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Master Funzioni di Coordinamento Gualberto Gussoni Direttore Scientifico Dipartimenti " Ricerca " e " Formazione " Fondazione FADOI Metodologie della Ricerca.

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1 Master Funzioni di Coordinamento Gualberto Gussoni Direttore Scientifico Dipartimenti " Ricerca " e " Formazione " Fondazione FADOI Metodologie della Ricerca

2 Clinical Governance Audit and Evaluation Evidence- Based Practice and Policy Risk Management Technology Assessment Systems for Quality Co-Ordinated Clinical Governance Learning Culture Research and Development Reliable Data Managing Resources and Services Accountability and Performance G. Ricciardi, 2004

3  Per curiosità / motivazione personale  Pro-curriculum  Scambio culturale / confronto con altri  "Su commissione"  ……………………….. Perché fare Ricerca ?

4 Comprendere le componenti di un processo di ricerca e i diversi disegni e tipi di studio Ricercare le evidenze disponibili in letteratura Analizzare criticamente un articolo di ricerca Utilizzare i risultati delle ricerche per prendere decisioni assistenziali Descrivere e documentare i problemi con importanti implicazioni per la pratica Partecipare a progetti di ricerca Elaborare progetti di ricerca Sviluppo delle competenze professionali correlate alla Ricerca Prefazione alla edizione italiana del volume "La ricerca infermieristica: leggerla, comprenderla e applicarla" di J.A. Fain

5 E’ rispondere ad un need medico Quale è l’obiettivo della Ricerca ? conoscitivodiagnostico-terapeutico

6 La Ricerca (Farmacologica) Pre-clinicaClinica

7 Sperimentazione clinica ("interventistica") Ricerca clinica Studi osservazionali

8 Ogni sperimentazione su soggetti umani intesa ad identificare o verificare - gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici - le reazioni avverse - l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione con l’obiettivo di valutare sicurezza e/o efficacia di un prodotto Sperimentazione clinica / Studio Visione " farmacocentrica "

9 L’inclusione del paziente in una determinata strategia diagnostica o terapeutica non è decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione, ma rientra nella normale pratica clinica Ai pazienti non deve essere applicata nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio e per quanto riguarda l’analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici Sperimentazione non interventistica Studi osservazionali

10 "A new paradigm for medical practice is emerging" "Evidence-based-medicine de-emphasize intuition, unsystematic clinical experience, and pathophysiologic rationale as sufficient grounds for clinical decision making and stresses the examination of evidence from clinical research "

11 La piramide dell’evidenza Studi di coorte Studi caso-controllo Serie di casi Case-report Studi preliminari (animals, in vitro) ‏ Opinioni di esperti SRs di RCTs

12

13 RCTs – Studi randomizzati controllati “Randomizzazione" Attribuzione casuale del paziente ad uno dei trattamenti / procedure in studio Consente, fra le varie cose, di ridurre / annullare le differenze fra le caratteristiche basali di due popolazioni, rendendole così confrontabili nell’ambito di una sperimentazione clinica

14 RCTs – Studi randomizzati controllati “Controllo" Il trattamento / procedura in studio viene confrontato/a con uno o più trattamenti o procedure alternativi/e (es. trattamento standard o placebo) “In cieco" Singolo  generalmente il paziente non conosce il trattamento, il medico sì, in alcuni casi avviene il contrario Doppio  né il paziente né il medico conoscono il trattamento

15  In patologie per le quali non è riconosciuto un trattamento efficace / gold standard  Quando per il trattamento sperimentale è previsto un uso in add-on rispetto alla terapia standard  In condizioni che per scarsa aggressività possono non richiedere trattamento specifico per un certo periodo di tempo Quando è etico l’uso del placebo

16 Ma gli studi randomizzati e l’EBM sono un dogma?

17 "Parachutes reduce the risk of injury after gravitational challenge, but their effectiveness has not been proved with RCTs" "… we feel assured that those who advocate evidence based medicine and criticise use of interventions that lack an evidence base will not hesitate to demonstrate their commitment by volunteering for a double- blind, randomised, placebo controlled, crossover trial." Smith & Pell, BMJ 2003

18 Principali rischi di bias negli studi non randomizzati: Sbilanciamento dei fattori prognostici Attribuzione del trattamento in funzione della prognosi (es. trattamento sperimentale assegnato a pz con prognosi migliore) Questo disegno di studio non dovrebbe occupare più alcun ruolo nella moderna ricerca clinica (CONSORT Statement II) Studi non randomizzati

19 Le principali fonti di bias negli NCCT sono: Variabilità prognostica e di decorso delle malattie Effetto placebo Aspettative ottimistiche del medico e del paziente NCCTs – Studi non controllati

20 Possono essere presi in considerazione nel caso di: Malattie rare Studi di fase II Quando sussistono le seguenti condizioni - presupposti fisiopatologici convincenti - patologie ad esito fatale - efficacia molto rilevante del trattamento - effetti sfavorevoli accettabili - assenza di trattamenti alternativi NCCTs – Studi non controllati

21  I pazienti sono selezionati per patologie "pure“, senza comorbilità importanti o terapie che possono condizionare le valutazioni sugli effetti del trattamento sperimentale  Gli Sperimentatori sono in genere particolarmente esperti  Il monitoraggio dei pazienti è più assiduo e completo di quello routinario  La compliance è generalmente mantenuta alta Alcune caratteristiche dei RCTs Efficacy vs Effectiveness Trasferibilità al mondo reale ?

22 EFFICACY EFFECTIVENESS E’ l’effetto di un intervento in un contesto sperimentale E’ l’effetto di un intervento nella pratica clinica, nel mondo reale

23 I pazienti risultavano ‘esclusi’ in base a…. età 72.1% dei trials sesso femminile 47.0% dei trials comorbidità 81.3% dei trials polifarmacoterapia 54.1% dei trials

24 Applying evidence-based medicine in the ‘real world’: which proportion ? AgeAge ComorbidityComorbidity Trials (Guidelines) (Guidelines)Trials CommunityCommunity and over … ?

