carente può implicare una crescita cellulare incontrollata, meccanismo alla base delle neoplasie.morbo di Parkinsonneoplasiemorbo di Parkinsonneoplasie FUNZIONI DELL'APOPTOSI FUNZIONI DELL'APOPTOSI NEL DANNO CELLULARE E NELL'INFEZIONE L'apoptosi può avvenire quando una cellula è danneggiata oltre le proprie capacità di riparazione, oppure infettata da un virus (HIV). Il segnale apoptotico può venire dalla cellula stessa, dal tessuto circostante o da cellule del sistema immunitario virussistema immunitariovirussistema immunitario

26 APOPTOSI FUNZIONI DELL’APOPTOSI NELLA RISPOSTA ALLO STRESS O AI DANNI AL DNA Condizioni di stress, quali la mancanza di nutrienti, oppure il danneggiamento del DNA dovuto a molecole tossiche (es: idrocarburi policiclici) o all'esposizione a UV o radiazioni ionizzanti (raggi gamma e raggi X) ma anche condizioni di ipossia, possono indurre una cellula ad iniziare l'apoptosi. Condizioni di stress, quali la mancanza di nutrienti, oppure il danneggiamento del DNA dovuto a molecole tossiche (es: idrocarburi policiclici) o all'esposizione a UV o radiazioni ionizzanti (raggi gamma e raggi X) ma anche condizioni di ipossia, possono indurre una cellula ad iniziare l'apoptosi.DNAidrocarburi policicliciUVraggi gamma raggi XDNAidrocarburi policicliciUVraggi gamma raggi X NELL'OMEOSTASI CELLULARE In un organismo adulto, il numero delle cellule contenute in un organo deve rimanere costante entro un certo margine. Le cellule del sangue e degli epiteli di rivestimento, ad esempio, sono costantemente rinnovate a partire dai loro progenitori staminali; ma la proliferazione è compensata da una costante morte cellulare. In un organismo adulto, il numero delle cellule contenute in un organo deve rimanere costante entro un certo margine. Le cellule del sangue e degli epiteli di rivestimento, ad esempio, sono costantemente rinnovate a partire dai loro progenitori staminali; ma la proliferazione è compensata da una costante morte cellulare.sangue epiteli di rivestimentoprogenitori staminalisangue epiteli di rivestimentoprogenitori staminali In un organismo umano adulto attorno ai miliardi di cellule muoiono ogni giorno a causa dei processi apoptotici. In un anno la massa delle cellule ricambiate è pari al peso del corpo stesso In un organismo umano adulto attorno ai miliardi di cellule muoiono ogni giorno a causa dei processi apoptotici. In un anno la massa delle cellule ricambiate è pari al peso del corpo stesso

27 APOPTOSI Negli ultimi stadi dello sviluppo e nella vita adulta è importante per eliminare cellule potenzialmente dannose o indesiderate : il malfunzionamento o l’alterata regolazione dell’apoptosi causano malattie. Negli ultimi stadi dello sviluppo e nella vita adulta è importante per eliminare cellule potenzialmente dannose o indesiderate : il malfunzionamento o l’alterata regolazione dell’apoptosi causano malattie.

28 APOPTOSI NELLA REGOLAZIONE DELLE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARI Nel caso dei linfociti T, durante la loro maturazione nel timo, il segnale di sopravvivenza dipende dalla capacità di legare antigeni estranei. Quelli che falliscono il test, ossia circa il 97% dei neoprodotti, sono destinati a morire. I sopravvissuti sono sottoposti ad un ulteriore test di auto-tossicità, quelli che risultano altamente affini a molecole proprie dell'organismo vengono ugualmente avviati all'apoptosi. timo

29 APOPTOSI CARATTERISTICHE DEL PROCESSO APOPTICO CARATTERISTICHE DEL PROCESSO APOPTICO Morfologicamente riconoscibile Morfologicamente riconoscibile innesco di uno specifico programma di autodistruzione controllato da specifici geni processo attivo in quanto richiede energia (ATP), attivita’ trascrizionale e traduzionale utilizzato dall’organismo al fine di difesa, di sviluppo e nell’in- vecchiamento cellulare anche a seguito dell’ azione di agenti lesivi (radiazioni, agenti chimici)

30 APOPTOSI RISPOSTA MORFOLOGICA NELLA APOPTOSI Coinvolge una singola cellula o piccoli gruppi di cellule in modo asincrono Perdita delle giunzioni e di altre strutture specializzate di membrana, come ad es. i microvilli Contemporaneamente il citoplasma si condensa e la cromatina si addensa in zolle Il nucleo si rompe in diversi frammenti e si verifica contrazione citoplasmatica per perdita di ioni e fluido. Ciò produce dilatazione e fusione delle membrane del reticolo endoplasmatico

