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TUMORI A CARATTERE EREDITARIO I risultati ottenuti negli ultimi dieci anni hanno evidenziato le basi biomolecolari della trasformazione neoplastica, rafforzando.

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1 TUMORI A CARATTERE EREDITARIO I risultati ottenuti negli ultimi dieci anni hanno evidenziato le basi biomolecolari della trasformazione neoplastica, rafforzando la natura genetica di tale trasformazione. Il cancro si manifesta grazie alla crescita incontrollata ed invasiva di un clone cellulare che ha accumulato in momenti o stadi successivi un numero critico di mutazioni genetiche. Tali mutazioni coinvolgo geni che vengono denominati oncogeni ed oncosoppressori, i quali controllano la crescita cellulare, la riparazione del DNA e la fedeltà della sua replicazione. Inoltre il numero di mutazioni che possono permettere l’insorgenza del clone cellulare neoplastico, dipende dal tipo cellulare dal quale prende origine, data la natura differente di molti tessuti. nabissi 14

2 Geni coinvolti nei tumori Mutazioni in un oncosoppressore Mutazioni in un proto-oncogene Gene soppressore del tumore Controllo normale della crescita Controllo normale della crescita Controllo normale della crescita proto-oncogene Entrambi gli alleli sono mutati PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA proto-oncogene mutato in oncogene PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA nabissi 14

3 Una storia oncologica in famigliari di primo o di secondo grado viene riscontrata in oltre il 20% dei pazienti affetti da neoplasie. Inoltre, l’1-5% di tutti i casi di tumore sono associati a sindromi specifiche di natura ereditaria. L’identificazione dei portatori di forme di suscettibilità ereditaria allo sviluppo delle neoplasie rappresenta quindi una parte integrante dell’opera di prevenzione in campo oncologico in quanto, in casi selezionati, il riconoscimento del rischio di sviluppare tumori specifici si può accompagnare all’attuazione di interventi clinico-chirurgici ad hoc, in grado di ridurre la mortalità e/o la morbilità per tali neoplasie. nabissi 14

4 La maggioranza delle lesioni genetiche avvengono a livello somatico, rafforzando il concetto che la maggior parte dei tumori sono riconducibili a fattori di rischio di tipo ambientale, anche se in circa il 10% dei tumori le lesioni genetiche necessarie al compimento della carcinogenesi è presente già a livello germinale e quindi trasmissibile alle progenie. In quest’ultimo caso si parla di tumori ereditari. Le forme di suscettibilità ereditaria a sviluppare tumori si possono suddividere in: Tumori ereditari propriamente detti Sindromi amarto-neoplastiche Sindrome recessive da instabilità genetica Predisposizione ereditaria al cancro senza evidente aggregazione famigliare nabissi 14

5 UN’ALTERAZIONE GENETICA NON SEMPRE SVILUPPA IL TUMORE. La penetranza, cioè la frequenza di comparsa effettiva del fenotipo tumorale (es. in una popolazione a rischio) dipende sia da fattori genetici trasmissibili che da fattori esterni (ambientali, igienici, ecc…). La predisposizione di tipo ereditario ha permesso la nascita della: diagnostica medica, che studia le specifiche alterazioni genetiche associandole a specifiche neoplasie. Prevenzione e/o diagnosi pre-sintomatica: lo studio della predisposizione al tumore consente l’identificazione dei soggetti a rischio, che possono avvalersi di un trattamento preventivo. nabissi 14

6 I tumori ereditari non sindromici (“inherited cancers”) e le sindromi neoplastiche ereditarie (“inherited cancer syndromes”) si trasmettono per lo più con ereditarietà autosomica dominante a penentranza incompleta ma elevata, eventualmente condizionata da fenomeni di “imprinting” (modificazione gamete-specifica del DNA che determina un'espressione differenziale dei due alleli di un gene, a livello delle cellule somatiche, a seconda della loro origine parentale, dall’effetto di geni modificatori e, in ultima analisi, dall’influenza di fattori ambientali. nabissi 14

