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In pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per carcinoma duttale in situ: 1.deve essere sempre effettuata la RT postoperatoria sulla mammella 2.il.

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1 In pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per carcinoma duttale in situ: 1.deve essere sempre effettuata la RT postoperatoria sulla mammella 2.il trattamento radiante può non essere somministrato in sottogruppi selezionati di pazienti a prognosi favorevole 3.può essere valutato l’impiego dell’ irradiazione parziale 4.tutte le risposte sono vere 25% EdiVoteStartEdiVoteStop 000 Standard 020

2 Nella overview del 2010, la radioterapia ha determinato, nelle pazienti con DCIS, una riduzione del rischio di recidiva locale indipendentemente da: 1.Età della diagnosi 2.Stato dei margini 3.Dimensione della malattia 4.Tutti i fattori indicati EdiVoteStartEdiVoteStop 000 Standard 020

3 Trattamento Multidisciplinare del Carcinoma Duttale in Situ Cynthia Aristei Sezione di Radioterapia Università degli Studi di Perugia

4 Malattia indolenteMalattia indolente Aumento incidenza del 500% dal 1983 al 2003Aumento incidenza del 500% dal 1983 al 2003 Riduzione in donne di età ≥ 50 anni Continuo aumento in donne di età < 50 anni SUCCESSIVAMENTE Kerlikovske, JNCI 2010 CARCINOMA DUTTALE IN SITU CARCINOMA DUTTALE IN SITU

5 Nel 30%-50% dei casi evolve, se non trattato, in una forma infiltrante Nel 30%-50% dei casi evolve, se non trattato, in una forma infiltrante (processo stocastico) (processo stocastico)OverdiagnosiOvertrattamento DECISIONE TERAPEUTICA CARCINOMA DUTTALE IN SITU CARCINOMA DUTTALE IN SITU

6 TERAPIA LOCALE TERAPIA SISTEMICA OPZIONI TERAPEUTICHE CHIRURGIA CONSERVATIVA MASTECTOMIA ORMONOTERAPIA ± RT

7 Trattamento standard fino agli anni ’70 In casistiche recenti utilizzata nel 26-39% dei casi Assicura la guarigione in circa il 98% dei casi Cause d’insuccesso: - Persistenza di residuo ghiandolare - Non riconoscimento di un focolaio invasivo MASTECTOMIA

8 MASTECTOMIA: INDICAZIONI MASTECTOMIA: INDICAZIONI  Malattia multicentrica  Calcificazioni diffuse alla mammografia  Lesioni ≥ 4-5 cm (rapporto dimensioni T/volume mammella)  Margini non negativi dopo chirurgia conservativa  Controindicazioni ad effettuare RT  Risultati cosmetici insoddisfacenti con chirurgia conservativa  Scelta della paziente Mokbel, Cutuli, Lancet Oncol 2006 Sakorafas, Tsiotou, Cancer Treat Rev 2000 Moran et al. Breast J 2012

9 Il rischio di metastasi ascellari aumenta se presenti: lesioni grandi, palpabili malattia ad alto grado cr microinvasivo LN sospetti all’ecografia In questi casi e in pazienti sottoposte a mastectomia BIOPSIA LINFONODO SENTINELLA Dominguez, Ann Surg Oncol, 2007 Van Deurzsn, EJC 2007 Tunon-de-Lara, The Breast Journal, 2008 Sakr, The Breast Journal, 2008 Moran, The Breast Journal 2012 Trattamento dell’ascella Trattamento dell’ascella

10 CHIRURGIA CONSERVATIVA + RADIOTERAPIA trattamento standard

11 NSABP B-17 EORTC UK – ANZ SWEDISH courtesy of Dr. Cutuli GLI STUDI RANDOMIZZATI

12 PAZIENTI ELEGIBILI CON DCIS CHIRURGIA CONSERVATIVA CHIRURGIA CONSERVATIVA + RT (50Gy/25 f.) Swedish 54Gy split course FISHER: NEJM 1993, 328 : 1581 Sem Oncol 2001, 28 : 400 EORTC 10583SWEDISH TRIALNSABP B-17 JULIEN, LANCET 2000, 355 : 528 BIJKER: JCO 2001, 19 : 2263 JCO 2006, 24 : 3381 EMDIN, Acta Oncol 2006, 45: 536 RINGBERG, EJC 2007, 43: 291 HOLMBERG, JCO 2008, 26:1247

