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INIBITORI DELLE TIROSINCHINASI nabissi 14. REGOLAZIONE DELL’ATTIVITA DELLE TK TKs sono divise in due classi, recettori TKs transmembrana con dominio attivatore.

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1 INIBITORI DELLE TIROSINCHINASI nabissi 14

2 REGOLAZIONE DELL’ATTIVITA DELLE TK TKs sono divise in due classi, recettori TKs transmembrana con dominio attivatore extracellulare e dominio catalitico intracellulare e TKs citoplasmatiche che mancano del dominio extracellulare che si trovano nel citoplasma, nucleo e membrane interne. L’attività delle TK è regolata in modo tale che in condizioni non proliferative sono defosforilate, perchè è assente il ligando. Le TK-non recettori associate sono mantenute in uno stato inattivo da inibitori cellulari e stimoli di diversa natura dissociano questi inibitori e inducono la fosforilazione mediante altre chinasi. L’azione delle chinasi è terminata dalle fosfatasi che idrolizzando il fosfato presente sulla tirosina ed inducono gli inibitori. nabissi 14

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4 Un meccanismo comune nei tumori ematologici è l’attivazione delle TK mediante la fusione di un recettore o non recettore TK con una proteina partner, come conseguenza di una traslocazione cromosomica. Un aspetto frequente della proteina partner è un dominio che causa una oligomerizzazione costitutiva della TK in assenza di ligando, promovendo autofosforilazione ed attivazione. BCR-ABL nella CML (leucemia mielodie cronica), dove si genera una proteina chimerica che costituisce una TK costitutivamente attiva. Mutazioni della chinasi FLT3 nella leucemia mieloide acuta (AML) che rende la TK attiva in assenza di ligando. nabissi 14

5 Leucemia Mieloide Cronica (LMC) Il cromosoma Philadelphia xY Presente in oltre il 95% dei pazienti affetti da LMC nabissi 14

6 Rappresentazione schematica del cromosoma Philadelphia (Ph) Leucemia Mieloide Cronica La traslocazione t (9;22) Proteina di fusione con elevata attività tirosina-chinasica 22 bcr abl 9 Ph Bcr-Abl 9+ Cromosoma La fusione BCR-ABL durante la traslocazione e’ associata a un notevole aumento dell’attività tirosinchinasica di ABL e da’ a quest’ultima la capacità di legare il sito SH2 di attacco a GRB2. nabissi 14

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8 Meccanismi di resistenza secondaria all’Imatinib Mutazioni di BCR-ABL Aumentato efflusso dalla cellula (glicoproteina MDR) Iperespressione di BCR-ABL Alterazioni genetiche aggiuntive nabissi 14

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10 ONCOSOPPRESSORI nabissi 14

11 Geni oncosoppressori Geni la cui mancata attività all’interno della cellula favorisce la crescita tumorale. L’alterazione nella struttura o nell'espressione di questi geni (inattivazione) se è a carico di entrambi gli alleli determina perdita di funzione e fenotipo tumorale. ● Inibitori della crescita (TGF-beta) ● Recettore di inibitore (TGF-beta Receptor) ● Inibitore di trasduttore del segnale (NF1, PTEN) ● Inibitori dei fattore di trascrizione (Rb) ● Inibitori del ciclo cellulare (CDKI, p16, p21) ● Fattori apoptotici (Bad, Bax) nabissi 14

12 ● Funzione di controllo dell’integrità del genoma (p53) Corretta duplicazione del genoma Riparazione del DNA BRCA-1 Integrità del genoma (stabilità cromosomi riparazione DNA) BRCA-2 Integrità del genoma (stabilità cromosomi, riparazione DNA) NER Integrità del genoma (riparazione DNA per escissione dei nucleotidi) MSH2Integrità del genoma (riparazione DNA da errato appaiamento) ATM Integrità del genoma attiva sistemi riparazione, attiva p53, rallenta ciclo mitotico in fase G2 nabissi 14