25 Tutti i pazienti consecutivi operati per neoplasie a livello addominale – toracico – urologico - ginecologico ENOXACAN-2 Esclusi pazienti con -anestesia locale -durata intervento < 45 minuti -significativi – recenti precedenti trombotici o emorragici -ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata -insufficienza epatica o renale Incidenza del TEV sintomatico dopo chirurgia oncologica Effetto di una EBPM nella profilassi prolungata del TEV dopo chirurgia oncologica G. Agnelli, G. Gussoni et al. Ann Surg 2006 D. Bergqvist, G. Agnelli et al. NEJM 2002 Studi osservazionali vs

26 G. Agnelli, G. Gussoni, C. Bianchini et al. Lancet Oncology 2009 Esclusi pazienti con -Chemioterapia adiuvante o neo-adiuvante -Evento tromboembolico nei tre mesi precedenti -Trattamento antitrombotico in corso -Sanguinamento clinicamente significativo nei mesi precedenti -Rischio di sanguinamento (es. PLT < ) ‏ -Ipertensione severa e non controllata -Lesioni secondarie cerebrali -Insufficienza renale – epatica -……………………………………..

27 Perché i criteri di inclusione nei RCTs sono così selettivi?  Limitare la variabilità della popolazione in studio, permettendo di ottenere risultati più omogenei e raggiungibili attraverso un minor numero di soggetti osservati  Limitare i possibili rischi per il paziente correlati ad un uso "sperimentale" dei trattamenti in studio  Evitare la presenza di fattori (es. terapie concomitanti) che possono condizionare le valutazioni sugli effetti del trattamento sperimentale

28  Può essere definita come " Una modalità di ricerca intesa a generare e sintetizzare le evidenze riguardanti il confronto, in termini di benefici e rischi, di metodi alternativi di prevenzione, diagnosi, cura o monitoraggio di una determinata condizione clinica, o di erogazione delle prestazioni sanitarie nel mondo reale "  Nel 2010 le Autorità Sanitarie USA hanno definito uno stanziamento iniziale di 1,1 miliardi di dollari a favore di progetti CER Comparative Effectiveness Research (CER)

29  Quando i sintomi-segni non sono inquadrabili in una diagnosi definita  Quando l’intervento medico è al limite fra clinico e sociale  Quando la prescrizione di una terapia evidence-based rischia di essere inappropriata per la presenza di comorbilità o non è accettata dal paziente  Genesi multidimensionale delle decisioni mediche  Nel caso di "grey zones" dove non sono disponibili RCTs o dove essi sono inapplicabili alle caratteristiche individuali dei pazienti Applicazione dell’EBM e mondo reale

30 38.5% 17.3% 19.1% 25.1% 0.0% 5.0% 10.0% 15.0% 20.0% 25.0% 30.0% 35.0% 40.0% No evidence Level 1A Level 1B Level 2A Evidence based medicine & clinical actions : clinical round on March 1 st, 2010 G. Agnelli - Internal and Cardiovascular Medicine-Stroke Unit, University of Perugia

31 BMJ 2008;336:737 (5 April) News Trial participants need to be more representative of patients Bob Roehr 1 1 Washington, DC

32 E’ una serie di requisiti in materia di qualità in campo etico e scientifico, riconosciuti a livello internazionale, vincolanti ai fini della progettazione, conduzione, registrazione e comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica con la partecipazione di esseri umani. Il rispetto della buona pratica garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti della sperimentazione clinica e assicura la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica. Buona Pratica Clinica (GCP) Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio

33 Legislazione / Linee-guida internazionali La regolamentazione della ricerca clinica Normative nazionali Regolamentazione regionale Procedure operative standard dello sponsor (SOP) Procedure /regolamentazioni locali (Comitati Etici)

34 D.M – G.U. n.191 del (GCP) D.L – G.U. n.184 del (GCP) D.L – G.U. n.43 del (Studi non profit) D.M (GCP) D.M (presentazione richieste di autorizzazione) Determinazione AIFA 20 marzo 2008 (Studi osservazionali) Deliberazione del Garante della Privacy D.M – G.U. del (Assicurazione per studi ) Principali riferimenti normativi

35 Comitato etico del centro ove viene svolta la ricerca Chi autorizza lo svolgimento di una ricerca clinica ? salvo i casi di - terapia cellulare somatica  sperimentazioni su - terapia genica - farmaci contenenti O.G.M. MINSAL  studi su farmaci di nuova istituzione  I.S.S.

36 Comitato etico del centro Coordinatore (studi multicentrici) Il percorso autorizzativo di una ricerca clinica Comitato etico di ciascuno dei centri partecipanti - protocollo - consenso informato - privacy - copertura assicurativa Amministrazione Ospedale - ASL etc. (convenzione economica)

37 Una esigenza primaria: la protezione del paziente / soggetto Tutela del soggetto Dichiarazione di Helsinki Good Clinical Practice (GCP) Comitati Etici Copertura assicurativa Consenso Informato

38 Le fasi della Ricerca (es.farmaco) Chimica - Farmacologia Fase I Fase II Fase III Fase IV - Post-marketing A.I.C a n i ClinicaClinica

39 Fase 0 Mol Intervent, 2007

40 Primi studi su un nuovo principio attivo condotti nell’uomo, spesso su volontari sani Lo scopo è quello di fornire una valutazione preliminare sulla sicurezza ed un primo profilo della farmacocinetica e della farmacodinamica del principio attivo nell’uomo Fase I

41 Sono tipici della fase I, ma possono essere condotti in varie fasi dello sviluppo di un farmaco Oltre che in volontari e/o pazienti in specifiche condizioni (es. chemioterapia antitumorale), è spesso critico lo studio in soggetti appartenenti a categorie particolari (es. insufficienza renale, insufficienza epatica) e la valutazione di possibile interazione con altri principi attivi Studi di farmacocinetica

42 Studi terapeutici pilota Vengono condotti su un numero limitato di soggetti Fase II

43 Studi su gruppi di pazienti più numerosi (e possibilmente diversificati), al fine di - determinare il rapporto sicurezza / efficacia - valutare il valore terapeutico assoluto e relativo - valutare specifiche caratteristiche (es. interazioni con altri farmaci, fattori che possono indurre risposte differenti etc.) Generalmente le condizioni degli studi dovrebbero essere il più possibile vicine alle normali condizioni d’uso previste Fase III