13 Studio UK / ANZ Houghton, Lancet 362:95, 2003 IN STUDIO SCELTA 1 SCELTA 2 x 2 RT+TAM TAM RT - OK x TAM OK x RT RT si RT no TAM no TAM si TAM - RT - RT TAM - RT (50Gy/25 f.) courtesy of Dr. Amichetti

14 GLI STUDI RANDOMIZZATI

15 Analisi cumulativa di 3665 pazienti Conclusioni : - RT riduce il rischio relativo di LR  60% dopo CS - RT non ha alcun impatto su incidenza di: metastasi a distanza overall survival VIANI, Radiat Oncol 2007, META ANALISI: 4 STUDI RANDOMIZZATI

16 Analisi relativa a 3925 pazienti Conclusioni :Conclusioni : - RT riduce il rischio di LR (IC o DCIS) del 51% dopo CS - Non è stata dimostrata un’aumentata incidenza di tossicità dopo RT, anche se in alcuni studi questa non è riportata - Non è stata dimostrata un’aumentata incidenza di tossicità dopo RT, anche se in alcuni studi questa non è riportata Goodwin, Cochrane Collaboration, 2009 META ANALISI: 4 STUDI RANDOMIZZATI

17 Median follow up: 8.9 woman-years

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19 p<0.004

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21 Correlazione tra efficacia della RT e età Riduzione rischio assoluto di eventi omolaterali: 6% in donne giovani 18% pz età ≥ 65 aa SWEDISH TRIAL: update at a mean FU of 8.4 years Holmberg, JCO 2008

22 Risultati interpretati con cautela: Possono indicare una minore responsività alla RT in donne giovani, piuttosto che un fattore intrinseco di aumentato rischio legato all’età. SWEDISH TRIAL: update at a mean FU of 8.4 years IMPEGO DEL BOOST AVREBBE POTUTO MIGLIORARE I RISULTATI? Holmberg, JCO 2008

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25 EBCTCG, JNCI Monograph 2010

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28 OMISSIONE RT IRRADIAZIONE PARZIALE IPOFRAZIONAMENTOBOOSTORMONOTERAPIA PROBLEMATICHE APERTE

29 La RT può essere omessa in sottogruppi di pazienti con DCIS? No impatto su OS Riduzione morbilità Costi RT e liste di attesa PRO CONTRO 50% delle recidive infiltranti EBCTCG metanalisi: 1 morte malattia-relata evitata per ogni 4 recidive prevenute con la RT Lancet 2005

30 STUDIO PROSPETTICO DEL JOINT CENTER ( ) 158 pazienti, DCIS 1cm, grado 1 o 2 Età mediana : 51 anni (range 35-81) FU mediano : 40 mesi Risultati: 13 RL [8.3%] (9 DCIS / 4 IC) T asso annuale di RL : 2,4% (12.5% a 5 anni) WONG JS, JCO 2006, 24 : 1031 In base ai risultati dello studio NSABP B-17 si può ipotizzare un raddoppio del rischio di LR ad un FU di 12 anni 12.5% ~ 25% Smith, Expert Rev Anticancer Ther, 2008

31 Potrebbe esserci un sottogruppo di pazienti con DCIS con rischio di recidiva così basso, nei quali la RT potrebbe essere omessa. A tutt’oggi questo sottogruppo non è stato ancora individuato Solin, JCO 2006, 24:1017 « These results suggest that until more favorable subgroups can be reliably indentified, patients who want breast preservation are more effectively treated with wide excision and RT » Wong, JCO 2006, 24 : 1031

32 682 pazienti trattate con BCS dal 1997 al 2002 (+/- TAM > 2000) Età Mediana: 60 anni (28-88) e 59 anni (33-87) FU Mediano : 6.3 anni A) DCIS  2.5 cm / NG 1-2 (n=558) B) DCIS  1 cm / NG 3 e comedonecrosi (n= 103) In tutti i casi: - Margini ≥ 3 mm - Mammografia post operatoria - Revisione centralizzata vetrini (95%) 2 COORTI: Hughes, JCO 2009

33 EXCISION WITHOUT RADIATION (+/-TAM) LOW OR INTERMEDIATE GRADE Diametro Mediano : 6 mm (1-25) Hughes, JCO 2009

34 EXCISION WITHOUT RADIATION (+/-TAM): HIGH GRADE Diametro Mediano : 5 mm (2-10) Hughes, JCO 2009

35 Conclusioni Ad un FU relativamente breve di 6 anni il rischio di recidiva è: AccettabileAccettabile in pz con DCIS grado basso-intermedio AltoAlto in pz con DCIS ad alto grado Sola escissione inadeguata, ma campione piccolo

