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Dr.ssa Marina Minozzi ISOLA DI PONZA – AULA MUSEALE Università «Sapienza»-Roma Polo Pontino 24-25 MAGGIO 2013 “LA CHEMIOTERAPIA OGGI. “LA CHEMIOTERAPIA.

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1 Dr.ssa Marina Minozzi ISOLA DI PONZA – AULA MUSEALE Università «Sapienza»-Roma Polo Pontino MAGGIO 2013 “LA CHEMIOTERAPIA OGGI. “LA CHEMIOTERAPIA OGGI. DAI NUOVI FARMACI ALLE NUOVE TOSSICITÀ “ DAI NUOVI FARMACI ALLE NUOVE TOSSICITÀ “

2 DALLA BIOLOGIA ALLA BIOTECNOLOGIA AI NUOVI FARMACI From JB Gibbs, 2000, modified III

3 VERY COMMON (>10%) AND COMMON (1-10%) TOXICITIES Numerosi, taluni “nuovi”, diversi per frequenza e gravità in base al meccanismo d’azione del farmacoCOMUNI: FATIGUE FATIGUE TOSSICITÀ CARDIOLOGICA TOSSICITÀ CARDIOLOGICA TOSSICITÀ GASTROINTESTINALE TOSSICITÀ GASTROINTESTINALE TOSSICITÀ DERMATOLOGICA TOSSICITÀ DERMATOLOGICA MOF MOF

4 FATIGUE Sintomo frequente, spesso associato ad ipotiroidismoTRATTAMENTO l’apporto nutrizionale è importante: monitoraggio del peso corporeo i pazienti dovrebbero mantenere quanto più possibile le consuete attività quotidiane, tanto lavorative che sociali utile il ricorso ad anabolizzanti progestinici (MAP) e/o steroidi utile il ricorso ad anabolizzanti progestinici (MAP) e/o steroidi nei casi più gravi interruzione del trattamento o riduzione del dosaggio. nei casi più gravi interruzione del trattamento o riduzione del dosaggio. Wood SL. Commun Oncol 2006; 3:558

5 Disfagia, odinofagia frequenti nei pazienti trattati con MKIs, possono peggiorare un quadro coesistente di anoressia/cachessia Stomatite, difficoltà nella masticazione di cibi di consistenza elevata, odinofagiaPATOGENESI Disturbo funzionale: le vie metaboliche del VEGF e delle MAP-kinasi regolano i processi di difesa e riparazione del danno mucoso indotto da secrezione acida L’inibizione del recettore del VEGF Inibisce la riparazione del danno indotto dalla secrezione di acido pepticoTRATTAMENTOESOFAGITE-GASTRITE: Strategie anti-reflusso (sollevare la testata del letto, evitare cibi e medicinali che possano peggiorare la sintomatologia, uso regolare di anti-acidi) Strategie anti-reflusso (sollevare la testata del letto, evitare cibi e medicinali che possano peggiorare la sintomatologia, uso regolare di anti-acidi) Somministrare inibitori di pompa protonica, sebbene si tratti di una indicazione Somministrare inibitori di pompa protonica, sebbene si tratti di una indicazione off-label off-label MUCOSITE ORALE Anestetici topici ed agenti anti-infettivi Anestetici topici ed agenti anti-infettivi Strategie di prevenzione possono permettere la prosecuzione della terapia con MKIs senza modifiche del dosaggio Strategie di prevenzione possono permettere la prosecuzione della terapia con MKIs senza modifiche del dosaggio ESOFAGITE – GASTRITE - MUCOSITE ORALE Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127

6 DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127 INCIDENZA : INCIDENZA : MoAb anti-EGFR: incidenza 20-28% dei pt, raramente severa (G3-G4 1-2% ) TKIs di EGFR: ncidenza 50-60%, spesso severa (G3-G4 > 5%) e dose limitante. CLINICA : Compare entro 2 settimane dall’inizio del trattamento. Dipende dalla dose e non dalla concentrazione plasmatica del farmaco. diarrea tipica, con Lapatinib tenesmo rettale, «evacuazione urgente», con Sorafenib e Sunitinib Sembra correlare alla risposta clinica. PATOGENESI : EGFR espresso su mucosa colica regola secrezione HCL ed assorbimento Na+ Inibizione EGFR = Diarrea secretoria EGFR stimola produzione mucina e sintesi Prostaglandine. Inibizione EGFR = lesioni ulcerate tratto gastroenterico.