7 Tumori ereditari propriamente detti Comprende difetti genetici ad ereditarietà autosomica dominante (il gene responsabile risiede in un dei 22 cromosomi o autosomi e per il manifestarsi della malattia è necessaria la mutazione a livello germinale di una sola copia del gene. Si manifesta sotto forma di AGGREGAZIONE FAMILIARE di casi multipli della stessa neoplasia. Esempi sono il RETINOBLASTOMA FAMILARE (Rb, 13q14), IL MELANOMA FAMILIARE (CDK4 12q13, CDKN2 9q21), IL CARCINOMA FAMILARE DEL COLO-RETTO (diversi geni), IL CARCINOMA FAMILIARE DELLA MAMMELLA-OVAIO (BRCA1/2, 17q21, 13q12.3), SINDROME DI LI-FRAUMENI (p53, 17p13.1) che si possono associare a predisposizioni a bassa penetranza anche per lo sviluppo di altre neoplasie. nabissi 14

8 Sindromi amarto-neoplastiche Difetti ereditari autosomici dominanti, con: insorgenza nello stesso individuo o in membri della stessa famiglia di tumori multipli e tumori di diverso istotipo spesso riconducibili ad un’unica origine embriologica presenza di lesioni multiple preneoplastiche o neoplastiche benigne associazione di specifici quadri malformativi, alterazioni cutanee o cisti parenchimali Di queste patologie si conoscono la maggior parte dei cromosomi e delle alterazioni genetiche coinvolte. Esempi sono: Poliposi familiare del colon, Neurofibromatosi, Sindrome di Von Hippel-Lindau. nabissi 14

9 Sindromi recessive da instabilità genetica Comprendono le malattie caratterizzate da difetti nei meccanismi di riparazione del DNA, in seguito a danni da agenti chimici/fisici (raggi UV, agenti chimici alchilanti, radiazioni ionizzanti). Sono forme autosomiche recessive che si manifestano nel 25% delle progenie di portatori eterozigoti del difetto genetico (principalmente asintomatici). I soggetti sono ipersensibili agli agenti chimo-fisici che danneggiano il DNA, a causa di un difetto enzimatico in uno specifico meccanismo di riparazione del DNA. Esempi sono XERODERMA PIGMENTOSO, ATASSIA-TELANGECTASICA, ANEMIA DI FANCONI. nabissi 14

10 Suscettibilità ereditaria allo sviluppo delle neoplasie senza evidente aggregazione famigliare Classe eterogenea di predisposizioni ereditarie allo sviluppo di neoplasie, in parte ipotizzata da un punto di vista teorico e/o epidemiologico e in parte mediata dallo studio di modelli animali. Possono rientrare in questa categoria: i portatori eterozigoti dei difetti recessivi dei meccanismi di riparazione del DNA in seguito a danno chimico-fisico soggetti che presentano una particolare sensibilità a cancerogeni ambientali per difetti su base genetica della loro metabolizzazione. fenomeni di ereditarietà poligenica a soglia, la predisposizione ereditaria allo sviluppo di una specifica neoplasia è determinata dalla ereditarietà di una combinazione di alleli multipli di suscettibilità e resistenza nabissi 14

11 La percentuale dei casi di tumore riconducibili a forme di predisposizione ereditaria (forme famigliari e forme sindromiche) è stata così stimata per le seguenti neoplasie: retinoblastoma 35-49% dei casi carcinoma della mammella femminile 6-19% dei casi carcinoma della mammella maschile > del 15% dei casi carcinoma del colon 15% dei casi carcinoma della prostata 9% dei casi (43% dei casi < 55 anni) carcinoma midollare della tiroide 25% dei casi feocromocitoma % dei casi paraganglioma del glomo carotideo 9.5% dei casi melanoma 8-12% dei casi tumore di Wilms (nefroblastoma) 11-13% dei casi rabdomiosarcoma embrionale > del 10% dei casi carcinoma cortico-surrenalico 45% dei casi < 16 anni mixomi cardiaci > del 5% dei casi carcinoma renale 1% dei casi sarcomi 1-2% dei casi neuroblastoma < del 1% dei casi tumori pediatrici nel loro complesso 4.2% dei casi nabissi 14

12 MALATTIE a GENE NOTO -Carcinoma famigliare del colon non poliposico, HNPCC (AD) gene hMSH2§ 2p21-22 gene hMLH1*§ 3p21-23 gene hPMS1 2q31-33 gene hPMS2* 7p22 - Poliposi famigliare del colon - sindrome di Gardner (AD) gene APC*5q21 - Carcinoma famigliare della mammella/ovaio gene BRCA117q21 - Carcinoma famigliare della mammella (anche maschile) gene BRCA2 13q Sindrome di Reifenstein (resistenza agli androgeni) gene AR Xq Retinoblastoma/osteosarcoma famigliare (AD) gene Rb1 13q14 -Melanoma famigliare (AD) e Sindrome famigliare -melanoma + carcinoma del pancreas gene MTS1-CDKN2 - Pancreatite ereditaria (AD predisponente al ca. del pancreas) gene TRY1 17q35 - Carcinoma renale tubulo-papillare famigliare gene MET7q31-34 nabissi 14