44 Studi condotti dopo la commercializzazione, sulla base delle informazioni contenute nel “Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto” approvato dalle Autorità Regolatorie Dopo che un prodotto è stato posto sul mercato, gli studi miranti ad indagare, ad esempio, nuove indicazioni, differenti schemi posologici,nuove vie di somministrazione o associazioni, vanno considerati come studi su nuovi prodotti medicinali Fase IV

45 Nella fase preclinica si possono documentare meccanismo d’azione – verifica dell’effetto sulla PA – DE50 e DL50 (indice terapeutico) L’esempio di un nuovo farmaco anti-ipertensivo Nel volontario sano per valutare tollerabilità e effetti su alcuni parametri cardiovascolari, con dosi che si ipotizza efficaci, ben tollerate e <<< DL50 Studio in 150 pazienti ipertesi, valutando l’effetto di due dosi diverse del farmaco in studio e confrontandole con un anti- ipertensivo noto FASE? Studio su pazienti confrontando la dose ritenuta migliore del nuovo farmaco (es. 20 mg / die per os) con un farmaco anti- ipertensivo noto e gold-standard FASE? Dopo la AIC, valutare la frequenza di angioedema utilizzando il nuovo farmaco a 20 mg / die per os in pazienti ipertesi FASE? Dopo la AIC, studio per valutare gli effetti sulla sintomatologia cardiaca di 20 mg / die per os in pazienti con angina stabile FASE?

46 Studio in 150 pazienti con diabete valutando l’effetto sul metabolismo glucidico di due dosi diverse di un farmaco anti- diabetico in studio e confrontandole con un anti-diabetico noto FASE? Studio in 100 pazienti con acromegalia per valutare gli effetti di un analogo long-acting della somatostatina (1 iniezione ogni due settimane) vs analogo immediate-release della somatostatina (3 iniezioni /die) FASE? Ancora un paio di esempi……

47 Ospedali, Università, IRCCS, Cliniche private provviste di specifica autorizzazione etc. Medici di Medicina Generale, Pediatri di Libera Scelta (DM 10 maggio 2001) Dove può essere condotta la ricerca clinica?

48 … la persona, società, istituzione oppure organismo che si assume la responsabilità di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica Chi può essere il promotore (sponsor) di una ricerca clinica? Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio

49 Sperimentazioni profit vs non-profit in Italia Rapporto 2010 OsSC AIFA N=186 N=299

50 A = Oncologia B = Apparato Cardiocircolatorio C = Neurologia D = Immuno / Infettivologia E = Endocrinologia F = Gastroenterologia G = Apparato Respiratorio H = Ematologia I = Nefrologia / Urologia La ricerca sui farmaci in Italia Sperimentazioni per area terapeutica 25,7% 35,9% Profit No-profit

51 A.O. Universitaria / Università Altro Ospedali / ASL Associazioni Scientifiche IRCCS Tipo di Promotore non-profit Rapporto 2010 OsSC AIFA

52 Sperimentazioni non-profit Fonte: Banca dati EudraCT % ItaliaUE

53 GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA Serie generale, n. 43 del 22 febbraio 2005

54 Necessità di individuare modalità operative che favoriscano le sperimentazioni cliniche dei medicinali che non hanno finalità di lucro ma sono finalizzate al miglioramento della pratica clinica e come tali sono parte integrante dell’assistenza sanitaria "Idea-base" del DM

55 Decreto Ministero della Salute "Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria" Quando il Promotore e proprietario dei dati è NON PROFIT  No pagamento tariffa Comitato Etico  Copertura assicurativa a carico della struttura  Farmaci forniti dal SSN  Possibile usufruire di fondi / risorse da terzi purchè - garantita indipendenza dello studio - dichiarato al Comitato Etico Ma allora, tutto bene?

56 FADOI ha coordinando la stesura di un documento propositivo per adeguamenti alle normative sulla ricerca clinica in Italia Seconda edizione 6-7 marzo 2012

57  Integrare le conoscenze scientifiche sulle nuove terapie, con focalizzazione sulle strategie oltre che sul singolo trattamento  Studiare popolazioni (e patologie) trascurate dalla ricerca commerciale  Confrontare nuove terapie con altre già consolidate  Contribuire con i propri risultati a decisioni regolatorie  Perseguire obiettivi ( es. safety dei trattamenti / percorsi diagnostici ) e sviluppare modelli di ricerca ( es. osservazionale / pragmatica ) poco praticati dai promotori industriali  Favorire l’integrazione fra ricerca e formazione Mission della ricerca "non-profit"

58 Medical need Costi Tempi Fattibilità Qualità dei dati Il “puzzle” dello studio clinico

59 IDEA Approvazione Autorità competenti ( Consenso pazienti ) Registrazione dati Verifiche (interne/esterne) “Sviluppo” di uno studio clinico Protocollo Scheda raccolta dati (CRF) Studio Analisi dei risultati Rapporti finali

60 Il protocollo di studio Introduzione - Razionale Obiettivi dello studio Piano generale della ricerca Statistica Gestione degli eventi avversi Aspetti etici Procedure operative ( emendamenti, monitoraggio, audit, proprietà dei dati, pubblicazione) Appendici Disegno sperimentale Criteri selezione casistica Trattamenti Visite – esami etc.

61 - Modifiche al protocollo (emendamenti) - Procedure per il monitoraggio (frequenza, livello di controllo etc.) - Registrazione dati e conservazione documenti - Procedure di verifica (audit) - Gestione del farmaco sperimentale - Proprietà dei dati - Policy di pubblicazione - Confidenzialità - Condizioni per interruzione anticipata dello studio Protocollo di studio Aspetti operativi - amministrativi

62 Sforzarsi di essere molto precisi e dettagliati Il protocollo è un manuale procedurale che accompagna lo studio in tutte le sue fasi, e deve quindi guidare in maniera il più possibile non ambigua tutte le persone coinvolte nella realizzazione della ricerca Alcune "golden rules" per la stesura di un protocollo Coinvolgere Colleghi / Esperti nella stesura / revisione del testo Quattro – sei – otto occhi … vedono meglio di due …… Prendersi il tempo necessario per definire un documento ragionevolmente completo e solido Per ridurre il rischio di perdite di tempo e problemi successivi (emendamenti etc.)