13 Meccanismi di inattivazione di geni oncosoppressori Perdita del prodotto o formazione di prodotto inattivo (troncato) a causa di ● Delezione (perdita gene, perdita intero cromosoma) ● Mutazione (non senso, di senso, frameshift) ● Epigenetica (es metilazione) (ipermetilazione del promotore di MLH1 impedisce il mismatch repair) ● Prodotti virali nabissi 14

14 TP53 nabissi 14

15 TP53 p53 funziona principalmente come fattore trascrizionale e controlla l’espressione di un ampio spettro di geni, coinvolti nelle piu’ disparate funzioni. p53 è spesso mutato nei tumori. Mutazioni che producono un p53 troncato o malfunzionante o mutazioni che interferiscono con il DNA Binding Domain sono predizione di una pessima diagnosi. nabissi 14

16 Per quanto la perdita o mutazioni in p53 sia associate ad un incremento della suscettibilità a sviluppare un tumore, topi -/- per p53 sviluppano normalmente e altre osservazioni indirizzano p53 anche verso un ruolo nella normale fisiologia cellulare. Questi studi includono il ruolo di p53 nel regolare la longevità e l’invecchiamento, la glicolisi e la risposta apoptotica dopo ischemia, la sopravvivenza cellulare dopo danni genotossici o stress ossidativo, angiogenesi, rimodellamento osseo ed autofagia. nabissi 14

17 TP53 Mutazioni Germinali predispongono a diversi tipi di cancro Tumor spectrum in TP53 mutation carriers Other Ovary Skin Colorectum Stomach Leuk/Lymph. Lung Adrenal gland Bones Brain Soft tissues Breast >80% nabissi 14

18 TP53 è un oncosoppressore p53+/+ p53+/- p53-/- 1% at 18 mesi % topi con tumore 75% at 6 mesi 2% at 9 mesi nabissi 14

19 Mutazioni in p53 nabissi 14

20 TAD N-terminal [aa1-42] TAD regolazione negativa attraverso interazione con MDM2 nabissi 14 Domino transattivante (TAD): attiva geni che codificano per prodotti che esercitano un ruolo inibitorio sulla progressione del ciclo cellulare (p21/WAF), ed inibiscono l’espressione di geni coinvolti nella progressione della fase G1/S (geni delle cicline). La regolazione dell’espressione di questi geni avviene quando p53 trasloca nel nucleo, previa fosforilazione del residuo di serina 316 (ser316), svolta da specifiche chinasi. Contiene anche il sito di legame per MDM2

21 Pro-rich region fra TAD e DBD –PxxP presenti 5 zone nella regione –Delezione della P- rich region  riduce la risposta apoptotica e il blocco del ciclo cellulare, ma non la normale risposta trascrizionale –Contiene residui che diventano fosforilati dopo la risposta apoptotica nabissi 14 Regione ricca in prolina: regione ricca di aminoacidi basici, che attivati in seguito a fosforilazione permette il legame al DNA tramite il DNA Binding Domain

22 p53 DBD 2 “  -helical loops” che contattano il DNA Altre strutture deputate Al legame al DNA nabissi 14

23 Mutazioni alla DBD La maggior parte delle mutazioni che causano il tumore si trovano nella DBD –Destabilizzando le interazioni. –p53 lega il DNA come tetramero nabissi 14

24 Dominio di tetramerizzazione 2  + 2  struttura Legata alla DBD via 37aa nabissi 14

25 C-terminal allosteric domain Diversi eventi nella regione C-terminale possono riattivare la regione DBD nabissi 14 Dominio legante il DNA: permette l’interazione con il DNA