13 - Sindrome di Li-Fraumeni (AD) gene TP53 17p Neurofibromatosi tipo I (AD) gene NF1 17q Neurofibromatosi tipo II (AD) gene NF2 22q Sindrome di Von Hippel-Lindau (AD) gene VHL 3p Sindrome di Cowden (AD) gene PTEN/MMAC1 10q Sclerosi tuberosa tipo I (AD) gene TSC1 9q34 - Sclerosi tuberosa tipo II (AD) gene TSC2 16p Sindrome di Gorlin (basal cell nevus) (AD) gene PTC/BCNS 9q Neoplasie endocrine multiple tipo II gene RET10q Neoplasie endocrine multiple tipo I gene MEN1 11q13 - Sindrome di Denys-Drash e sindrome WAGR (predisponenti al tumore di Wilms) gene WT1-PAX6 11p13 - Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel gene SGBS Xq26 nabissi 14

14 MALATTIE a LOCUS NOTO (gene ignoto) - Iperparatiroidismo famigliare con tumori mascellari (AD) 1q Carcinoma famigliare della prostata (AD) 1q Complesso di Carney (AD) 2p16 - Malattia desmoide famigliare (AD) 5q Carcinoma famigliare della mammella BRCA3 (AD) 8p Esostosi multiple tipo I (AD) 8q Sindrome di Langer-Giedion 8q Tricoepiteliomi multipli famigliari (AD) 9p21 - Epiteliomi squamocellulari multipli auto-cicatrizzanti (AD) 9q Poliposi famigliare giovanile del colon (AD) 10q Esostosi multiple tipo II (AD) 11p Sindrome di Beckwith-Wiedemann (AD) 11p Paragangliomi non cromaffini famigliari (AD) 11q13.111q Lipomatosi famigliare (AD) 12q15 (??) - Cilindroma famigliare (AD) 16q Tumore famigliare di Wilms (AD) 17q Carcinoma famigliare dell’esofago associato a tilosi (AD) 17q23-qter - Leiomiomi cutanei multipli ereditari (AD) 18p Sindrome di Peutz-Jeghers (AD) 19p - Sindrome Basex-Dupré-Christol Xq Malattia linfoproliferativa legata al X Xq25 - Discheratosi congenita Xq28 nabissi 14

15 PREDISPOSIZIONI EREDITARIE ALLO SVILUPPO DELLE NEOPLASIE 1 carcinoma del colon-retto 2 neoplasie cutanee 3 melanoma 4 carcinoma della mammella femminile 5 carcinoma della mammella maschile 6 feocromocitoma 7 altre neoplasie endocrine 8 carcinoma della prostata 9 carcinoma renale 10 sarcomi 11 tumori endocranici 12 tumore di Wilms (nefroblastoma) nabissi 14

16 MELANOMA FAMILIARE (CDK4 12q13, CDKN2 9q21) (CDKN2A) and regulate cell-cycle progression by inhibiting CDK4/6 and CDK2 activity, respectively In addition to the canonical CDK4 pathway, active CDK4/6–cyclin D complexes can directly phosphorylate and regulate transcription factors, including Smad3, MYC, and FOXM1 as well as MEP50, a PRMT5 coregulatory factor, resulting in RB1-independent regulation of cell-cycle progression, senescence, and apoptosis.

17 nabissi 14 Nevi displastici e tumori melanocitici atipici Progressione Precursori (nevo displastico) Melanoma in fase di crescita orizzontale Melanoma in fase di crescita orizzontale Melanoma in fase di crescita verticale Melanoma in fase di crescita verticale Melanoma metastatico Melanoma metastatico

18 nabissi 14 Nevo displastico nevo displastico (o nevo atipico)

19 nabissi 14 Sindrome famigliare (familial dysplastic nevus syndrome, DNS) con nevi atipici/displastici multipli e melanoma (FAM-M familial atypical multiple mole and melanoma)

20 nabissi 14 Figlia di 22 anni

21 nabissi 14 Figlia di 18 anni

22 nabissi 14 Nevo displastico sporadico Nevo displastico famigliare

23 nabissi 14 Nevo displastico: definizione Nevi solitari o multipli, variabili in colore, bordi e dimensioni, con localizzazione preferenziale alla parte superiore del tronco e alle stremità; i nevi displastici si manifestano come lesioni sporadiche o in ambito famigliare e possono progredire in melanoma.

