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HPV: human papilloma virus Gruppo I ( Virus a DNA ) Gruppo I ( Virus a DNA ) Nudo ( senza pericapside ) Nudo ( senza pericapside ) Genoma a DNA circolare.

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2 HPV: human papilloma virus Gruppo I ( Virus a DNA ) Gruppo I ( Virus a DNA ) Nudo ( senza pericapside ) Nudo ( senza pericapside ) Genoma a DNA circolare ds Genoma a DNA circolare ds

3 Genetica dei virus a dsDNA 1. Trascrizione primaria, mediante l’uso di enzimi cellulari; 2. Traduzione con produzione di proteine “precoci” (regolatrici ); 3. Replicazione del DNA genomico virale da parte di enzimi della cellula ospite; 4. Trascrizione tardiva per mezzo di enzimi virali; 5. Sintesi di proteine “tardive” (strutturali); 6. Assemblaggio delle proteine strutturali e del DNA nei nuovi virioni.

4 Le cellule bersaglio dell’HPV sono gli epiteli della cute e delle mucose, che si rigenerano in continuazione. A seconda del luogo dell’infezione si avranno dunque verruche nella cute e papillomi nelle mucose. Le cellule bersaglio dell’HPV sono gli epiteli della cute e delle mucose, che si rigenerano in continuazione. A seconda del luogo dell’infezione si avranno dunque verruche nella cute e papillomi nelle mucose. Alcuni tipi di HPV possono causare, sia nell’uomo che nella donna, tumori benigni, quale il condiloma genitale, e anche maligni, quale il cancro al collo dell’utero, al cavo orale, all’ano, all’ esofago ed alla laringe. Gli HPV si contraggono tramite contatto diretto ( sessuale, orale e cutaneo). Non sono presenti in liquidi biologici quali sangue o sperma. Il virus è più frequentemente trovato tra le popolazioni promiscue e in condizioni precarie di igiene. L’uso del profilattico non ha azione protettiva completa in quanto l’infezione è spesso diffusa anche alla cute della vulva e del perineo. Le lesioni da HPV del collo uterino possono essere riconosciute mediante il Pap Test.

5 Genoma dell’ HPV 8 Open Reading Frames ( ORF ) 6 Proteine Precoci ( early proteins ) ( E1, E2, E4, E5, E6, E7 ) che servono a modificare il metabolismo della cellula ospite per metterlo al servizio dell’HPV. Infatti favoriscono la crescita e la divisione della cellula, dal momento che l’HPV può replicare il proprio genoma solo nelle cellule in replicazione, in quanto non codifica per una sua DNA polimerasi e ha bisogno della polimerasi della cellula ospite. 6 Proteine Precoci ( early proteins ) ( E1, E2, E4, E5, E6, E7 ) che servono a modificare il metabolismo della cellula ospite per metterlo al servizio dell’HPV. Infatti favoriscono la crescita e la divisione della cellula, dal momento che l’HPV può replicare il proprio genoma solo nelle cellule in replicazione, in quanto non codifica per una sua DNA polimerasi e ha bisogno della polimerasi della cellula ospite. 2 Proteine tardive o strutturali ( late proteins ) ( L1, L2 ) che associandosi tra loro formano la struttura icosaedrica del capside virale ( composto da 72 capsomeri ). 2 Proteine tardive o strutturali ( late proteins ) ( L1, L2 ) che associandosi tra loro formano la struttura icosaedrica del capside virale ( composto da 72 capsomeri ). Regione di controllo ( LCR ).

