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L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio.

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Presentazione sul tema: "L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio."— Transcript della presentazione:

1 L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio

2 lungs fat bone tissue soft tissues other organs kidneys urine degradation by enzymes liver extracellular fluid stomach intestine bile feces blood

3 Perfusione dei vari organi (ml min. -1 kg -1 ) e % di peso corporeo lungs 1% heart 8% cardiac muscle 0,4% kidneys 0,3% brain 2% stomach,intestine, liver,spleen 3,5% skin 7% skeletal muscles 43% adipose tissue 15% connettive tissue 7%

4 spazio interstiziale spazio intravascolare spazio intracellulare vaso sanguignocellula tissutale

5 Struttura dei capillari in vari distretti fegatomilza reni reni mucosa mucosagastro-intest. muscolo muscolocervellomidollospinale

6 BARRIERE anche placentare, oculare, testicolare ematoencefalica:

7 L’assorbimento di una sostanza dipende dalla sua capacità di attraversare membrane semi-permeabili

8 Esempio di membrana biologica cellula spazio interstiziale

9 Passaggio attraverso le membrane: endocitosi trasporto attivo diffusione facilitata filtrazione diffusione passiva

10 Diffusione passiva: - via più comune di assorbimento - via più comune di assorbimento - non substrato specifica - non substrato specifica - dipende da: - dipende da: gradiente di concentrazione (legge di Fick)gradiente di concentrazione (legge di Fick) lipofilia/grado di ionizzazione (equazione di Henderson-Hasselbachlipofilia/grado di ionizzazione (equazione di Henderson-Hasselbach

11 Filtrazione: - di scarsa importanza in tossicologia - non substrato specifica - dipende da: dimensioneidrofilia

12 Diffusione facilitata: - implica un “carrier” - substrato specifica - saturabile - non comporta dispendio di energia - non può essere inibita da veleni metabolici

13 Trasporto attivo: - implica un “carrier” - substrato specifico - saturabile - comporta dispendio di energia - può essere inibito da veleni metabolici

14 Endocitosi: Endocitosi: fagocitosipinocitosi fagocitosipinocitosi

15 Vie di assorbimento: Tratto gastrointestinale Tratto respiratorio Cute

16 Tratto gastrointestinale diffusione passiva diffusione passiva trasporto mediato da carriertrasporto mediato da carrier pinocitosipinocitosi effetto di primo passaggio

17 Tratto respiratorio diffusione passiva filtrazionefagocitosi

18

19 Cute

20 Cute filtrazione

21 Distribuzione liquidi extracellulari liquidi intra + extracellulari compart. acquoso + lipidico

22 Vol. apparente di distribuzione Q t = V C t Q t = quant. di sost. al tempo t C t = conc. plasmatica al tempo t

23 dieldrina piombo sangue fegato cervello reni tess. adip. ossa Xenobiotico Livelli relativi in sangue e tessuti dopo esposizione a dieldrina e piombo

24 Legame alle proteine plasmatiche [R] [X] = Kd [R] [X] = Kd [RX] [RX] Fattori che influenzano il legame alle proteine plasmatiche: pH, temperatura, presenza di altre molecole con affinità di legame

25 Emivita biologica Tempo necessario affinché la quantità di farmaco nell’organismo si riduca della metà C t = C 0 * e -kt C t = conc. plasmatica al tempo t C 0 = conc. iniziale al tempo zero per C t = 0,5 * C 0 : t 1/2 = 0,693/ K el

26 Eliminazione di uno xenobiotico è risultato di: biotrasformazioneescrezione

27 Clearance totale volume di sangue purificato dallo xenobiotico nell’unità di tempo Cl t = K el * V d K el = costante di eliminazione V d = volume apparente di distribuzione

28 Escrezione renale: filtrazione glomerulare filtrazione glomerulare selettività data solo dal P.M. secrezione tubulare secrezione tubulare sist. di trasporto a bassa specificità (per acidi o per basi) riassorbimento tubulare riassorbimento tubulare sist. di trasporto specifici (raro per xenobiotici) o diffusione passiva

29 Esempi di escrezione renale di xenobiotici asolo filtrazione (mol. piccole, idrofile, ionizzate a pH 6) bfiltrazione e riassorbimento (mol. piccole, lipofile, non ionizzate a pH 6) cfiltrazione e secrezione (acidi e basi organiche idrofile, ionizzate a pH 6) dflitrazione secrezione e riassorbimento (acidi e basi organiche lipofile, poco ionizzate a pH 6

30 Escrezione biliare significativa per molecole polari con massa molecolare > 300 Da (generalmente composti coniugati) sistemi di trasporto attivo

31 bifenile monoclorobifenile diclorobifenile pentaclorobifenile massa mol. urine feci Xenobiotico Correlazione tra massa molecolare e via di escrezione (ratti) esaclorobifenile % di escrezione

32 Destino delle sostanze escrete con la bile escrezione con le feci riassorbimento conversione enzimatica e riassorbimento

33 Ricircolo enteroepatico

34 Altre vie di escrezione polmonarefecale con sudore o saliva capelli, unghie, pelle latte, placenta


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