63 Disegno sperimentale Obiettivi dello studio

64 Non esiste il tipo di studio ideale, non esistono studi di serie A (es. RCTs) e studi di serie B (es. osservazionale), il tipo di studio va scelto in base agli obiettivi conoscitivi che si vogliono perseguire

65 Prospettico Lo studio clinico rispetto al tempo Combinato Retrospettivo

66 Lo studio clinico rispetto al tempo Studio retrospettivo & prospettico combinato Basale “attivo” Prospettico Basale “storico” Retrospettivo PresenteFuturo a distanza Passato remoto ? ? ?

67 Studi "cross-sectional" vs longitudinali Viene effettuato un confronto fra i Gruppi (es. trattamento A vs B) Gruppo tratt. A Gruppo tratt. B Fine studio (settimane - mesi) Pazienti I risultati nel tempo vengono di solito confrontati con i valori basali

68 Tipo di studio in funzione del confronto fra gruppi - Studio di superiorità - Studio di "non inferiorità“ / equivalenza

69 Studio di superiorità: l’obiettivo è quello di documentare che il “nuovo” trattamento è superiore a quello di confronto, ipotizzando una differenza che deve essere verificata. Il confronto può essere rappresentato da placebo Studio di equivalenza: l’obiettivo è respingere l’ipotesi alternativa che il nuovo farmaco differisca in più o in meno da quello di confronto di una valore soglia predeterminato (  ), considerato non clinicamente rilevante. Ipotizzando una risposta X nel gruppo di confronto, il trattamento test, per essere considerato “equivalente”, dovrà avere una risposta nell’intervallo X ± . Studio di non inferiorità: è una sorta di “sottocategoria” degli studi di equivalenza, l’obiettivo è dimostrare che il prodotto in valutazione non è inferiore ad un confronto di più di un margine di differenza predefinito (  ). Ipotizzando una risposta X nel gruppo di confronto, il trattamento test, per essere considerato “non-inferiore”, dovrà avere una risposta nell’intervallo X —  Gli studi di equivalenza o non-inferiorità hanno di solito lo scopo di documentare che il nuovo trattamento ha caratteristiche simili, per esempio di efficacia, rispetto al riferimento, avendo rispetto a questo vantaggi in termini di compliance per il paziente, o safety, o costi Tipo di studio in funzione del confronto fra gruppi

70 Principali disegni sperimentali (1) "A gruppi paralleli" “Comune" Tratt. 1 Tratt. 2 Tratt. 1 Tratt. 2 Tratt. 3 “Run-in“ con placebo Placebo Tratt. 1 Tratt. 2 Tratt. 3 A B

71 Principali disegni sperimentali (2) “Cross-over" “Open-label“ senza randomizzazione “Cross-over“ singolo con basale intermedio BL Tr. A Tr. B Tr. A Tr. B BL Tr. A Tr. B

72 Principali disegni sperimentali (3) “Fattoriali" “Bilanciato 2 x 2" Trattamento B Presente (+) Trattamento A Gruppo 1 (+/+) Assente (-) Presente (+) Assente (-) Gruppo 2 (-/+) Gruppo 3 (+/-) Gruppo 4 (-/-)

73  Case report  Case series  Studi di coorte  Studi caso-controllo  Studi trasversali  …………… Tipologie studi osservazionali ANALITICI DESCRITTIVI

74 Soggetti dello studio CASI CONTROLLI esposti non esposti esposti non esposti CASO-CONTROLLO direzione temporale dell’osservazione Es. Casi  pazienti con IMA Controlli  pazienti senza IMA Esposizione  Fattori di rischio

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76  Devono essere un campione rappresentativo della stessa popolazione che ha generato i CASI, e devono avere avuto, rispetto ai CASI, la stessa possibilità di essere stati esposti  Devono essere scelti senza conoscere l’esposizione di interesse  Devono essere simili ai CASI per le variabili che influenzano il rischio della malattia in studio e che sono note a priori, es. età, genere, residenza etc. Studi caso-controllo CONTROLLI

77  Possono essere realizzati in un breve periodo  Richiedono una numerosità generalmente contenuta  Comportano spese minori rispetto ad altri tipi di studio  Sono gli studi più pratici per identificare fattori di rischio per patologie rare  Possibilità di bias - Selection bias  la scelta del gruppo di controlli appropriati è difficile - Recall bias  i casi possono essere indotti a ricercare una causa della loro malattia e a riportare una esposizione più frequentemente dei controlli  Presenza di potenziali " confounders " Studi caso-controllo VANTAGGISVANTAGGI

78 Soggetti dello studio CASI CONTROLLI esposti non esposti esposti non esposti ESPOSTI NON ESPOSTI outcome + outcome - outcome + outcome - CASO-CONTROLLOCOORTE PROSPETTICA Es. Casi  pazienti con IMA Controlli  pazienti senza IMA Esposizione  Fattori di rischio Es. Esposti  lavoratori vernici Non esposti  altri lavori Outcome  Ca vescica direzione temporale dell’osservazione

79  Possono fornire indicazioni di causalità essendo l’esposizione al rischio precedente all’outcome  Consentono una misura diretta di incidenza  Possono studiare molteplici effetti di una singola esposizione  Costosi ed inefficienti per studiare outcome rari  Possono richiedere lunghi periodi di follow-up e / o popolazioni di studio molto numerose  Gli individui persi al follow-up possono incidere in maniera significativa sulla validità dei risultati Studi di coorte (prospettici) VANTAGGISVANTAGGI

80 INCIDENZA PREVALENZA N. di individui che si ammalano nell’unità di tempo (nuovi casi / arco temporale) Frequenza della malattia (n. soggetti malati / sani) in un dato istante

81 Consentono di effettuare una fotografia della situazione ad un determinato momento Studi osservazionali trasversali Comorbilità nello scompenso cardiaco Biagi P, Gussoni G et al. Int J Cardiol 2011

82  Documento su supporto cartaceo, ottico oppure elettronico progettato per registrare tutte le informazioni richieste dal protocollo relativamente a ciascun partecipante allo studio  Sulle CRF vengono trasferite tutte le informazioni pertinenti allo studio presenti nella documentazione clinica originale (es. cartella clinica, referti esami strumentali etc.) “Source data / documents” Scheda raccolta dati / CRF