26 Il funzionamento di p53 è regolato da alcune proteine effettrici: ATM e ATR, le quali riconoscono il DNA danneggiato. ATM e ATR attivano le chinasi CHK2 e CHK1. CHK1 attraverso una serie di processi inibisce le CDKs, mentre CHK2 come ATM stesso attivano p53, il quale a sua volta attiva p21/waf (bloccando la proliferazione), attiva geni pro-apoptotici (Bad, Bax, PUMA, …) ed attiva GADD45 (growth arrest and DNA-damage inducible). Se il DNA viene riparato p53 attiva il suo inibitore MDM2, che a sua volta lega p53 e lo porta a degradazione. Se il danno non viene riparato p53 attiva il processo di apoptosi. nabissi 14 ATTIVAZIONE di p53

27 nabissi 14 ATM e ATR fosforilano p53 arrestando la fase G1/S nabissi 14

28 I meccanismi che controllano il passaggio dalla fase G1 alla S, consistono anche di processi d’inibizione della proliferazione cellulare, i quali regolano l’attività dei complessi C/CDK. Le due principali classi d’inibitori sono fattori proteici della famiglia Cip/Kid e INK4/Arf. La famiglia Cip/Kid è composta da tre mebri : p21Waf, p27 e p57. p57 funziona come freno all’interno del ciclo cellulare, mentre p21/waf sono principalmente dei mediatori di segnali citostatici. Ink4 e Arf agiscono rispettivamente bloccando il ciclo cellulare ed agendo sul fattore trascrizionale p53. nabissi 14

29 MDM2 associata con p53 TAD MDM2-binding comporta –1. Repressione della transattivazione –2. Destabilizzazione di p53 in quanto MDM2-binding stimola degradazione di p53 nabissi 14 Inibizione di P53

30 nabissi 14 p53 and MDM2 formano un feedback loop autoregolatorio. p53 stimola l’espressione di MDM2; MDM2 inibisce p53 bloccando la sua attività trascrizionale, favorendo la sua degradazione. DNA damage favorisce la fosforilazione di p53, prevenendo la sua associazione con MDM2. ARF, previene la degradazione di p53 MDM2-mediata. Quindi inibitori dell’interazione p53–MDM2 possono attivare p53 nei tumori esprimenti p53.

31 Diverse strategie per rompere il legame MDM2-p53 Prima dell’attivazione attivato  fosforilazione  Rottura del legame attivazione  fosforilazione  Inattivata l’azione di E3 Activated  ARF-binding  inactivated E3-act nabissi 14

32 Se la riparazione del DNA non viene effettuata allora p53 puo’ indurre apoptosi attraverso l’attivazione di geni proapoptotici della famiglia Bcl-2, Fas e repressione di geni anti-apoptotici. L’azione di p53 come fattore responsabile del blocco del ciclo cellulare o dell’attivazione dell’apoptosi sembra sia regolata dai sui livelli all’interno della cellula. Bassi livelli inducono blocco del ciclo cellulare mentre alti livelli l’apoptosi. nabissi 14

33 Cell death (Apoptosis) by p53 nabissi 14

34 Bersaglio: Microambiente La necessità per i tumori di rifornirsi di nutriente puo’ essere contrastata con farmaci antiangiogenetici, come nell’uso di anticorpi monoclonali contro il VEGF, nel trattamento del cancro al colon, ma è un’approccio che potrebbe essere applicato in molti tumori. Inoltre la terapia che agisce piu’ sull’ospite (cellule endoteliali) che sul tumore è sicuramente meno soggetta a resistenza farmacologica, in quanto le cellule normale hanno sicuramente meno plasticità genetica delle tumorali. Studi recenti riguardanti le interazioni tumore-stroma rivelano un complesso scambio d’informazioni che non riguardano solo la vascolarizzazione. Lo stroma comprende oltre ai fibroblasti un numero elevato di cellule infiammatorie che possono chiaramente influenzare la crescita del tumore. Uno dei fattori stromali maggiormente studiato è TGF-  il quale svolge diversi ruoli che possono influenzare positivamente o negativamente la crescita tumorale. nabissi 14