7 DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO: MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO: Escludere alre cause: lassativi, pregressa chirurgia GI, Clostridium difficilis 90% risoluzione spontanea 90% risoluzione spontanea evt.Loperamide 2mg Assenza di risposta: Assenza di risposta: Octreotide acetato 0,5mg sc/8ore, per ore. Interrompere < 24 ore dalla risoluzione. 5-10% riduzione dose (EGFR-TKIs per os) 5-10% riduzione dose (EGFR-TKIs per os) Diarrea G4: Diarrea G4: Ospedalizzazione, reidratazione, elettroliti, evt. Antibioticoterapia. Wood LS, Manchen B.Clin Joncol Nurs 2007;11:649; Bhojani N.Eur Urol 2008; 53:917; Gruenwald V. Onkologie 2007; 30:519

8 DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127 INCIDENZA : INCIDENZA : Frequenza 5 volte maggiore nei pt trattati con Bevacizumab + CHT rispetto alla sola CHT Deiescenza della sutura nel 2- 4,5% dei pts se intervento chirurgico durante terapia. CAVEAT :Bevacizumab emivita circa 21 giorni CAVEAT : Bevacizumab emivita circa 21 giorni Iniziare somministrazione non < 28 gg da chirurgia maggiore Interrompere somministrazione gg prima intervento chirurgico.

9 TOSSICITA’ CARDIOVASCOLARE Abituati alla tossicità cumulativa delle Antracicline, il problema dei farmaci a bersaglio molecolare è: Numero crescente di pazienti esposti al trattamento Meccanismo d’azione diverso tra loro, relativamente alle comorbidità del paziente ed al farmaco chemioterapico associato Carenza di raccomandazioni o Linee guida in merito Spostamento del loro utilizzo dal setting terapeutico a quello adiuvante IPERTENSIONE INSUFFICIENZA CARDIACA PROLUNGAMENTO DELL’INTERVALLO Q-T

10 IPERTENSIONE Comorbidità più frequente nei soggetti di età > ai 75 aa anti-VEGF; FARMACI COINVOLTI : anti-VEGF;anti-EGRF; PROTEASOMA INIBITORI - Stimolo barocettori delle pareti vasali > aumento del tono della parete PATOGENESI: - Riduzione di [NO] nelle cellule endoteliali delle pareti vasali > vasocostrizione > PA - Riduzione escrezione renale di Na+ > del post-carico cardiaco - Danneggiamento endotelio capillari glomerulari ipertensione, insufficienza nefro-vascolare e proteinuria - interferenza con meccanismi riparativi e ridotta neo-angiogenesi = ipertensione, insufficienza nefro-vascolare e proteinuria - Riduzione letto vascolare > delle resistenze vascolari periferiche

11 IPERTENSIONE MISURE PREVENTIVE Distinguere crisi ipertensiva da aumento costante PA sistolica e/o diastolica (Ip. secondaria), Inquadrarne gravità sec. criteri WHO e/o CTCAE v 4.0 Stratificazione rischio cardiovascolare individuale, escludendo pz. ad alto rischio ed anamnesi pos. per evento cardiovascolare entro i 6-12 mesi precedenti. Monitoraggio pressorio settimanale durante 1° ciclo terapia, ogni gg nelle successive settimane con target valori pressori: <140/90, o < 130/80 mmHg nei pz diabetici ed affetti da IRC. Introdurre, se necessario, terapia anti-ipertensiva Misure restrittive dietetiche(sale) e farmacologiche (NSAID, EPO, Steroidi simpaticominetici) CAVEAT: CAVEAT: evidenza crescenti correlano ipertensione secondaria ed efficacia terapia antiangiogenetica (Bevacizumab, Axitinib, Sorafenib).