31 APOPTOSI ASPETTI MORFOLOGICI ASPETTI MORFOLOGICI La cellula si spacca in frammenti circondati da membrana citoplasmatica di varia dimensione che contengono organuli citoplasmatici intatti e frammenti nucleari chiamati corpi apoptotici La cellula si spacca in frammenti circondati da membrana citoplasmatica di varia dimensione che contengono organuli citoplasmatici intatti e frammenti nucleari chiamati corpi apoptotici I corpi apoptotici costituiscono un potente stimolo alla fagocitosi da parte delle cellule che sono capaci di fagocitosi che così li eliminano I corpi apoptotici costituiscono un potente stimolo alla fagocitosi da parte delle cellule che sono capaci di fagocitosi che così li eliminano Dato che i corpi apoptotici sono circondati da membrana non vi è rilascio di contenuti cellulari nello spazio extracellulare e quindi fenomeni infiammatori Dato che i corpi apoptotici sono circondati da membrana non vi è rilascio di contenuti cellulari nello spazio extracellulare e quindi fenomeni infiammatori La durata del processo apoptotico è estremamente variabile può richiedere pochi minuti o alcuni giorni La durata del processo apoptotico è estremamente variabile può richiedere pochi minuti o alcuni giorni

32 APOPTOSI A) ASPETTI MORFOLOGICI CELLULARI E TISSUTALI COARTAZIONE CONDENSAZIONE CROMATINICA (MARGINAZIONE) COMPARSA DI VESCICOLAZIONE CORPI APOPTOTICI FAGOCITOSI delle CELLULE e/o dei CORPI APOPTOTICI

33 APOPTOSI B) ASPETTI BIOCHIMICI MOLECOLARI ATTIVAZIONE di SISTEMI DI TRADUZIONE DEL SEGNALE PKC, PTKs, AMPc, CITOCROMO C, Famiglia del bcl-2 MODERATO AUMENTO del Calcio INTRACELLULARE CLIVAGGIO del DNA PER AZIONE DI ENDONUCLEASI AUMENTATA ATTIVITA' di TRANSGLUTAMINASI CITOSOLICHE con cross linking di proteine citoplasmatiche ESPOSIZIONI di GRUPPI GLICANICI e FOSFATIDILSERINA alla SUPERFICIE di MEMBRANA AUMENTO della DENSITA' CELLULARE ALTERAZIONE del POTENZIALE

34 APOPTOSI SEGNALI BIOCHIMICI PER UNA SICURA ELIMINAZIONE La cellula morente che si avvia all'ultimo stadio dell'apoptosi, espone sulla membrana plasmatica dei segnali eat me (letteralmente, mangiami), come la fosfatidilserina. Normalmente la fosfatidilserina, fosfogliceride, si trova nello strato citosolico della membrana plasmatica, Fagociti necrofagi, come i macrofagi, hanno recettori specifici per la fosfatidilserina. La rimozione delle cellule morte è necessaria per prevenire la risposta infiammatoria. fosfatidilserinafosfogliceridemacrofagifosfatidilserinafosfogliceridemacrofagi N.B. : fosfogliceridi (detti anche glicerofosfolipidi) rappresentano la classe più importante di fosfolipidi, i lipidi la cui testa polare contiene un gruppo fosfato. Queste sostanze costituiscono una frazione significativa dei lipidi di membrana. Grazie alle loro proprietà anfipatiche un'estremità si presenta idrofobica e l'altra idrofilica, ciò contribuisce a dirigere la disposizione di questi in foglietti detti Bilayer Fosfolipidico, mediante interazioni idrofobiche tra le molecole fosfolipidiche e interazioni idrofiliche tra fosfolipidi e acqua. fosfolipidilipidigruppo fosfato idrofobicaidrofilicaBilayer Fosfolipidicofosfolipidilipidigruppo fosfato idrofobicaidrofilicaBilayer Fosfolipidico