6 La proteina E2, è una proteina regolatrice, infatti se un DNA virale si dovesse associare ad un DNA cellulare con la rottura di zone che codificano per l’espressione di proteine regolatrici come la E2 si avrebbe una sovraespressione di oncoproteine come la E6 e la E7. La proteina E2, è una proteina regolatrice, infatti se un DNA virale si dovesse associare ad un DNA cellulare con la rottura di zone che codificano per l’espressione di proteine regolatrici come la E2 si avrebbe una sovraespressione di oncoproteine come la E6 e la E7. Tra le oncoproteine E5, E6 ed E7, la proteina E5 è deputata a mantenere bassi i livelli dell’ MHCI, un complesso proteico che servirebbe alle cellule immunitarie T-cell al riconoscimento dell’ HPV, senza il quale la riproduzione procede senza intoppi immunitari. Tra le oncoproteine E5, E6 ed E7, la proteina E5 è deputata a mantenere bassi i livelli dell’ MHCI, un complesso proteico che servirebbe alle cellule immunitarie T-cell al riconoscimento dell’ HPV, senza il quale la riproduzione procede senza intoppi immunitari. La proteina E6, è una proteina associata, che si lega con la p53, interferendo e annullandone le proprietà attivatore-repressore trascrizionale. Che se libera si attiverebbe in caso di danni al DNA per bloccare il ciclo cellulare riparando il DNA stesso, o innescando l’apoptosi per non diffondere la patologia. La proteina E6, è una proteina associata, che si lega con la p53, interferendo e annullandone le proprietà attivatore-repressore trascrizionale. Che se libera si attiverebbe in caso di danni al DNA per bloccare il ciclo cellulare riparando il DNA stesso, o innescando l’apoptosi per non diffondere la patologia. La proteina E7, una piccola fosfoproteina, si lega alla Rb, una proteina soppressore tumorale, destabilizzando il fattore trascrizionale della cellula e impedendo il blocco del ciclo cellulare. La proteina E7, una piccola fosfoproteina, si lega alla Rb, una proteina soppressore tumorale, destabilizzando il fattore trascrizionale della cellula e impedendo il blocco del ciclo cellulare.

7 TIPI DI HPV Circa 30 tipi infettano primariamente l’epitelio squamoso del basso tratto genitale, dando origine a: condilomi acuminati o verruche “a cavolfiore”, e “condilomi piani” (malattia subclinica) Circa 30 tipi infettano primariamente l’epitelio squamoso del basso tratto genitale, dando origine a: condilomi acuminati o verruche “a cavolfiore”, e “condilomi piani” (malattia subclinica) Gli HPV tipo 6, 11, 42, 43, o 44 di norma si presentano come condilomi acuminati, ma possono anche presentarsi come lesioni piane che possono o no essere visibili a occhio nudo: sono i tipi “a basso rischio” Gli HPV tipo 6, 11, 42, 43, o 44 di norma si presentano come condilomi acuminati, ma possono anche presentarsi come lesioni piane che possono o no essere visibili a occhio nudo: sono i tipi “a basso rischio” I tipi 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, e 56 sono considerati “ad alto rischio” essendo stati riscontrati nei carcinomi della cervice e altre neoplasie del basso tratto genitale I tipi 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, e 56 sono considerati “ad alto rischio” essendo stati riscontrati nei carcinomi della cervice e altre neoplasie del basso tratto genitale

8 LESIONI “SUBCLINICHE” DA HPV VISIBILI DOPO INGRANDIMENTO E APPLICAZIONE DI ACIDO ACETICO

9 La Piramide di Koutsky (popolazione femminile U.S.A. 1997) La Piramide di Koutsky (popolazione femminile U.S.A. 1997) 75%

10 EPIDEMIOLOGIA: la grandezza del problema EPIDEMIOLOGIA: la grandezza del problema Fattori di rischio ABITUDINI SESSUALI ETA’IMMUNODEPRESSIONECONTRACCEZIONEFUMO n. partners20-30Diabeteorale Età p.r.: <17 aa Gravidanza HIV chemioterapia Trapianto d’organo Prevalenza mondiale femminile: Ogni donna ha il 79% di possibilità di incontrare il virus nella vita Prevalenza mondiale femminile: Ogni donna ha il 79% di possibilità di incontrare il virus nella vita