24 Nevo giunzionale / composto Nevo displastico Melanoma in situ / in fase di crescita orizzontale

25 nabissi 14 Crescita orizzontale e crescita verticale L’identificazione della fase di crescita radiale o orizzontale (RGP) vs. la fase di crescita verticale (VGP) è il fattore prognostico più importante ma soprattutto sono fasi biologicamente differenti. La presenze della fase di crescita verticale (VGP) indica che la neoplasia ha acquisito la capacità di sviluppare metastasi.

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27 TUMORI EREDITARI DEL COLON Le principali condizioni ereditarie che predispongono allo sviluppo di carcinomi del colon, sono la POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE (FAP) e IL CANCRO COLORETTALE EREDITARIO NON ASSOCIATO A POLIPOSI (HNPCC). La FAP è caratterizzata dalla formazione di polipi adenomatosi dell’intestino crasso, e se non s’interviene chirurgicamente, evolve in carcinoma intorno ai 40 anni. Ulteriori manifestazioni cliniche della patologia includono adenomi e carcinomi del tratto gastrointestinale, osteomi, anomalie dentali, cisti epidermoidi. nabissi 14

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29 Ereditare una singola copia mutata (inattiva) sviluppa adenomi multipli benigni nabissi 14

30 Il gene responsabile della FAP, è stato identificato sul braccio lungo del cromosoma 5 ed è denominato APC (adenomatous polyposis coli). Il gene APC comprende una regione codificante suddivisa in 16 esoni, che codifica per una proteina costituita da diversi domini funzionali: regione N-terminale: contiene sequenze aminoacidi che sono coinvolte nell’interazione tra proteine implicate nei processi d’adesione cellulare. Regione centrale: siti per il legame e la degradazione della  -catenina, proteina coinvolta nell’attivazione dei segnali mitotici legandosi a specifici fattori trascrizionali. Estremità C-terminale: contiene siti di legame per diverse proteine, tra le quali le proteine del citoscheletro nabissi 14

31 APC/  -Catenine APC è un componente della via di segnalazione WNT, che ha un ruolo importante nel controllo del destino cellulare. WNT trasmette i propri segnali attraverso dei recettori di superficie denominati frizzled (FRZ) e stimola diverse vie, fra cui quella che coinvolge  -catenina e APC. La funzione di APC è quella di sottoregolare la  -catenina. In assenza di segnale proveniente da WNT, APC degrada  -catenina prevenendo il suo accumulo nel citoplasma, formando un complesso con la catenina ed la sua degradazione. L’inattivazione del APC porta ad un aumento di  -catenina che nel nucleo forma un complesso con fattori trascrizionali aumentando la proliferazione cellulare mediante la trascrizione di c-myc, ciclina D1 ed altri geni. La mutazione di APC o di catenina stimola la proliferazione incontrollata. nabissi 14

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35 Nelle cellule non stimolate la  -catenina viene degradata dal proteosoma, mediante ubitinazione da parte della ligasi SCF attivata da fosforilazione da GSK3  che si trova complessato con la  -catenina e Axina. Nelle cellule stimolate  -catenina migra nel nucleo e attiva il fattore trascrizionale LEF/TCF che trascivono per ciclina D, Myc.

36 HNPCC ( carcinoma familiare del colon-retto non poliposico) Nell’HNPCC la tendenza a sviluppare tumori colo-rettali non si associa alle manifestazioni premaligne della FAP e le mutazioni principalmente responsabili sono a carico di particolari regioni di DNA, denominate “microsatelliti”. Alterazioni a carico di queste sequenze, presenti in migliaia di copie distribuite lungo il DNA, vengono indicate come “instabilità dei microsatelliti o MSI” e sono principalmente dovute a mutazioni su geni responsabili della fedeltà di replicazione del DNA, denominati geni MRR (mismatch repair). Mutazioni in questi geni sono state riscontrate nella HNPCC. I “loci bersaglio” dei geni MRR sono stati individuati in geni che possiedono nella loro regione codificante tratti di DNA ripetitivo, fra cui i geni TGF  R2 (recettore del TGF beta), BAX ed altri geni della famiglia MRR. nabissi 14

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38 The MMR system functions to correct errors introduced in microsatellites through a series of steps involving the interaction of MMR proteins as heterodimers.