83 Contenuti della CRF Anamnesi / patologie concomitanti Verifica criteri di inclusione / esclusione Risultati delle procedure previste Compliance al trattamento / drug accountability Trattamenti concomitanti Anagrafica Eventi avversi Chiusura dello studio

84 Current Paper Process Query Report Form Query Report Form Primary Investigator Source Document CRFs CDM Edit checks Generate Queries Print Query Report Form Query System DB CRFs Double Data Entry DB1 DB2 Master Clinical Data DB CRA Source Document Verification

85 CRF Site Clinical Data Monitoring Reports Sponsor Source Document Verification Clinical Data for Review Medical Monitor CDM Queries Query / Response Clinical Project Manager Queries Automated Project Status and Metrics Statistical Programming and Analysis Database Transfer Data collection / management WEB-BASED system Internet

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87 ICD IX dictionary

88 Efficiente controllo di qualità dei dati (compilazione guidata della CRF, controlli in real-time) User friendly Aggiornamenti in tempo reale sull’evoluzione dello studio Disponibilità on-line di aree di lavoro cooperativo Ridotti tempi di raccolta finale / analisi dei dati Minori costi complessivi per studi di dimensioni medio-grandi Tempo necessario e costi per implementazione della e-CRF (Training iniziale) ( Connettività alla Rete ) Web-based data collection / management PROSCONS

89 Elementi costitutivi -illustrazione degli obiettivi -cosa comporta la partecipazione allo studio (visite, esami etc.) -alternative possibili -rischi correlati al trattamento / procedure di studio -protezione assicurativa -tutela dei dati personali ("privacy") -possibilità per il paziente di ritirare il proprio consenso -dichiarazione di aver ascoltato, letto, compreso il significato, aver potuto eventualmente porre domande specifiche -(gravidanza) Lettera informativa per il paziente Consenso informato

90  Negli articoli pubblicati su riviste di livello medio-alto, i metodi statistici utilizzati devono essere tendenzialmente solidi ed affidabili poiché sottoposti a verifiche in genere accurate da parte dei referees  La statistica ci aiuta a rappresentare i fenomeni osservati - descrizione corretta in termini matematici (es. media-mediana- deviazione standard etc.) - analisi dell’AFFIDABILITA’ delle RELAZIONI FRA VARIABILI, IN TERMINI PROBABILISTICI La statistica negli studi clinici

91  Un dato SICURO è quello ottenuto sulla popolazione totale, ma questa è chiaramente una condizione teorica, qualsiasi esperimento si realizza in un CAMPIONE, che - per quanto rappresentativo può offrirci non più di una STIMA - si accompagna a una più o meno piccola possibilità di incorrere comunque in un errore di valutazione

92 Immaginiamo di voler descrivere i dati relativi all’altezza dei pazienti ricoverati in un reparto ospedaliero Se prendiamo solo i 5 pazienti ricoverati il giorno precedente potremmo per esempio avere 167 –193– 162 – 178 – 169 cm  200

93 Ma se raccogliamo le altezze degli ultimi 50 pazienti ricoverati nel Reparto, è verosimile che la distribuzione assuma questo tipo di andamento Si definisce distribuzione Gaussiana o "normale" ("a campana")

94 La distribuzione Gaussiana è quella che tipicamente rappresenta la variabilità dei parametri biologici

95  Indici di centralità - Media aritmetica - Mediana  rappresenta il valore nel mezzo della distribuzione - Moda  è il valore che si osserva con maggiore frequenza  Indici di dispersione - Range - Deviazione standard  - Errore standard della media

96 DISTRIBUZIONE NORMALE (Gaussiana) simmetrica attorno alla media media = moda = mediana l’area sottesa è = 1   = 68 % totale superficie sottesa   = 95 % totale   = 99.7 % totale

97  Alcuni punti critici, soprattutto quanto riguarda gli studi di intervento di confronto, sono rappresentati da - pianificazione del sample size (importante anche per studi osservazionali) - le popolazioni alle quali si riferisce l’analisi (es. intention-to-treat ) - gli indicatori attraverso i quali vengono presentati i risultati - significatività statistica vs rilevanza clinica La statistica negli studi clinici

98  Il calcolo del sample size fa in modo che il nostro studio abbia la potenza statistica per giungere a risposte sufficientemente affidabili seppur sempre su un piano probabilistico Sample size degli studi

99 Si studia un effetto in un campione con l’obiettivo di proiettare la conoscenza di tale effetto nella popolazione, MA Se il campione è TROPPO GRANDE ciò non è etico e comporta uno spreco di risorse Se il campione è TROPPO PICCOLO la stima dell’effetto non sarà sufficientemente precisa, e anche questo può non essere etico Perché è importante dimensionare correttamente uno studio?

100 Il sample size deve essere definito per tutti gli studi?  Laddove è possibile, è certamente auspicabile ( anche per gli studi osservazionali )  Il calcolo del sample size diventa però difficilmente proponibile negli studi a carattere esploratorio

101 TERSICORE Ipotesi: in pazienti ricoverati in reparti di lungodegenza, casi per documentare, in modo sufficientemente affidabile, e con intervallo di confidenza della stima del 95%, una frequenza del TEV sintomatico 1%1%3%3% 2.4% Frequenza osservata in pazienti G. Scannapieco, G. Gussoni et al. Thromb Haemost 2010

102 Esempio: 2 ospedali 200 ricoveri/giorno 50% M/F 20 ricoveri/giorno 50% M/F

103 Esempio: 2 ospedali Un giorno in uno dei due ospedali casualmente il numero di femmine ricoverate è doppio rispetto ai maschi In quale dei due sarà più probabile che ciò accada?