35 TGF-beta (TGF-  ) Nei tessuti, l’omeostasi richiede un bilanciamento delle interazioni fra le cellule e la matrice extracellulare. Queste interazioni cooperative coinvolgono numerose citochine che agiscono attraverso specifici recettori di membrana. Quando il bilanciamento tra cellule e matrice extracellulare è perturbato si possono sviluppare diverse patologie. Questo fenomeno è particolarmente evidente per il TGF-  che è un membro della famiglia di fattori di crescita che include la proteina morfogenetica ossea e l’activina. Quasi tutti i tipi di cellule producono TGF-  ed hanno i recettori per il TGF-  il quale regola la proliferazione e la differenziazione delle cellule, lo sviluppo embrionale, la riparazione delle ferite e l'angiogenesi. nabissi 14

36 Il ruolo essenziale del TGF- , dimostrato in diversi esperimenti, dimostra che l'incremento o decremento di TGF-  è legato a diversi tipi di patologie, fra cui il cancro. Ci sono tre isoforme di TFG-  (1, 2, 3) ognuna codificata da geni distinti ma strutturalmente altamente conservate ma differenti nell’affinità di legame al recettore. Il TGF-  è sintetizzato come un largo precursore contenente una regione che viene tagliata prima della secrezione del precursore, ma che rimane attaccata mediante legami non covalenti. Una volta secreto il TGF-  viene immagazzinato nella matrice extracellulare, in un complesso comprendente una proteina di legame (TGF-  binding protein, TGFBP), che ne evita il legame al recettore. Il TGF-  viene poi rilasciato mediante una glicoproteina di matrice (trombospondina-1) la quale cambia la conformazione della TGF-  BP. Il TGF-  attivo agisce su tre tipi di recettori (I, II, III), ma i tipi I e II sono quelli specifici solo per TGF- . nabissi 14

37 TGF-β è immaganizzato nella ECM in forma inattiva complessato con beta-glicani e decorina precursorematuro Dopo il taglio TGF-β forma omodimeri via legami S-S Tagliato ma ancora legato alla ECM TGF-β attivo puo’ essere rilasciato tramite acidificazione Contatto cellula-cellula, proteasi, trombospondina TGFBP nabissi 14

38 I recettori di tipo II e II contengono delle chinasi serina-treonina nel loro dominio intracellulare che attivano la fosforilazione di diversi fattori di trascrizione conosciuti come SMAD (10 membri). SMAD2 e SMAD3 sono fosforilati mediante attivazione del TGF-RI, SMAD4 è un partner comune di tutti gli SMAD attivati da recettori, mentre SMAD6 e SMAD7 bloccano la fosforilazione di SMAD2 e SMAD3, inibendo così il segnale attivato da TGF- . Un meccanismo generale dell’azione del TGF- , consiste nel legame del TGF-  al TGF-RII che recluta, lega e fosforila il TGF-RI il quale stimola l’attività chinasica. che fosforila SMAD2 o SMAD3 i quali formano un complesso che migra nel nucleo e lega altri fattori trascrizionali regolando la trascrizione di specifici geni nabissi 14

39 TGF-β /SMAD nabissi 14

40 Ruolo del TGF-  nel cancro Regolazione del ciclo cellulare ed effetto sulla proliferazione. Nelle cellule ematopoietiche, endoteliali ed epiteliali il TGF-  è un potente inibitore della proliferazione cellulare, stimolando la sintesi delle CDKI (p15) ed inibendo le funzioni e la produzione delle CDK2, CDK4, ciclina A ed E. Questi effetti risultano in una riduzione della fosforilazione di Rb, bloccando cosi’ l’attivazione dei fattori E2F. Nei tumori le mutazioni a carico del pathway TGF- , comportano una proliferazione incontrollata. Questa perdita nel controllo della proliferazione ha come conseguenza anche un’induzione della secrezione di TGF-  da parte dei fibroblasti, che agisce (essendo le cellule tumorali resistenti) sugli stessi fibroblasti, sul sistema immunitario, sulle cellule endoteliali e sulla muscolatura liscia causando immunosoppressione, angiogenesi e stimolando l’invasività del tumore. nabissi 14