35 APOPTOSI Induttori intrinseci ed estrinseci Induttori intrinseci ed estrinseci I messaggi pro-apoptotici provenienti dall'esterno della cellula (induttori estrinseci) I messaggi pro-apoptotici provenienti dall'esterno della cellula (induttori estrinseci) Il messaggi pro-apoptotici provenienti dall'interno della cellula (induttori intrinseci) costituiscono una risposta allo stress, come la mancanza di nutrienti o un danno esteso al DNA. Il messaggi pro-apoptotici provenienti dall'interno della cellula (induttori intrinseci) costituiscono una risposta allo stress, come la mancanza di nutrienti o un danno esteso al DNA. Sia la via estrinseca che quella intrinseca hanno in comune l'attivazione degli effettori centrali dell'apoptosi, un gruppo di proteasi (specifiche per delle cisteine) chiamate caspasi, che dirigono la distruzione degli elementi strutturali (citoscheletro) e funzionali (organuli) della cellula. Sia la via estrinseca che quella intrinseca hanno in comune l'attivazione degli effettori centrali dell'apoptosi, un gruppo di proteasi (specifiche per delle cisteine) chiamate caspasi, che dirigono la distruzione degli elementi strutturali (citoscheletro) e funzionali (organuli) della cellula.cisteine

36 APOPTOSI MEDIATORI DELL'APOPTOSI I mediatori dell'apoptosi possono essere suddivisi in tre grandi classi: 1.molecole che inducono apoptosi legandosi ai loro recettori di membrana o intracellulari e producendo cambiamenti del contenuto intracellulare (ormoni e fattori di crescita) 2.interazioni con il sistema immunitario: le cellule vanno incontro ad apoptosi in seguito a cambiamenti nel contenuto intracellulare indotti dall'interazione con cellule citotossiche 3.condizioni avverse (ipertermia, ipotermia, ischemia, radiazioni), farmaci antitumorali, tossine, agenti chimici. 3.condizioni avverse (ipertermia, ipotermia, ischemia, radiazioni), farmaci antitumorali, tossine, agenti chimici.

37 APOPTOSI MECCANISMI DELL'APOPTOSI Il meccanismo non inizia come nella necrosi a livello della membrana cellulare, ma è sostanzialmente nucleare. Si verifica una frammentazione del DNA che costituisce un evento precoce e determina irreversibilmente la morte cellulare prima che si verifichino variazioni della permeabilità di membrana. La frammentazione del DNA è probabilmente preceduta da un'alterazione della struttura della cromatina (poliamine, variazioni di pH intracellulare) che permette l'attivazione della endonucleasi Oltre all'endonucleasi si attivano anche proteasi e transglutammasi La sintesi di una o più nuove proteine é necessaria perché si verifichi morte cellulare Poiché l'espressione di queste proteine si verifica contemporaneamente al manifestarsi dei cambiamenti morfologici, si pensa che esse siano essenziali perché il processo apoptotico possa avere inizio

38 APOPTOSI MECCANISMI DELL'APOPTOSI L'attivazione della endonucleasi è un processo probabilmente mediato da diversi meccanismi nei diversi tipi di apoptosi: *Aumento del Ca++ intracellulare *Aumento del Ca++ intracellulare *Aumento del cAMP *Aumento del cAMP Attivazione degli effettori centrali dell'apoptosi, un gruppo di proteasi (specifiche per delle cisteine) chiamate caspasi, che dirigono la distruzione degli elementi strutturali (citoscheletro) e funzionali(organuli) della cellula. Attivazione degli effettori centrali dell'apoptosi, un gruppo di proteasi (specifiche per delle cisteine) chiamate caspasi, che dirigono la distruzione degli elementi strutturali (citoscheletro) e funzionali(organuli) della cellula.cisteine *Attivazione genica *Attivazione genica In seguito all'aumento di Ca++ intracellulare, viene attivata un'endonucleasi endogena Ca++ dipendente  FRAMMENTAZIONE DELLA CROMATINA In seguito all'aumento di Ca++ intracellulare, viene attivata un'endonucleasi endogena Ca++ dipendente  FRAMMENTAZIONE DELLA CROMATINA

39 GENI DELL’APOPTOSI

40 APOPTOSI QUANDO SI ATTIVA ? QUANDO SI ATTIVA ? In casi di morte “programmata” come nell’embriogenesi, morfogenesi e organogenesi In casi di morte “programmata” come nell’embriogenesi, morfogenesi e organogenesi Uccisione di cellule infette e cellule neoplastiche da parte dei linfociti T citotossici. Uccisione di cellule infette e cellule neoplastiche da parte dei linfociti T citotossici. Eliminazione di linfociti T e B reattivi verso il self durante l’induzione della tolleranza durante l’ontogenesi. Eliminazione di linfociti T e B reattivi verso il self durante l’induzione della tolleranza durante l’ontogenesi. Agenti tossici a basse dosi (farmaci citotossici, radiazioni, bassi livelli di ipossia). Agenti tossici a basse dosi (farmaci citotossici, radiazioni, bassi livelli di ipossia). RUOLO DEL CONTROLLO NELLA CRESCITA NEOPLASTICA RUOLO DEL CONTROLLO NELLA CRESCITA NEOPLASTICA Espressione di geni anti apoptotici bcl-2 Espressione di geni anti apoptotici bcl-2 Espressione di geni pro apoptotici p53 Espressione di geni pro apoptotici p53

