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Caratterizzazione assiomatica di un indice di rilevanza Giulia Cesari Politecnico di Milano Université Paris Dauphine Pavia, 15.

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Presentazione sul tema: "Caratterizzazione assiomatica di un indice di rilevanza Giulia Cesari Politecnico di Milano Université Paris Dauphine Pavia, 15."— Transcript della presentazione:

1 Caratterizzazione assiomatica di un indice di rilevanza Giulia Cesari Politecnico di Milano Université Paris Dauphine Pavia, 15 Aprile 2014 Almo Collegio Borromeo

2 rapporto di espressione del gene 5 nell’array 4 Array1Array2Array3 …

3 Scendono in campo i geni … I giocatori sono proprio i geni Ma chi fornisce la regola decisionale nel contesto dei geni? Possibile risposta: costruiamo una regola decisionale sulla base dei dati di espressione genica Definiamo un criterio per stabilire quali geni si comportano in maniera “anormale” su ciascun array gene gene gene1 array1 1gene3 1gene2 0gene1 array1

4 Regola decisionale Un gruppo di geni è “vincente” in un singolo esperimento se tutti i geni che si comportano in maniera anormale nell’ esperimento sono contenuti in quel gruppo. 1gene3 1gene2 0gene1 array1 Esempio: Il gruppo {gene2, gene3} e il gruppo {gene1, gene2, gene3} sono entrambi vincenti.

5 Il gruppo {gene2, gene3} è vincente due volte su tre; Il gruppo {gene1, gene2} è vincente una volta su tre Così via per tutti i possibili gruppi… Array1Array2Array3 gene3 gene2 gene array array array3 …

6 Esempio: 101g3g3 011g2g2 010g1g1 Array3Array2Array1 A questa matrice corrisponde il microarray game tale che v(  )=v({g 1 })=v({g 2 })=0 v({g 1,g 3 })=v({g1,g2})=v({g 3 })=1/3 v({g 2,g 3 })=2/3 v({g 1,g 2,g 3 })=1. Il valore Shapley è: Sh g1 =1/6 Sh g2 =1/3 Sh g3 =1/2

7 Il valore Shapley come indice di rilevanza di geni Perché possiamo usare il valore Shapley In questo contesto? Approccio assiomatico: giustifichiamo l’uso del valore Shapley attraverso alcune proprietà che esso soddisfa Proprietà con interpretazione biologica

8 Un insieme di geni in una cellula che interagiscono tra loro, regolando il livello di espressione dei geni all’interno dell’insieme stesso. Gene regulatory pathway (GRP) Il meccanismo di regolazione dell’espressione genica in molti pathway è tutt’ora lungi dall’essere compreso a pieno. Una delle maggiori difficoltà nella comprensione dei meccanismi che governano tali pathway è l’alto numero di geni coinvolti in un’analisi con i microarray. Ricostruire pathway da dati di espressione genica è un passo cruciale nella comprensione della funzione di geni nell’insorgere di una malattia genetica.

9 Partnership di geni Un gruppo di geni S tale che non esiste un sottoinsieme proprio (  ) di S in grado di contribuire al cambiamento del valore del gruppo esterno ad S. 101g3 110g2 110g1 a3a2a1 Esempio Questi due insieme sono partnership di geni nel gioco di microarray corrispondente

10 Partnership di geni Il concetto di partnership in TU-games è stato introdotto in Kalai e Samet (1988) in un contesto che non coinvolge geni per caratterizzare quelle coalizioni che si comportano come un individuo (tutte le sottocoalizioni non hanno alcun potere).  Non richiede informazioni a priori sui meccanismi di regolazione tra geni  Richiede che non esista un sottogruppo proprio di geni he interagisca con un gene o con un gruppo di geni esterni per provocare l’insorgenza della malattia. Motivazioni nell’adottare la definizione di partnership di geni come una buona rappresentazione di un GRP:

11 Assiomi per il valore Shapley sui microarray games Proprietà 2: Equal Splitting (ES) tutti gli esperimenti devono essere considerati ugualmente affidabili e quindi avere lo stesso peso nel calcolo del potere dei geni a a2 g3 g2 g1 01g3 10g2 10g1 a2a1 11 22 33 ’1’1 ’2’2 ’3’3 + = (  1 +  ’ 1 )/2 (  2 +  ’ 2 )/2 (  3 +  ’ 3 )/2 Proprietà 1: Gene Nullo (NG) un indice di rilevanza deve attribuire rilevanza nulla ai geni che non sono mai anormalmente espressi nelle cellule malate.

12 Proprietà 3: Monotonia delle Partnership (PM) Se si hanno due partnerships di geni S e T, con |T|  |S| e che siano  disgiunte (S  T=  ),  equivalenti v(S)=v(T) ed  esaustive (v(S  T)=v(N)) i geni nella partnership meno numerosa S devono ricevere più rilevanza di quelli in T.  i ≥  k For each i  1,2  k  3,4,5  01g3g3 10g2g2 10g1g1 s2s2 s1s1 01g5g5 01g4g4 11 22 33 44 55 Esempio

13 Proprietà 5: Fattibilità di partnership (PF) Il valore totale di rilevanza ricevuta da una partnership S dovrebbe essere non superiore a v(N) Proprietà 4: Razionalità di partnership (PR) Il valore totale di rilevanza ricevuta da una partnership S dovrebbe essere non inferiore a v(S) Teorema (Moretti, Patrone, Bonassi (2007)): Il valore Shapley è l’unico indice che soddisfa le proprietà NP, ES, PM, PR, PF sulla classe dei giochi di microarray. Rilevanza

14 Esercizio: sample1sample2sample3sample4 gene gene gene gene gene gene gene gene gene gene Calcolare il valore Shapley del gioco di microarray associato a questa tabella. La coalizione {gene2, gene3, gene 4} è una partnership? La coalizione {gene2, gene 8} è una partnership?