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42 Stimola l’espressione dei CDKI come p15 e p21e reprime l’espressione di c-myc TGF-β L’ arresto è mediato dalla down- regolazione di Myc, il quale rilascia Miz1. Miz1 si lega al promotore del p15 e lo attiva in co-operazione con il complesso Smad. nabissi 14

43 Topi SMAD4 +/- sviluppano polipi duodenali e gastrici con abbondante stroma ed infiltrazioni di eosinofili a 6-12 mesi Carcinomi Smad4 +/- Apc +/- mostrano proliferazione delle cellule stromali e forte invasione tissutale. nabissi 14

44 Effetto sulle metastasi TGF-  è uno dei piu’ potenti stimolatori della produzione e deposizione della matrice extracellulare. Stimola la produzione e influenza le proprietà adesive della matrice extracellulare, attraverso principalmente due meccanismi. TGF-  stimola i fibroblasti ed altre cellule a produrre le proteine della matrice extracellulare e le proteine di adesione cellulare, incluso il collagene, fibronectina ed integrine. Secondo, TGF-  decrementa la produzione di enzimi che degradano la matrice extracellulare, incluso collagenasi, eparinasi e stromelisine ed incrementa la produzione di proteine che inibiscono gli enzimi che degradano la matrice extracellulare come gli inibitori dell’attivatore del plasminogeno e gli inibitori delle metalloproteasi (TIMPs). Nei tumori TGF-  è aumentato e la sua azione induce stimolazione delle molecole di adesione cellulare, stimolando l’invasività e l’angiogenesi. nabissi 14

45 Cosa succede alle cellule tumorali quando TGF-β pathway è spento(via perdita di SMAD o TGFB-R2) Le cellule non sono piu’ responsive a TGF-β ma continuano a produrlo e rilasciarlo Cellule di carcinoma sono immerse nelle cellule stromali normali interagendo 1.Produzione locale di TGF-β sopprime la risposta immunitaria antitumorale 2. TGF-β stimola l’angiogenesi TGF-beta1 è spesso elevato nel plasma di pazienti con tumore al seno, polmone, fegato e prostata nabissi 14

46 Effetti immunosoppressivi TGF-  che è prodotto da tutti i leucociti, promuove la loro differenziazione ed inibisce la proliferazione ed attivazione. Sopprimendo la proliferazione leucocitaria, induce una diminuzione di cellule del sistema immunitario, suggerendo un ruolo del TGF-  nell’aiutare il tumore a sfuggire dalla immunosorveglianza. nabissi 14

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48 Le particelle virali o virioni, hanno piccole dimensioni (da 0,02 a 0,4  m) e una semplice organizzazione strutturale. Sono costituiti da piccole particelle formate essenzialmente da solo materiale genetico (RNA o DNA), detto core, avvolto da membrane protettive, quali capside e pericapside di natura lipo e/o glicoproteico, che ha una duplice funzione di proteggere il genoma e mediare la penetrazione nella cellula ospite. La mancanza di ribosomi e di sistemi enzimatici deputati alla produzione di energia (ATP) fa si che il processo di replicazione possa avvenire solo quando il genoma virale, penetrato nella cellula ospite, si spoglia della capsula ed inizia il suo processo replicativo con il contributo della cellula ospite. VIRUS ONCOGENI nabissi 14

49 Molti virus hanno invece un secondo rivestimento, proveniente dalla membrana cellulare della cellula ospite e formato da fosfolipidi. Questo secondo rivestimento è chiamato envelope, su cui sono evidenti le molecole necessarie per l’infezione. nabissi 14