104 poche unità sperimentali = elevata probabilità di “errore” DIMENSIONE CAMPIONARIA

105 Esempio: lancio di monete

106 Se la moneta non è truccata, la probabilità di avere testa o croce dovrebbe essere del 50% Se faccio 3 lanci è possibile che venga 3 volte testa e allora potrei pensare che se lancio una moneta esce sempre testa Ma se la lancio 30 volte, e la moneta non è truccata….. vi aspettereste che uscisse 30 volte testa? Probabilmente mi avvicinerò al teorico 50:50

107 Il sample size di uno studio Viene determinato in funzione della verifica dell’obiettivo primario ("primary end-point") dello studio L’obiettivo primario non necessariamente è il più importante in assoluto da un punto di vista clinico  es. mortalità , ma deve essere comunque clinicamente rilevante - PA per lo studio di un anti-ipertensivo - prevalenza di una malattia in uno studio epidemiologico

108 Principali determinanti del calcolo del sample size Errore di tipo I : Viene fissato un limite (es o 0.01) che rappresenta (o errore  ) la probabilità massima di avere un falso positivo (es. 5% o 1%) ‏ Errore di tipo II: Si ammette in genere in misura di 0.20 – 0.10, che (o errore  ) rappresenta la probabilità massima di avere un falso negativo (es. 20% o 10%) ‏ La potenza del test (1- , es – 0.90) è la probabilità di individuare tale differenza (es. 80% - 90%) ‏ Entità dell’effetto atteso (es. differenza di riduzione della pressione arteriosa fra trattamento A e B), e variabilità della misura (es. PA) ‏

109 Una formula matematica.... n = (1+1/  )  (z  /2 +z  ) 2  (  /  ) 2  = Rapporto Allocazione z = Quantile distribuzione gaussiana standardizzata  = Prob. Errore tipo I  = Prob. Errore tipo II  = Entità dell’Effetto  = Deviazione Standard  variabilità  CONSIGLIO Non inventatevi statistici, trovatene uno bravo e aiutatelo per le informazioni che gli servono

110 Chi definisce i parametri e come    z  Il ricercatore, in funzione del disegno dello studio Si ottengono da tabelle predefinite, sulla base di  e  Di solito di comune accordo fra ricercatore e statistico, in funzione degli obiettivi dello studio e della sua fattibilità

111 Chi definisce i parametri e come     La definizione delle ipotesi di effetto e variabilità e’ il compito più critico che spetta al ricercatore Da studi precedenti con outcome simile Da studi pilota (esterni o interni allo studio) ‏ Determinare  utilizzando la seguente regola: Range / 4 Scegliere un  clinicamente rilevante e realistico

112 Un effetto clinicamente rilevante potrebbe essere definito come il minimo beneficio ottenibile in uno studio, tale da indurre il medico a cambiare strategia nei confronti del paziente Effetto atteso e sample size

113 L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica fra due trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di pazienti. Supponiamo di avere prefissato  un rischio d'errore di tipo I :  = 0.05,  un rischio d'errore di tipo II:  = 0.10,  una stima della differenza fra trattamenti  = 5 mmHg  una stima della deviazione standard è  = 12 mmHg  un rapporto di allocazione fra trattamenti  = 1 : 1 n = (1+1/  )  (z  /2 +z  ) 2  (  /  ) 2 = 2  ( ) 2  (12/5) 2 = 99 Per il mio studio sono dunque necessari 198 elementi (99 per gruppo) Un esempio di calcolo di sample size.....

114 L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica fra due trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di pazienti. Supponiamo di avere prefissato  un rischio d'errore di tipo I :  =0.05,  un rischio d'errore di tipo II:  =0.10,  una stima della differenza fra trattamenti  = 5 mmHg  una stima della deviazione standard è  = 12 mmHg  un rapporto di allocazione fra trattamenti  : 1 = 1 : 1 n = (1+1/  )  (z  /2 +z  ) 2  (  /  ) 2 = 2  ( ) 2  (12/5) 2 = 99 Per il mio studio sono dunque necessari 198 elementi (99 per gruppo) Un esempio di calcolo di sample size..... E se ipotizzo una differenza fra i trattamenti maggiore  es. 7 mmHg , il sample size aumenterà o diminuirà 

115 L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica fra due trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di pazienti. Supponiamo di avere prefissato  un rischio d'errore di tipo I :  = 0.05,  un rischio d'errore di tipo II:  = 0.10,  una stima della differenza fra trattamenti  = 7 mmHg  una stima della deviazione standard è  = 12 mmHg  un rapporto di allocazione fra trattamenti  = 1 : 1 n = (1+1/  )  (z  /2 +z  ) 2  (  /  ) 2 = 2  ( ) 2  (12/5) 2 = 61 Per il mio studio sono dunque necessari 122 elementi (61 per gruppo) Un esempio di calcolo di sample size.....

116 Riprendiamo l’esempio precedente con l’unica differenza che siamo ora interessati a saggiare un’ eventuale differenza sulle proporzioni di soggetti con pressione sistolica < 130 mmHg (responders) al termine del trattamento  un rischio d'errore di tipo I :  = 0.05,  un rischio d'errore di tipo II:  = 0.10,  una stima della proporzione di responders nel controllo:  0 = 0.20  una stima della proporzione di responders nel test:  a = 0.30  un rapporto di allocazione fra trattamenti  = 1 : 1 n = (1+1/  )  {z  /2  [  0  (1 -  0 )] ½ + z   [  a  (1 -  a )] ½ } 2  (1/  ) 2 n = 2  {1.960  [0.2  (1 – 0.2)] ½  [0.3  (1 – 0.3)] ½ } 2  (1/0.1) 2 =376 In questo caso sarà necessario un campione totale di 752 elementi (376 per gruppo  Un altro esempio di calcolo di sample size.....

117 o Intention To Treat: include tutti i pazienti randomizzati, a prescindere dal fatto che abbiano ricevuto o meno il trattamento sperimentale, dalla aderenza allo studio, dalla eventuale presenza di violazioni del protocollo etc. o Per Protocol: include i pazienti che hanno completato l’esposizione al trattamento prevista dal protocollo, per i quali siano disponibili dati sull’end-point primario, e che non abbiano presentato violazioni maggiori del protocollo o Safety Population : include tutti i pazienti randomizzati che abbiano ricevuto almeno una dose di farmaco Popolazioni negli studi

118  L’ipotesi affrontata con analisi ITT è pragmatica effectiveness della terapia in un paziente del "mondo reale".  L’ipotesi affrontata da una analisi PP è di tipo esploratorio gli effetti biologici (efficacy) della terapia stimati in un contesto “ideale” con osservanza della terapia  Entrambe le analisi sono importanti da un punto di vista scientifico e Regolatorio Analisi ITT & PP