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17 Identification of low intratumoral gene expression heterogeneity in neuroblastic tumors by genome ‐ wide expression analysis and game theory Cancer Volume 113, Issue 6, pages , 31 JUL 2008 DOI: /cncr Volume 113, Issue 6,

18 Teoria dei giochi & network

19 Un gioco cooperativo descrive una situazione in cui tutti i giocatori possono liberamente interagire tra loro  tutte le coalizioni sono ammissibili Facciamo cadere questa ipotesi:  introduciamo una restrizione sulle possibilità di interazione tra i giocatori Network di comunicazione Come possiamo rappresentare questa restrizione delle coalizioni di giocatori?  attraverso un network

20 E’ una terna (N,v,Γ):  (N,v) è un gioco di coalizione: rappresenta le possibilità “economiche” delle coalizioni  Γ=(N,E) è un network di comunicazione: rappresenta le restrizioni di comunicazione tra i giocatori Situazione di comunicazione ( communication situation )

21 Dato il gioco a priori v: come incorporare l’informazione sulla restrizione di comunicazione tra i giocatori? Gioco a priori

22 Situazione di comunicazione (Myerson 1977)  Il gioco ristretto al grafo (N,v Γ ) è definito da per ogni S  2 N \{  }. Ricordiamo che: è l’insieme delle componenti connesse in

23 Gioco a prioriGioco ristretto al grafo

24 Esempio Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni. Il network di comunicazione è: Allora, v Γ (1,2,3)=1, e v Γ (S)=0 per tutte le rimanenti coalizioni.

25  Myerson (1977) è stato il primo a studiare soluzioni per le situazioni di comunicazione.  Una soluzione Ψ è una mappa definita per ogni situazione di comunicazione (N,v,Γ) a valori in ℝ N. Proprietà 1 Component Efficiency (CE) Per ogni situazione di comunicazione (N,v,Γ) e C  C Γs vale che:  i  C Ψ i (N,v,L) = v(C).  La proprietà 1 è una condizione di “efficienza” che si suppone valida solo per le coalizioni I cui giocatori sono in grado di comunicare tra loro e non sono connessi ad altri giocatori. (componenti connesse massimali) Soluzioni per le situazioni di comunicazione

26 Proprietà 2 Fairness (F) Per ogni situazione di comunicazione (N,v,Γ) e per ogni {i,j}  E  vale che Ψ i (N,v,Γ) −Ψ i (N,v,Γ\{{i, j}}) = Ψ j (N,v,Γ)− Ψ j (N,v,Γ\{{i, j }}).  La proprietà 2 dice che due giocatori dovrebbero ottenere lo stesso guadagno (o perdita), quando si aggiunge (o si elimina) un link diretto tra di loro. Soluzioni per le situazioni di comunicazione (2)

27 Teorema (Myerson (1977)) Esiste un’unica soluzione  (N,v,Γ) che soddisfi CE e F sulla classe delle situazioni di comunicazione. Inoltre,  (N,v,Γ)=  (v Γ ) dove  ( v Γ ) è il valore Shapley del gioco ristretto al grafo v Γ. Il valore Myerson

28 Esempio Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni. Il network di comunicazione è: Allora, v Γ (1,2,3)=1, e v Γ (S)=0 per tutte le rimanenti coalizioni.  (v)=(1/2,0,1/2) e  (N,v,Γ)=  (v L )=(1/3,1/3,1/3).

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30 Un gioco cooperativo descrive una situazione in cui tutti i giocatori possono liberamente interagire tra loro  tutte le coalizioni sono ammissibili Facciamo cadere questa ipotesi:  introduciamo una restrizione sulle possibilità di interazione tra i giocatori  Qual è il significato di imporre una restrizione sulle possibilità di interazione tra geni?  Quali informazioni ci fornisce un network di geni al fine di individuare geni rilevanti all’interno di un contesto biologico? Tornando ai geni…

31 I meccanismi di interazione tra geni, RNA e proteine sono molto complessi e oggetto di grande interesse nel campo della ricerca biomedica e epidemiologica. Tali meccanismi sono descritti da reti di regolazione genica: gene regulatory network o gene regulatory pathway. La ricostruzione dei meccanismi di regolazione a livello cellulare sulla base dei dati di espressione genica è fondamentale per la comprensione delle funzioni di geni nella determinazione di una certa condizione biologica di interesse, come l’insorgere di una malattia genetica. L’interpretazione dell’interazione tra geni all’interno di network biologici rende dunque necessaria l’individuazione di misure dell’importanza di geni all’interno di tali network. … network biologici

32 Rilevanza di geni in un network biolgico

33 Cosa si intende con centralità in un network? Quali sono possibili misure di centralità di geni in un network biologico? Centralità in un network

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35 Non solo Myerson… Esistono in letteratura altre soluzioni per le situazioni di comunicazione (vedi [1],[2],[3]) Tra queste citiamo il position value (Meesen, 1988 ; Borm et al. 1992)

36 Non solo Myerson…

37 Esempio Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni. Il network di comunicazione è: Allora, v L (1,2,3)=1, e v L (S)=0 per tutte le rimanenti coalizioni.  (v)=(1/2,0,1/2),  (N,v,Γ)=  (v L )=(1/3,1/3,1/3) e il position value è π (v)=(1/4,1/2,1/4)

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39 Buona Pasqua!


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