39 CARCINOMA DELLA MAMMELLA-OVAIO La maggior parte dei tumori alla mammella sono sporadici, cioè insorgono in donne che non hanno una storia familiare di cancro, ma in alcune famiglie tale neoplasia è riscontrata con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione. La predisposizione ereditaria, nel circa il 5% dei casi, è di tipo autosomica dominante e coinvolge mutazione nei geni BRCA1 e BRCA2. BRCA1 è mutato nel 45% degli individui con storie familiari di tumore alla mammella, e la percentuale sale al 90% se si considerano le famiglie in cui si è osservato un rischio elevato per il carcinoma ovarico. nabissi 14

40 BRCA1 è un gene oncosoppressore e la sua inattivazione (spesso mutazioni di tipo troncato) permettono alle cellule di acquisire un fenotipo trasformato. BRCA1 aumenta durante la fase di sintesi del DNA e nella mitosi ed è fosforilato dai complessi C-CDK durante la proliferazione cellulare, inoltre è costituito da un dominio proteico, caratteristico dei fattori trascrizionali, che gli permette di interagire con proteine della famiglia Rad (50, 51), coinvolte nei processi di riparazione del DNA. nabissi 14 RAD: ricombinasi, media l’appaiamento delle sequenze omologhe di DNA per consentirne la successiva riparazione

41 Quindi si suppone che BRCA1 sia fondamentale nel mantenimento dell’integrità del DNA e nel controllo della proliferazione cellulare. Le modificazione genetiche di BRCA1 sembrano essere anche di tipo epigenetico (metilazioni del promotore) che ne inattivano la trascrizione. BRCA2, pur non avendo omologia di sequenza con BRCA1 sembra essere coinvolto negli stessi meccanismi (controllo del ciclo cellulare, integrità del DNA). nabissi 14

42 BRCA1-interacting proteins in the response to DNA damage. nabissi 14

43 RETINOBLASTOMA FAMILIARE Il retinoblastoma è una patologia che insorge nelle cellule immature della retina e la forma familiare rappresenta il classico modello di funzionamento dei geni oncosoppressori. Il gene responsabile della predisposizione allo sviluppo del retinoblastoma (Rb1) è un gene oncosoppressore il cui prodotto ha la funzione principale di regolare il ciclo cellulare, mediante inibizione di particolari fattori trascrizionali e principalmente il fattore E2F. Nel gene Rb1 sono state riscontrate mutazioni puntiformi, nonsense e missense. Geneticamente la predisposizione al retinoblastoma si manifesta con un carattere autosomico dominante sostenuto dalla presenza di mutazioni germinali in eterozigosi (una sola copia del gene è mutata nel DNA costitutivo) e la patologia si sviluppa dopo una seconda mutazione (somatica) sull’allele indenne del gene Rb1. L’inattivazione del gene Rb1 predispone allo sviluppo di tumori dei tessuti molli (osteosarcoma, fibrosarcomi, liposarcomi con un incidenza superiore del 200%) nabissi 14

44 Il retinoblastoma Tumore aggressivo infantile che colpisce la retina (incidenza 1/20000 nascite); 60% casi sporadici; 40% casi ereditari (autosomico dominante); Cromosoma 13q14 nabissi 14

45 Il gene RB e il controllo del ciclo cellulare nabissi 14 Tramite il dominio A/B pocket interagisce con fattori trascrizionali ed enzimi coinvolti nel rimodellamento della cromatina (istone deacetilasi, HDAC), reprimendo la trascrizione. Viene fosforilato dal complesso CiclinaD-CDK4/6, si libera E2F che attiva la trascrizone della ciclina E che complessa con CDK2 iperfosforilando Rb.