41 APOPTOSI CAMBIAMENTI NELL'ESPRESSIONE GENICA CAMBIAMENTI NELL'ESPRESSIONE GENICA Sono stati identificati numerosi geni la cui espressione é aumentata durante l'apoptosi: c-myc, bcl-2. c-myc: oncogene che sembra agire come un potente induttore di apoptosi. E' da tempo conosciuto come il principale induttore della proliferazione cellulare: la sua attivazione recluta nel ciclo cellulare anche cellule in stato di quiescenza. Questo gene é attivo quando le cellule proliferano, l’incremento della sua espressione determina proliferazione e morte per apoptosi. Famiglia di geni bcl-2: oncogene che codifica per una proteina della membrana mitocondriale interna capace di interferire con il programma di morte cellulare, inducendo proliferazione. Sembra funzionare come regolatore negativo dell'apoptosi indotta dai più diversi stimoli. Non si conosce ancora il meccanismo con cui svolge questa funzione. GENE ANTI APOPTICO. bcl-2 oncogene che codifica per una proteina della membrana mitocondriale interna capace di interferire con il programma di morte cellulare, inducendo proliferazione. Sembra funzionare come regolatore negativo dell'apoptosi indotta dai più diversi stimoli. Non si conosce ancora il meccanismo con cui svolge questa funzione. GENE ANTI APOPTICO. bax geni che codificano per proteine che favoriscono l’apoptosi. P-53 arresta la crescita di certe popolazioni cellulari aumentando la frequenza di apoptosi. La proteina p53, infatti, è un soppressore tumorale, e va considerato come un fattore anti-crescita e anti-oncogenico. GENE PRO-APOPTICO.

42 GENI DELL’APOPTOSI

43 APOPTOSI In vivo, il normale destino di una cellula in apoptosi é quello di essere riconosciuta, captata e degradata dai fagociti Il meccanismo di captazione é rapido e assicura la limitazione del danno alle cellule circostanti Come vengono riconosciute le cellule che devono essere fagocitate? Sembra che esse espongano sulla superficie cellulare molecole capaci di costituire, per i macrofagi, segnali "eat me“ sembra che questi segnali siano costituiti da modificazioni di proteine della membrana cellulare già esistenti e non alla sintesi "ex novo" di altre molecole Sembra che esse espongano sulla superficie cellulare molecole capaci di costituire, per i macrofagi, segnali "eat me“ sembra che questi segnali siano costituiti da modificazioni di proteine della membrana cellulare già esistenti e non alla sintesi "ex novo" di altre molecole le glicoproteine di membrana di una cellula in apoptosi spesso subiscono il distacco di residui di acido sialico dalle catene di zuccheri; questo smaschera residui di N-acetilglucosammina e galattosio, che possono essere riconosciuti dai macrofagi la fosfatidilserina é un normale componente dello strato interno delle membrane cellulari. Nelle cellule apoptotiche si attivano sistemi enzimatici che catalizzano il trasferimento della fosfatidilserina sullo strato esterno della membrana stessa: la fosfatidilserina viene interpretata dai macrofagi come segnale "eat me" la fosfatidilserina é un normale componente dello strato interno delle membrane cellulari. Nelle cellule apoptotiche si attivano sistemi enzimatici che catalizzano il trasferimento della fosfatidilserina sullo strato esterno della membrana stessa: la fosfatidilserina viene interpretata dai macrofagi come segnale "eat me"

44 Le differenze fra necrosi ed apoptosi

45 MENTRE LA CELLULA NECROTICA (cellula in necrosi) RILASCIA I SUOI COSTITUENTI ALL’ESTERNO, LA CELLULA APOPTOTICA (cellula in apoptosi) SI FRAMMENTA E I FRAMMENTI VENGONO RIMOSSI DA CELLULE MACROFAGICHE La morte cellulare: necrosi e apoptosi

46 APOPTOSI MALATTIE ASSOCIATE AD AUMENTO DELL’APOPTOSI: HIV HIV MALATTIA DI ALZHEIMER MALATTIA DI ALZHEIMER MALATTIA DI PARKINSON MALATTIA DI PARKINSON ISCHEMIA ISCHEMIA INFARTO MIOCARDICO INFARTO MIOCARDICO EPATOPATIE DA ALCOL EPATOPATIE DA ALCOL ANEMIA APLASTICA ANEMIA APLASTICA


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