12 IPERTENSIONE TRATTAMENTO 2010 AHA guidelines ACE inibitorI SartaniCalcio Antagonisti, Diuretici Tiazidici Iniziare trattamento antipertensivo standard preferendo farmaci senza metabolismo epatico: ACE inibitorI (lisinopril, quinapril), Sartani (telmisartan, valsartan), Calcio Antagonisti, Diuretici Tiazidici (non utilizzare B-bloccanti in monoterapia) “American Diabetics Association”: ACE inibitori nei pz diabetici con proteinuria e/o microalbuminuria. BEVACIZUMAB, AFLIBERCEPT BEVACIZUMAB, AFLIBERCEPT: emivita > 21 ore Non somministrare se PA 160/100 mmHg Terapia anti-ipertensiva Consulenza specialistica SUNITINIB, SORAFENIB SUNITINIB, SORAFENIB : ipertensione arteriosa sintomatica e non contollabile farmacologicamente: I’interruzione temporanea del trattamento o riduzione dose rapida riduzione valori PACAVEANT: storia di MI/CHF: ACE-inibitori storia di MI/CHF: ACE-inibitori Diabete: ACE inibitori/Sartani Diabete: ACE inibitori/Sartani CAD e angina instabile:Beta bloccanti CAD e angina instabile:Beta bloccanti

13 INSUFFICIENZA CARDIACA MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO: STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO: Età Avanzata, DM, Obesità, Malattia coronarica, Malattia Valvolare, Aritmia. Anamnesi oncologica: CHT Antracicline, Radioterapia torace. MISURE PREVENTIVE: MISURE PREVENTIVE: Monitoraggio basale FEV%; monitoraggio ecocardiografico e PA. Se indici di insufficienza contrattile: interrompere definitivamente trattamento BEVACIZUMAB: BEVACIZUMAB: ridotta angiogenesi densità circoli collaterali disfunzione contrattile fibrosi Insufficienza cardiaca TRASTUZUMAB, LAPATINIB: TRASTUZUMAB, LAPATINIB: inibizione di EGF type 2/HER 2 proliferazione, riparazione e sopravvivenza miociti perdita integrità mitocondriale deplezione di ATP disfunzione contrattile. - Danno miociti di tipo citotossico immunomediato BORTEZOMIB: BORTEZOMIB: Inibizione pathway Ubiquitina-Proteasoma sembra correlare con incidenza Cardiomiopatia dilatativa Ipertrofia ventricolare sinistra CAVEAT: attività proteasomica decresce con età capacità di risposta distress adattativo IMATINIB, SUNITINIB: IMATINIB, SUNITINIB: perdita integrità mitocondriale deplezione di ATP Apoptosi disfunzione contrattile

14 COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE ANTIANGIOGENETICI, sia moAb (Bevacizumab) che TKIs (Sorafenib, imatinib) : ATEs ANTIANGIOGENETICI, sia moAb (Bevacizumab) che TKIs (Sorafenib, imatinib) : complicanze tromboemboliche arteriose (ATEs) e venose (VTEs) BEVACIZUMAB - Riduzione VEGF: BEVACIZUMAB - Riduzione VEGF: Capacità rigenerativa endoteliale esposizione collagene con TF Trombosi. Riduzione [NO] E Prostaciclina iperproduzione compensatoria di EPO Ht% e viscosità Ridotta capacità compensatoria nella cardiopatia ischemica. SORAFENIB – Inibizione TK : Inibizione pathway MAP Kinasi, responsabile resistenza miociti all’alcalosi metabolica in corso di cardiopatia ischemica «danno da riperfusione miocardica» FibrosiPATOGENESI