46 SIDROME DI VON HIPPEL-LINDAU Rappresenta una forma di predisposizione allo sviluppo di neoplasie appartenenti alle cosiddette sindromi amarto-neoplastiche per la presenza di lesioni associate di tipo cistico e neoplastico benigno. La malattia si manifesta con una ereditarietà autosomica dominante ed una penetrazione completa entro i 65 anni, con formazione di angiomi o un’emangimatosi retinica con insorgenza di alterazioni del campo visivo. Nel 20% dei casi si possono sviluppare carcinomi renali o piu’ raramente tumori pancreatici. Il gene responsabile è stato identificato nel gene oncosoppressore VHL, che codifica per una proteina che è in grado di legare le elonghine B e C formando un fattore trascrizionale in grado d’inibire la trascrizione di geni attivati nell’ipossia e del gene del fattore di crescita VEGF. nabissi 14

47 EMANGIOMA CAPILLARE RETINICO Stadio I formazione di angiomi e dilatazione artero-venosa Stadio II comparsa di emorragie e depositi lipidici attorno al tumore o in zona maculare Stadio III essudazione massiva e distacco retinico Stadio IV glaucoma neovascolare, perdita acuità visiva nabissi 14

48 Meccanismo d’azione VHL fa parte di un complesso ad attività ubiquitino-ligasica, VHL fa parte della subunità che riconosce la proteina substrato e ne stimola la ubiquitinazione e la degradazione proteosoma-dipendente. Il bersaglio principale è HIF  che stimola: VEGFA, PDGF (angiogenesi) MMP1 e MET (crescita invasiva) nabissi 14 Quindi la perdita di VHL contribuisce alla trasformazione neoplastica

49 NEUROFIBROMATOSI Le caratteristiche principali della neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) sono le macchie cutanee caffè-latte e la lentigginosi mentre le caratteristiche piu’ rare comprendono la macrocefalia e la formazione di neuro fibromi. Le complicazioni della malattia sono la scoliosi, ritardo mentale, epilessia, gliomi e carcinomi duodenali. Il gene responsabile è l’oncosoppressore NF1 che codifica per una proteina contenente un dominio GRD (GTPase activating protein (GAP) related domain) che accellera la conversione del p21 ras -GTP attivo in p21 ras -GDP inattivo, operando cosi’ un controllo negativo su Ras e di conseguenza sulla divisione cellulare. nabissi 14

50 MACCHIE CUTANEE CAFFE’- LATTE gravi dismorfie Neurinomi del nervo acustico bilaterali Gliomi del nervo ottico nabissi 14

51 NF1 o NEUROFIBROMINA Gene oncosoppressore mutato localizzazione 17q11.2 Mutazione germinale di 1 allele Mutazione somatica acquisita del secondo allele La NEUROFIBROMINA regola il protoncogene RAS NF1GAP(GTPasi) RAS GTP RAS GDP ATTIVO NON ATTIVO nabissi 14

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53 SINDROME DI LI-FRAUMENI (LFS) Esistono delle “cancer families” che presentano diverse forme tumorali (sarcomi, tumori al seno, leucemie,...) che colpiscono diversi membri della famiglia, in giovane età, ereditati per via autosomica dominante Il gene oncosoppressore TP53 (17p13) è inattivato nelle forme sporadiche dei tumori nella LFS per cui viene considerato il gene candidato per queste forme tumorali (il 70% dei casi di LFS presenta mutazioni a carico di TP53 come mutazione germinale) La LFS è una forma estrema di un gruppo di tumori che si manifestano sia in forma sporadica che in forma familiare nabissi 14

54 La p53 è una DNA-binding protein, importante nella risposta cellulare ai danni al DNA. Oltre ad essere un fattore di trascrizione (regola la trascrizione di geni coinvolti nell’arresto della divisione cellulare, permettendo la riparazione del DNA), la p53 è coinvolta nella induzione dell’apoptosi in cellule che hanno subito un danno irreparabile al DNA. nabissi 14

55 Sindrome di COWDEN La perdita di funzione di PTEN ( fosfatasi e tensina omologa) predispone a sidrome amartomatose associate, fra cui la sindrome di Cowden. PTEN defosforila il PIP3 generando PIP2, inibendo l’azione della PI3K la quale invece converte PIP2 in PIP3. PIP3 attiva la serin-treonin chiansi AKT la quale svolge diverse azioni: Inibisce: 1)p27KIP1 (blocco del ciclo cellulare); 2)GSK3  Glycogen synthase kinase-3) degrada la B-Catenina e blocca la sintesi proteica e promuove BAD Stimola: 1)Angiogenesi (HIF  ) 2)mTOR (chinasi che complessa con i fattori mTORC1 e 2) attivando EIF4e e la chinasi p70S6, stimolando la sintesi proteica (es. cMyc, ciclina D, HIF  )

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