50 Virus oncogeni Le caratteristiche generali che sono rappresentative della trasformazione virale delle cellule eucariotiche sono: 1) la singola interazione di una particella virale con la cellula suscettibile è sufficiente per indurre la trasformazione 2) La trasformazione induce una modificazione genetica spesso irreversibile nella cellula infettata, in quanto il genoma virale s’integra stabilmente nel DNA cellulare. Per alcune forma virali il DNA virale rimane nella cellula ospite in forma episomiale (DNA non integrato). nabissi 14

51 3) La trasformazione comporta l’espressione dei geni virali necessari al mantenimento del DNA virale nella cellula infettata. 4) Le cellule trasformate possono rilasciare il virus, esprimere antigeni virali (nucleari, citoplasmatici o di membrana), acquisire un fenotipo immortalizzato (perdere i meccanismi di controllo della proliferazione e crescere in modo indefinito). nabissi 14

52 Virus oncogeni a DNA I virus oncogeni a DNA appartengono a cinque famiglie: PAPOVAVIRUS: PA (papilloma), PO (polioma), VA (virus vacuolizzante) ADENOVIRUS: isolati per la prima volta dalle adenoidi HERPESVIRUS: induce delle striscianti progressioni di lesioni erpetiche (herpes dal greco strisciare) POXVIRUS: deriva dalla parola inglese pock (pustola) HEPADNAVIRUS: deriva da HEPA(tic), DNA, virus nabissi 14

53 Il comportamento dei virus dipende dalla permissività della cellula ospite, infatti nelle cellule permissive in cui viene permessa la replicazione delle particelle virali, dopo integrazione del genoma virale in quello dell’ospite si ha una infezione di tipo produttivo con effetto citopatico litico e quindi morte della cellula. Di conseguenza non si ha trasformazione cellulare con possibile sviluppo di cellule tumorali. nabissi 14

54 Nelle cellule non permissive non si ha produzione delle particelle virali necessarie a completare il ciclo replicativo del virus e quindi i pochi geni virali espressi possono spingere la cellula verso la trasformazione. La trasformazione puo’ contribuire allo sviluppo di tumori in quanto puo’ indurre la modifica di meccanismi cellulari (proliferazione, apoptosi, sopravvivenza, immunosoppressione) grazie all’integrazione di porzioni di DNA virale nel DNA della cellula ospite che avrà introdotto un nuovo gene o alterata l’espressione di geni preesistenti, inoltre la cellula trasformata non rilascia mai il virus infettivo. nabissi 14

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56 Nell’ambito del processo di trasformazione numerose proteine virali interagiscono con le proteine cellulari dell’ospite formando dei complessi che modificano i normali processi regolatori cellulari, spesso regolando attivando proto-oncogeni o disattivando le funzioni dei proto-oncosoppressori. nabissi 14

57 Under typical circumstances, viruses do not cause cancers except in the settings of immunosuppression and/or complementing host cell mutations. Non-tumorigenic viruses, which constitute the overwhelming majority of viruses, target many of the same innate immune and tumour suppressor pathways as tumour viruses but do so in ways that do not place the host at risk for carcinogenesis.

58 PAPOVAVIRUS Famiglia di virus di piccole dimensioni con DNA bicatenario racchiuso in un capside privo di envelope, costituita da due generi: i poliomavirus ed i papillomavirus. Il genoma dei poliomavirus è costituito da 7 geni codificanti proteine precoci e tardive, le tardive sono proteine virali strutturali e quindi non vengono mai espressi nelle cellule trasformate. Le proteine precoci (antigene T piccolo, medio e grande),sono necessarie per la replicazione del DNA virale nelle cellule permissive e per la trasformazione. Nelle cellule trasformate l’antigene T medio si associa alla membrana plasmatica ed attiva la protein-chinasi c-src, antigene T piccolo si localizza nel nucleo mentre il T grande è in parte associato alla membrana plasmatica diventando bersaglio dei linfociti T citotossici. Comunque l’infezione da poliomavirus non è attualmente associato a tumori umani, pur essendo presenti in diverse patologie umane regioni geniche del virus. nabissi 14