119 Deve comprendere la descrizione dei principali contenuti e metodi dell’analisi statistica che verrà effettuata alla fine dello studio  o durante lo stesso, in caso di interim analysis  Nello specifico, fra gli altri : Sezione statistica del protocollo  Elenco degli obiettivi primari, secondari etc., per efficacia e sicurezza  Dettagli sui parametri e sui test statistici, DESCRITTIVI e  o INFERENZIALI che si intende utilizzare, e su eventuali analisi particolari  es. regressione logistica  multivariata, analisi di sopravvivenza etc., analisi speciali per studi multicentrici.....   Gestione dei drop-outs e dei dati mancanti   Termini di conduzione delle interim analyses

120 Parametri descrittivi Media, mediana, range, quartili, deviazione standard / errore standard …….. Indicatori di efficacia o safety Rischio Relativo, Odds Ratio, Riduzione Relativa del Rischio, Riduzione Assoluta del Rischio, Number Needed to Treat (NNT) / to Harm (NNH) ‏ Come esprimere i risultati di uno studio

121  E’ il numero di pazienti da trattare ( per esempio con un farmaco rispetto a placebo ) per evitare un evento Number Needed to Treat

122

123

124  E’ il numero di pazienti da trattare (per esempio con un farmaco rispetto a placebo) per evitare un evento  Fornisce una valutazione indiretta di ordine pratico sull’applicabilità del trattamento sperimentale ( costi, peso dell’esposizione a effetti indesiderati etc. ) Number Needed to Treat

125 E quel "benedetto" p < 0.05 ?

126 In base ai dati a disposizione la probabilità di sbagliare nell’accettare il risultato osservato è minore del 5% Ho più del 95% di probabilità che l’effetto sia dovuto al trattamento, e meno del 5% che sia casuale. Cosa vuol dire p<0.05?

127 SIGNIFICATIVITA’ STATISTICA vs RILEVANZA CLINICA I valori di p < p < 0.01 etc. sono importanti ai fini dell’analisi della forza del risultato, e della sua congruità con le ipotesi di studio, ma derivano da convenzioni di carattere probabilistico, non sono un dogma Quale è la differenza matematica e clinica fra p=0.049 e p=0.051? Al valore di p, nella descrizione dei risultati di uno studio, sarebbe opportuno associare altri parametri quali – Riduzione Assoluta di Rischio -Riduzione Relativa di Rischio - Number Needed to Treat (Harm) - Intervalli di Confidenza

128  Presentazione orale  Abstract congressuale  Paper per rivista scientifica  ………….. Divulgazione dei risultati di uno studio

129 CRITERI GENERALI International Committee of Medical Journal Editors (www.icmje.org) Pubblicazione di uno studio clinico

130 A livello europeo  EudraCT A livello italiano  Osservatorio per le Sperimentazioni Cliniche Il "Registro" degli studi clinici Dal 2009 è stato istituito il Registro Nazionale degli Studi Osservazionali, sempre in riferimento a studi focalizzati sul farmaco

131 Facendo riferimento ai lavori pubblicati, il 94% avrebbe dato risultato positivo, mentre dalla revisione FDA tale percentuale sarebbe del 51% Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy NEJM 2008; 358: Publication bias? Meta-analisi e review sistematiche?

132 Un esempio pratico La Ricerca Clinica

133 Nonostante un successo tecnico della rivascolarizzazione chirurgica di  100%, l’ischemia acuta rimane una condizione di rischio non solo per l’arto ma per la vita del paziente Ischemia acuta degli arti Trattamento essenzialmente chirurgico / endovascolare

134 * death, major amputation, ongoing/recurrent ischemia, major complications J Vasc Surg 1996;24: STILE study

135 Nonostante un successo tecnico della rivascolarizzazione chirurgica di  100%, l’ischemia acuta rimane una condizione di rischio non solo per l’arto ma per la vita del paziente Elevato need terapeutico! Ischemia acuta degli arti Trattamento essenzialmente chirurgico / endovascolare

136 Esiste il razionale per un trattamento adiuvante alla rivascolarizzazione per ischemia acuta degli arti? Trattamento dell’IAA

137 G de Donato, G Gussoni, GM de Donato : Chir Ital, 2004; 56: Ischemia / reperfusion Depletion of high energy metabolites / breakdown products of dying cells Deranged Ca ++ - dependent NO-synthase Hypoxantine Superoxide free radicals Lipid peroxidation Cell disruption Collagen exposure PLT aggregation - activation Change vasoconstriction / vasodilation balance Synthesis and release TXA 2 Low flow, sludging, blockage of small vessels,  inflammation "No reflow" / "Reflow-paradox" Hypercoagulability Microvascular thrombosis Acidosis, disruption of N + / K + pump, Ca ++ homeostasis Fluid extravasation ECs swelling dysfunction Extrinsic compression Luminal narrowing Increase calcium facilitates conversion of XD to XO Release of cytokines Inflammation, PMNs / mast-cells activation Up-regulation of leukocyte- intercellular adhesion molecules Free radicals, AA products, cytokines  PGI 2 by ECs ATP to Adenine Xanthine oxydase COX PGI 2 synthase

138 Studio in doppio-cieco, placebo-controllato, a gruppi paralleli, per la valutazione dell’incidenza delle complicanze maggiori e gli effetti di iloprost in pazienti sottoposti a tromboembolectomia per occlusione arteriosa acuta degli arti inferiori Principali risultati  tendenza ad una riduzione delle complicanze maggiori nel gruppo trattato con il prostanoide  Migliori condizioni metaboliche a livello dell’arto affetto (resistenza all’ischemia) nel gruppo iloprost Studio pilota G. de Donato et al.

139 Open issues per uno studio allargato  Quanti pazienti da studiare per una valutazione ulteriore?  Quali pazienti (solo TE o no?) da studiare?  Quale schema di trattamento per iloprost? 

140 Come procedere?  Identificare un Coordinatore per lo studio  Identificare un Board scientifico di esperti  Prima stima delle caratteristiche / dimensioni dello studio ed implementazione di un draft di protocollo  Lista iniziale di centri che potrebbero partecipare allo studio  Riunione iniziale dei ricercatori (Investigators’ Meeting) per discutere il draft di protocollo, e condividere una impostazione definitiva dello studio  FATTIBILITA’ ???