11 PREVALENZA DI HPV DNA Donne con citologia normale Tutte le età4-10% Meno di 30 anni25-35% LESIONI PREINVASIVE80-90% CAMPIONI DI CANCRO CERVICALE %

12 MESSAGGIO CHIAVE Avere l’HPV non è sinonimo di un certo comportamento sessuale, di infedeltà o del momento in cui si è contratta l’infezione. Avere l’HPV non è sinonimo di un certo comportamento sessuale, di infedeltà o del momento in cui si è contratta l’infezione. HPV va considerato come un commensale e non come una malattia venerea HPV va considerato come un commensale e non come una malattia venerea Il cancro cervicale è una rara conseguenza di una comune infezione virale genitale Il cancro cervicale è una rara conseguenza di una comune infezione virale genitale

13 IL CICLO VITALE DELL’ HPV La natura transitoria della maggior parte delle infezioni da HPV è confermata dai dati che documentano che il numero di partners durante tutta la vita non è significativamente correlato con la positività all’HPV, in contrasto con il rischio associato con il numero di partners negli ultimi cinque anni.

14 DEFINIZIONE DI SCREENING “ L’esame di una popolazione asintomatica per selezionare i casi con alta probabilità di sviluppare o avere la malattia oggetto di screening” (Morrison, 1985) “L’esame di una popolazione asintomatica che consenta la identificazione del più iniziale stadio di sviluppo biologico e/o clinico del tumore in esame” (Burgarth, 1994)

15 REQUISITI STANDARD “agevole” per l’utenza “agevole” per l’utenza ben tollerato ben tollerato bassi costi bassi costi eseguito su tutta la popolazione asintomatica eseguito su tutta la popolazione asintomatica

16 STRUMENTI DISPONIBILI PAP test tradizionale PAP test tradizionale PAP test “a strato sottile” PAP test “a strato sottile” HPV test HPV test –HCR –PCR

17 HPV-DNA testing: Hybrid Capture II Rilascio e denaturazione degli acidi nucleici 2.Ibridazione della sonda dell'RNA con il DNA bersaglio 3.Cattura degli ibridi dell'RNA: DNA in una fase solida 4.Reazione degli ibridi catturati con anticorpi coniugati multipli 5.Rilevamento del segnale chemiluminescente amplificato 1.Rilascio e denaturazione degli acidi nucleici 2.Ibridazione della sonda dell'RNA con il DNA bersaglio 3.Cattura degli ibridi dell'RNA: DNA in una fase solida 4.Reazione degli ibridi catturati con anticorpi coniugati multipli 5.Rilevamento del segnale chemiluminescente amplificato Basso Rischio6, 11, 41, 42, 43, 44 Rischio Intermedio31, 33, 35, 39, 51, 52 Alto Rischio16, 18, 45, 46 Sierotipi disponibili Sierotipi disponibili

18 HPV-DNA testing: Polymerase Chain Reaction costo più elevato sensibilità migliore tipizzare i diversi tipi di HPV costo più elevato sensibilità migliore tipizzare i diversi tipi di HPV DNA ESTRATTO BUFFER PRIMERS NUCLEOTIDI DNA-POLIMERASI DNA ESTRATTO BUFFER PRIMERS NUCLEOTIDI DNA-POLIMERASI TERMOCYCLER 1 DENATURAZIONE 2 ANNEALING 3 POLIMERIZZAZIONE 1 DENATURAZIONE 2 ANNEALING 3 POLIMERIZZAZIONE ELETTROFORESI SU GEL DI AGAROSIO 2 VOLTE: Presenza DI HPV DNA Basso rischio o Alto rischio? 2 VOLTE: Presenza DI HPV DNA Basso rischio o Alto rischio?