59 PAPILLOMAVIRUS La particella del Human Papillomavirus (HPV) consiste di un DNA circolare di 8000 bp racchiuso in un capside composto da due molecole (L1 e L2). Il genoma ha la capacità di codificare per queste due proteine e per almeno sei proteine precoci (E1, E2, E4-7) che sono necessarie per la replicazione del DNA virale e per l’assemblamento di nuove particelle virali all’interno della cellula infettata. I due gruppi di geni sono separati da delle regioni regolatrici (URR) di circa 1000 bp che non codificano per proteine ma contengono cis-elementi necessari per la regolazione genica, la replicazione del genoma e per il suo impacchettamento nelle particella virali nabissi 14

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61 Il ciclo infettivo del HPV inizia quando le particelle infettive raggiungono lo strato basale dell’epitelio, dove esse si legano ed entrano nelle cellule, attraverso piccole lesioni. Il ciclo replicativo all’interno dell’epitelio puo’ essere suddiviso in due parti: il genoma virale viene replicato in circa 100 copie e mantenuto per un periodo di tempo variabile a questo basso numero di copie all’interno delle cellule permissive. Le proteine E1 e E2 sono essenziali per questa replicazione del DNA. Nella seconda fase le cellule basali sono spinte verso il compartimento sub- basale, perdono la loro capacità di dividersi ed iniziano il loro programma di differenziamento. Il HPV replica in questo compartimento e per il suo rilascio nell’ambiente extracellulare approfitta della disintegrazione delle cellule epiteliali che avviene in conseguenza del loro naturale turn-over nello strato superficiale nabissi 14

62 Le proteine critiche nel processo di replicazione virale sono le proteine E6 ed E7 che interagiscono con diverse proteine cellulari. Pur essendoci differenze fra le proteine E6/E7 nei sottotipi HPV ad alto e basso rischio, le principali interazioni caratterizzate delle proteine E6/E7 sono con le proteine cellulari p53 ed Rb, le quali sono molecole centrali nel controllo del ciclo cellulare. Il legame di E7 a Rb attiva il fattore trascrizionale E2F il quale attiva la trascrizione di geni coinvolti nella replicazione del DNA. La proteina virale E6 interagisce ed inattiva (portandolo a proteolisi) il fattore trascrizionale p53. nabissi 14

63 La conseguenza di questa infezione è la perdita del controllo del ciclo cellulare, della riparazione del DNA ed il rallentamento del processo differenziativo delle cellule epiteliali. L’abilità del HPV di persistere ed indurre progressione verso la malignità puo’ essere spiegata da una particolarità di questo stadio del suo ciclo replicativo. La costante attivazione delle proteine E6/E7 portano ad un incremento dell’instabilità genomica, perdita del controllo del ciclo cellulare ed in ultimo al cancro. Durante la progressione del tumore il genoma virale s’integra spesso nel genoma della cellula ospite con il risultato di una costante espressione delle proteine E6/E7 mediante stabilizzazione del loro trascritto (mRNA), grazie all’influenza sulle modifiche della cromatina o mediante la perdita della regolazione negativa della trascrizione mediata dalla proteina virale E2. nabissi 14

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65 Gli HPV attualmente caratterizzati sono piu’ di 100, di cui 40 capaci di infettare le mucose del tratto genitale e sono caratterizzati come a basso rischio ed alto rischio in conseguenza della loro prognosi clinica. Quelli a basso rischio sono principalmente associati con le lesioni anogenitali mentre quelli ad alto rischio con i tumori ano genitali. Due dei tipi a basso rischio (HPV-6 e HPV-11) causano la maggior parte delle lesioni ano genitali e dei papillomi respiratori ricorrenti. Le infezioni con HPV ad alto rischio causano virtualmente il 100 % dei tumori alla cervice, 90 % dei tumori all’ano, 50 % di quelli alla vulva, vagina e pene. HPV-16 e HPV-18 od entrambi sono responsabili del 70 % dei tumori della cervice. nabissi 14