15 COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO: VTEs di Grado 3-4 (sec. CTC v4.0) Se VTEs di Grado 3-4 (sec. CTC v4.0) interruzione per 21 gg e ripristino dopo stabilizzazione terapia anti-trombotica. EP Se EP interruzione definitiva trattamento TALIDOMIDE E LENALIDOMITE CAVEAT: TALIDOMIDE E LENALIDOMITE necessitano profilassi antitrombotica VTEs : VTEs : Ischemia cerebrale, IMA, Angina. Aggiunta di Bevacizumab alla CHT comporta RR di sviluppare VTEs rispetto allA sola CHT.. MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO : MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO : Se ATEs interruzione definitiva trattamento ATEs : ATEs : Ischemia cerebrale, IMA, Angina. Aggiunta di Bevacizumab alla CHT comporta RR di sviluppare ATEs di 4,4% rispetto all’1,9% della sola CHT. Mortalità BEVA+CHT 0,7% rispetto a 0,4 della sola CHT. Il rischio aumenta circa 5 volte dopo Stroke/IMA, di 3 volte se > 65 aa, di 2 volte se Ipertensione Arteriosa concomitante.

16 PROLUNGAMENTO Q-T Monitoraggio ECG: se QT > 500 msec interruzione del trattamento Paziente sintomatico (sincope, tachicardia ospedalizzazione, reidratazione elettrolitica finchè QT < 450 msec. MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO DASATINIB, NILOTINIB, TRIOSSIDO DI ARSENICO : DASATINIB, NILOTINIB, TRIOSSIDO DI ARSENICO : nausea, vomito scompenso elettrolitico. Ridotta scambio ioni K disturbi ripolarizzazione cardiaca.

17 TOSSICITA’ CUTANEA E FARMACI BIOLOGICI

18 MODIFICAZIONI CUTANEE INDOTTE DA anti-EGFR I Cheratinociti esprimono EGFR in alta concentrazione negli strati basale e sovrabasale. Lo strato basale ed il follicolo contengono stem cells che differenziano in cheraticnociti e migrano in superficie formando lo strato corneo. Il follicolo pilifero presenta un’alta concentrazione di cheratinociti. arresto della crescita e prematura differenziazione L’inibizione di EGFR nei cheratinociti basali induce arresto della crescita e prematura differenziazione. apoptosi, danno tessutale e vasodilatazione. Il rilascio di fattori chemotattici (CXCLs, CCLs) ed il reclutamento di leucociti determinano apoptosi, danno tessutale e vasodilatazione. Riduzione dello strato corneo dell’epidermide Riduzione dello strato corneo dell’epidermide.

19 MODIFICAZIONI CUTANEE INDOTTE DA anti-EGFR follicoliti Gli eventi più significativi avvengono a livello del follicolo pilo sebaceo con comparsa di follicoliti e cambiamenti strutturali a livello dei peli. secchezza (xerosi) fino alla fissurazione Si assiste ad una diminuzione significativa della costruzione della Funzione Barriera che si evidenzia con fenomeni di secchezza (xerosi) fino alla fissurazione. onicocriptosi granuloma Infine anche la crescita dell’unghia subisce modificazioni che si manifestano con fenomeni di onicocriptosi e formazione, come conseguenza, di granuloma piogenico reattivo piogenico reattivo. ipersensibile alla luce Infine la cute diviene ipersensibile alla luce.

20

21 STRATEGIE DI CONTROLLO DEL RASH CUTANEO STRATEGIE DI CONTROLLO DEL RASH CUTANEO

22 TERAPIA RASH CUTANEO

23 <<< FEV% <<< FEV% MOF

24 MOF

25 CHEMOTHERAPY TARGETED THERAPY


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