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37 STUDI RANDOMIZZATI RTOG ( RTOG-CALGB) UK DCIS II DCIS grado basso-intermedio Diagnosi mammografica Margini negativi > 3mm TAM a discrezione CS vs CS + RT CHIUSO PER MANCANZA DI ACCRUAL NEL 2006 Pz a basso rischio, ER+: G 1-2, T< 30 mm G 1-2, T< 30 mm G 3, T < 15 mm G 3, T < 15 mm CS + RT + TAM vs CS + TAM

38 DCIS è stato considerato un criterio di esclusione in studi di PBI, per la sua multicentricità Multicentricità: range 0%-47%, in relazione a diagnosi (mammo vs clinica) dimensioni (cut-off 2.5 cm), istologia, necrosi tumorale Fentiman, Eur J Surg Oncol, 1986 Schwartz, Arch Surg 1986 Lagios, Cancer, 1982 IRRADIAZIONE PARZIALE IRRADIAZIONE PARZIALE

39 La malattia recidiva in prossimità della sede iniziale nel 76%-94% dei casi Non aumentata incidenza di recidiva in DCIS piccoli, unifocali, di basso grado, escissi con margini adeguati, in pazienti non giovani trattate con PBI Amichetti, Tumori 1999 Ringberg, EJSO, 2000 Cataliotti, DCIS BOOK, 2002 Vargas, IJROBP 2005 Arthur, Brachytherapy, 2000 King, Am J Surg, 2000 Kuske R&O, 2000 McHaffie, IJROBP 2011 Nelson, Am J Surg Oncol 2009 IRRADIAZIONE PARZIALE IRRADIAZIONE PARZIALE

40 Raccomandazioni impiego PBI

41 Constantine, Clin Breast Cancer, 2008 Wai, Cancer 2010 Williamson, R&O 2010 TRATTAMENTO SEMBRA ESSERE FATTIBILE E ASSOCIATO A MODESTA TOSSICITA’ ACUTA E TARDIVA IPOFRAZIONAMENTO DELLA DOSE IPOFRAZIONAMENTO DELLA DOSE

42 Analisi retrospettiva in 373 pazienti ≤ 45 anni trattate dal 1978 al 2004 con CS 57 (15%) no RT 166 (45%) RT WB (dose mediana 50Gy –range 40-60) 150 (40%) RT WB + boost (dose mediana 60 Gy –range 53-76) Omlin, Lancet Oncology 2006 RUOLO del BOOST nel DCIS RUOLO del BOOST nel DCIS

43 Follow-up mediano 72 mesi (range 1-281) Circa metà delle recidive infiltranti Omlin, Lancet Oncology 2006

44 Fattori Predittivi per RL Età ≤ 39 anni Stato dei Margini No Somministrazione RT e Dose RT Omlin, Lancet Oncology 2006

45 Limiti dello studio: retrospettivo no revisione centralizzata dei preparati istologici (no dato per margini, G, dimensioni T) La correlazione dose-risposta può rappresentare uno stimolo a condurre uno studio prospettico randomizzato Nel frattempo, considerare l’impiego del boost in pazienti giovani CONCLUSIONI

46 L’impiego del boost è raccomandato per migliorare il controllo locale specialmente in pazienti di età ≤ 50 anni NCCN 2008

47 STUDI RANDOMIZZATI SONO IN CORSO TROG - BIG 3-07 BONBIS WBRT 50 Gy in 25 frazioni 42.5 Gy in 16 frazioni ± Boost 16 Gy

48 OPZIONI TERAPEUTICHE TAMOXIFEN TAMOXIFEN TERAPIA SISTEMICA

49 1804 PAZIENTI CS + RT 902 PLACEBO 902 TAMOXIFEN 20 mg/die FISHER: Lancet 1999, 353:1993 NSABP B-24

50 NSABP B-24: cumulative incidence a 7 anni Placebo(N°899)TAM(N°899)p LR DCIS DCIS Infiltranti Infiltranti11.1% 5.8% 5.8% 5.3% 5.3%7.7%5%2.6%0.02ns0.01 T controlaterale DCIS DCIS Infiltranti Infiltranti4.9%1.7%3.2%2.3%0.4%1.8% ns Fisher, Semin Oncol 2001

51 RECIDIVE INFILTRANTI RECIDIVE IN SITU

52 MA……… Nel B-24 in circa il 25% dei casi i margini erano positivi o non noti 7.4% 17.4% 7.5% 11.5% RECIDIVE LOCALI INFILTRANTI Wapnir, JNCI 2011