66 La progressione dell’infezione da HPV a cancro alla cervice è accompagnata da una sequenza di cambiamenti istologici. La neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) è un’anormalità istologica dell’epitelio squamoso della cervice che è associata con l’infezione da HPV ed è riconosciuta come un potenziale precursore del tumore alla cervice. La CIN è classificata in tre gradi: CIN 1: presenza di una leggera displasia, con presenza di cellule anormali CIN 2: moderata displasia con maggiore presenza di cellule anormali CIN 3: displasia severa con cellule anormali che occupano la maggior parte dell’epitelio della cervice. nabissi 14

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68 Nel caso di CIN 2 e 3 la persistenza della displasia è associata con lo sviluppo del cancro, con percentuali rispettivamente del 57 % e 70 %. I due vaccini che sono stati sviluppati prevengono l’infezione primaria da HPV e sono costituiti dalle proteine L1 assemblate fra loro in particelle virali-simili che sono morfologicamente identiche al virione HPV ma non contengono il genoma virale. Cosi’ il vaccino induce una risposta anticorpale virus-neutralizzante. I due vaccini contengono uno particelle virus simile dei ceppi HPV mentre il secondo per HPV nabissi 14

69 Patogenesi dell’epatite B. HBV non è direttamente citotossico per le cellule, infatti molti portatori del virus HBV sono asintomatici o hanno lievi danni epatici per quanto vadano incontro a replicazione intraepatica del virus. Quindi si pensa che la risposta immunitaria dell’ospite sia il principale determinante del danno epatico, infatti pazienti con difetti immunitari che sono infettati da HBV mostrano spesso lievi danni epatici acuti ma alta possibilità di andare incontro a danni cronici. La risposta immunitaria a HBV coinvolge risposta mediata da linfociti T MHC-classe II CD4+ helper e MCH-classe I CD8+ diretti contro diversi epitopi del core ed envelope dell’HBV, mentre nei portatori cronici la risposta linfocitaria è attenuata, con una maggiore presenza di anticorpi anti-HBs nabissi 14

70 Questo tipo di risposta suggerisce che la maggior parte del danno epatico sia dovuto piu’ ad una risposta antigene-non specifica infiammatoria secondaria data dal rilascio di prodotti citotossici come TNF, ROS, proteasi e cellule natural killer (NK). nabissi 14

71 Carcinoma epatocellulare Un altro aspetto dell’infezione da HBV è dato da un alto rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare nei pazienti infettati cronici, con un incidenza 100 volte superiore a quella dei non-portatori. Terapia Il successo della terapia nei pazienti con infezione da HBV è nella riduzione dei livelli di viremia (livelli di antigene HBe) e delle disfunzioni epatiche (valutabili dai livelli di aminotransferasi). Attualmente comunque la scomparsa completa del virus si ha solo nel 5% dei pazienti, sebbene lo sviluppo di nuovi antivirali potrebbe incrementare questo dato. nabissi 14

72 Interferone Per molti la somministrazione d’interferone alfa è stata la terapia principale, con una risposta positive nel 30 % dei casi (perdita di HBeAg), sviluppo di anticorpi anti-HBe e riduzione dei livelli di aminotrasferasi. Tuttavia gli effetti collaterali, dati in parte dalla stimolazione interferone alfa indotta,di antigeni MHC classe I sugli epatociti, con conseguente attività citotossica da parte dei linfociti T o effetti come febbre, mialgia, trombocitemia e depressione hanno reso difficile l’uso di tale trattamento per molti pazienti. Farmaci antivirali Analoghi nucleosidici o nucleotidici (ex. Lamivudine), che bloccano la replicazione virale mediante inibizione dell’attività delle trascrittasi inversa (RT) senza dare hanno effetto immunomodulatore ma la terapia induce resistenza farmacologica, mediata da mutazioni puntiformi nel sito catalitico della RT. nabissi 14


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