141 Il budget di uno studio Project Management Assicurazione Stesura protocollo Elaborazione scheda Supervisione centri ……… (Farmaco) Monitoraggio Costi accessori (riunioni, pass-through costs, consulenze, presentazione dei dati, pubblicazione,...) Comitati Etici Costi delle procedure non routinarie Investigators’ fee

142 Studio pilota ILAILL Pazienti IAA, trattata con TE con Fogarty IAA N. soggetti Dosaggio Bolo i.a ng, infusione e.v ng/kg/min 6 ore/die Bolo i.a ng, infusione e.v ng/kg/min 6 ore/die Durata del trattamento 3 giorni4-7 giorni Follow-up 1 mese3 mesi ILAILL – Metodi

143  Incidenza combinata di mortalità e amputazione ad un follow-up di 3 mesi Rate atteso di eventi: placebo 35% iloprost 20% ILAILL – Obiettivo primario  =  = 0.80 Sample size: 300 pazienti

144  Incidenza degli eventi clinici maggiori (mortalità, IMA, stroke, embolie polmonari o periferiche, re-interventi, amputazione, …) 30 e 90 giorni dopo la rivascolarizzazione  Sintomatologia clinica  Sicurezza del trattamento ILAILL – Obiettivi secondari

145 25 centri coinvolti circa 100 persone hanno lavorato al progetto 4 riunioni degli Sperimentatori 260 visite di monitoraggio circa dati raccolti

146 300 Totale pazienti arruolati ILAILL - Risultati Placebo: n = 151Iloprost: n = 149

147 ILAILL – Risultati Caratteristiche dei pazienti - Età Placebo (media ± DS) 73.3 ± 12.1 anni (range ) Iloprost (media ± DS) 74.3 ± 11.1 anni (range 28-95) %

148 ILAILL - Anamnesi e patologie concomitanti

149 In corso di studio …..  In corrispondenza con l’esecuzione della prima Interim Analysis, prevista all’arruolamento dei primi 150 pazienti, emergono due considerazioni 1.La velocità di arruolamento è sensibilmente più bassa rispetto a quanto preventivato 2.La frequenza di complicanze maggiori (morte + amputazione), nella popolazione complessiva (iloprost e placebo) è decisamente inferiore rispetto alle ipotesi di studio (< 15 % vs 27,5 %) Continuando così, lo studio è destinato a fallire

150 Cosa può essere successo ? 1.Abbiamo sbagliato le ipotesi di studio - Il farmaco è talmente efficace da annullare le complicanze (???) - Le complicanze sono molto meno frequenti di quanto ipotizzato (?) 2.E’ successo qualcosa, nella conduzione dello studio, che ne ha modificato le caratteristiche rispetto al protocollo

151 Rate Arruolamento dei pazienti CONSECUTIVITA’ Aderenza della casistica all’ipotesi di studio Influenza sui risultati?

152 Studio ILAILL Incidenza eventi in un centro prima dell’applicazione di “screening log” N=9 %

153 Studio ILAILL Incidenza eventi in un centro prima e dopo applicazione “screening log” N=9 N=39 %

154 ILAILL – Tollerabilità – Eventi avversi Pazienti con EA: Placebo 76 (50.3%) Iloprost 78 (52.3%) % * ** * p < 0.001; ** p = 0.04

155 ILAILL – Risultati – Eventi clinici * * Analisi di Cox

156 ILAILL – Stima di Kaplan-Meier per la sopravvivenza

157 RIGORE METODOLOGICO ‏ Solo i risultati che riguardano l’obiettivo primario di uno studio possono fornire indicazioni per la pratica clinica G. de Donato, G. Gussoni et al., Ann Surg 2006 Era formalmente un obiettivo secondario, quindi il risultato non ha alcun valore ?

158 RIGORE METODOLOGICO (ACRITICO) ‏ Se da uno studio emerge un risultato per il quale quello studio non era pianificato, quel risultato non ha valore regolatorio (e scientifico) Secondo questo criterio, siccome Cristoforo Colombo cercava le Indie, l’America non esisterebbe X

159 “…These results will be of great interest to clinicians caring for patients with acute ischemia …” Reviewer  1, Annals of Surgery

160 La ricerca clinica appare sempre più sfidante  I costi per la ricerca tendono a crescere, e le risorse disponibili sono sempre più limitate  Dicotomia mega-trials vs medicina personalizzata  L’interesse tende a spostarsi dal "nuovo" all’ "innovativo"  I margini per la innovazione si riducono progressivamente  Gli obiettivi della ricerca si orientano verso il clinical outcome piuttosto che verso end-points "surrogati " Un approfondimento delle conoscenze metodologiche ed un miglioramento della qualità diventano esigenze ineludibili

161  Condizioni normative e di contesto ( es. economiche ) più favorevoli Di cosa ha bisogno la ricerca  Buone idee  Non perdere mai di vista l’obiettivo, che deve essere quello di offrire agli ammalati una assistenza sempre migliore

162 Identificare (e realizzare!) forme di ricerca che sappiano coniugare il rigore metodologico con l’esigenza di meglio rappresentare la realtà clinica, integrando così le evidenze fornite dai RCTs Orientare i nostri sforzi di ricerca ad affrontare i bisogni rilevanti per l’ammalato

163  Curare un paziente con scompenso cardiaco può magari voler dire anche …..

164  Predictive  Preventive  Personalized  Participatory The new vision of Medicine 4P’

165 E cosa può fare ognuno di noi?

166 AssistenzaRicerca - L’assistenza fornisce impulso e indirizzi alla ricerca - La ricerca propone conoscenze e strategie da utilizzare in ambito assistenziale - Il partecipare a progetti di ricerca favorisce la crescita culturale e un miglioramento della qualità assistenziale

167 Non smettere di pensare che da ognuno di noi può venire una buona idea Ricordare che ognuno di noi può avere una buona idea, ma difficilmente da soli riusciremo a portarla avanti E cosa può fare ognuno di noi?

168 Le sei fasi di uno studio Entusiasmo Disillusione Panico Ricerca del colpevole Punizione dei partecipanti Beatificazione degli assenti Bert Spilker

169 Grazie per la Vostra attenzione Gualberto

170 Metodologie della Ricerca


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