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54 FU mediano 14.5 anni Allred, JCO 2012

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56 Studio UK / ANZ follow - up mediano: 52.6 mesi Houghton, Lancet 362:95, 2003 IN STUDIO SCELTA 1 SCELTA 2 x 2 RT+TAM TAM RT - OK x TAM OK x RT RT si RT no TAM no TAM si TAM - RT - RT TAM - RT (50Gy/25 f.) g.c. Dr. Amichetti

57 FU mediano 12.7 anni P = p <

58 Cuzick, Lancet Oncol 2011

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62 CONCLUSIONI La prognosi a lungo termine del DCIS è eccellente; a 15 anni meno del 5% delle pazienti muore per eventi legati alla neoplasia, nonostante il rischio di sviluppare un tumore omo- o contro-laterale Attualmente il trattamento standard è rappresentato dalla chirurgia conservativa seguita da RT È tuttavia necessario individuare sottogruppi di pazienti nelle quali la RT possa essere o non essere omessa

63 Non somministrare RT consente di: evitare una morbidità non necessaria non sprecare risorse che potrebbero essere destinate ad altri pazienti ridurre i costi del trattamento CONCLUSIONI

64 Nello stesso tempo bisogna tener presente che in alcune pazienti la sola RT con dose di 50 Gy potrebbe non essere sufficiente: boost ormoterapia mastectomia CONCLUSIONI

65 Sono in corso valutazioni relative a modalità non convenzionali di somministrazione della RT Il problema è comunque legato all’ assenza di marcatori associati con lo sviluppo di una forma infiltrante. CONCLUSIONI

66 Wapnir, JNCI % a 5 anni 10.4% a 10 anni PROBABILITÀ DI DECESSO DOPO RECIDIVA INFILTRANTE RECIDIVA INFILTRANTE

67 Sebbene promettenti, marker biologici e molecolari ad oggi non possono influenzano le scelte terapeutiche Ci sono evidenze che l’iperespressione di determinati marcatori (HER2, p53, Ki67, VEGF, p-21) possa essere associata ad un aumentato rischio di recidiva e progressione verso forme invasive L’iperespressione di bcl-2 e E-caderina sembra essere legata ad una maggiore differenziazione e ad una maggiore aggressività CONCLUSIONI

68 PUNTEGGIO123T < 15 mm 16 – 40 mm > 41 mm margini ≥ 10 mm 1 – 9 mm < 1 mm anatomia patologica G 1-2 no necrosi no necrosi G 1-2 con necrosi con necrosi G 3 +/-necrosi età > 60 anni 40 – 60 anni < 40 anni Silverstein et al. Cancer 77: 2267, 1996 Am J Surg 186:337, 2003 Silverstein et al. Cancer 77: 2267, 1996 Am J Surg 186:337, 2003

69 NSABP B-35 PROTOCOL POST MENOPAUSAL WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY (1) + RT TAMOXIFENANASTROZOLE ACCRUAL : 3000 pts (1) NEGATIVE MARGINS REQUIRED

70 IBIS II TRIAL If you had surgery to remove DCIS in the last 6 months, are aged between years and have passed the menopause, you can help to find out how we can best prevent your breast cancer from returning The study will investigate which of the two breast cancer treatment drugs, Tamoxifen or Anastrozole, is better at stopping breast cancer HELP US TO FIND THE BEST TREATMENT FOR WOMEN WITH DUCTAL CARCINOMA IN SITU (DCIS)

71 NSABP B-39 PROTOCOL WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY WBRTPBI

72 NSABP B-43 PROTOCOL WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY RT + TRASTUZUMAB RT

73 In pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per carcinoma duttale in situ: 1.deve essere sempre effettuata la RT postoperatoria sulla mammella 2.il trattamento radiante può non essere somministrato in sottogruppi selezionati di pazienti a prognosi favorevole 3.può essere valutato l’impiego dell’ irradiazione parziale 4.tutte le risposte sono vere 25% EdiVoteStartEdiVoteStop 000 Standard 020

74 Nella overview del 2010, la radioterapia ha determinato, nelle pazienti con DCIS, una riduzione del rischio di recidiva locale indipendentemente da: 1.Età della diagnosi 2.Stato dei margini 3.Dimensione della malattia 4.Tutti i fattori indicati EdiVoteStartEdiVoteStop 000 Standard 020


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