19 HPV-DNA testing: non screening per cancro ma diagnosi di MTS HPV-DNA testing: non screening per cancro ma diagnosi di MTS  L’infezione da HPV rappresenta un fattore necessario ma non sufficiente nell’etiopatogenesi del cervicocarcinoma.  Quasi tutti i tumori della cervice sono HPV+ ma la maggior parte delle donne HPV+ non svilupperà mai il tumore della cervice  L’infezione da HPV rappresenta un fattore necessario ma non sufficiente nell’etiopatogenesi del cervicocarcinoma.  Quasi tutti i tumori della cervice sono HPV+ ma la maggior parte delle donne HPV+ non svilupperà mai il tumore della cervice Gli attuali tests stratificano il rischio in base al genotipo virale (HR:16-18 LR:6-11), ma non in base all’attivita’ viraleGli attuali tests stratificano il rischio in base al genotipo virale (HR:16-18 LR:6-11), ma non in base all’attivita’ virale (J Clin Virol,2005)

20 INDICI DI RISCHIO PER CANCRO genotipo virale HR: HPV DNA TEST genotipo virale HR: HPV DNA TEST quantità DNA infettante quantità DNA infettante stato fisico del virus (episomale-integrato) stato fisico del virus (episomale-integrato) genotipo virale HR: HPV DNA TEST genotipo virale HR: HPV DNA TEST quantità DNA infettante quantità DNA infettante stato fisico del virus (episomale-integrato) stato fisico del virus (episomale-integrato) HPV OSPITE COFATTORI

21 genotipo virale HR quantità DNA infettante stato fisico del virus (episomale-integrato) genotipo virale HR quantità DNA infettante stato fisico del virus (episomale-integrato) PCR-real time Carica virale INDICI DI RISCHIO PER CANCRO

22 genotipo virale HR quantità DNA infettante stato fisico del virus (episomale-integrato) genotipo virale HR quantità DNA infettante stato fisico del virus (episomale-integrato) Southern blotting E6-E7 nel DNA cellulare O Amplificazione m-RNA INDICI DI RISCHIO PER CANCRO

23 La p16 è una chinasi capace di inibire il ciclo cellulare attraverso l’attivazione di un gene oncosoppressore (Rb). HPV attraverso l’integrazione di E7 è capace di inattivare Rb e di determinare una iperespressione cellulare di p16. La p16 è una chinasi capace di inibire il ciclo cellulare attraverso l’attivazione di un gene oncosoppressore (Rb). HPV attraverso l’integrazione di E7 è capace di inattivare Rb e di determinare una iperespressione cellulare di p16. La concentrazione di p16 è quindi un indice di rischio per K INDICI DI RISCHIO PER CANCRO

24 HPV - Ruolo clinico in ginecologia In teoria HPV DNA può essere cercato su tutti i campioni biologici Sangue con EDTA2ml urine5ml Liquido seminale1ml Tampone cervicale Tampone vaginale Tampone vulvare Tampone orofaringeo In ambito clinico è stato approvato HPV DNA testing solo in patologia cervicale 1.Screening 2.Gestione ASC US 3.Gestione LSIL,HSIL 4.Follow up post trattamento 1.Screening 2.Gestione ASC US 3.Gestione LSIL,HSIL 4.Follow up post trattamento

25 HPV - Ruolo clinico in ginecologia

26 No uniformità protocolli gestione follow up post trattamento conservativo per CIN di alto grado NOSTRA PROPOSTA: HPV - Ruolo clinico in ginecologia

27 SENSIBILITÀ: CONFRONTO TRA SCREENING DELL’HPV E PAP TEST 1.Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:

28 VALORE PREDITTIVO NEGATIVO: CONFRONTO TRA SCREENING DELL’HPV E PAP TEST 1.Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:

29 SPECIFICITÀ: CONFRONTO TRA SCREENING DELL’HPV E PAP TEST 1.Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:

30 PE Castle, S Wacholder, ME Sherman, AT Lorincz, AG Glass, DR Scott, BB Rush, F Demuth, M Schiffman Cancer (2002) 95, Circa una donna su sei con un test hc2 positivo svilupperà un’anormalità citologica rilevabile entro i 5 anni successivi.

31 VANTAGGI DELL’ HPV TEST RISPETTO AL PAP TEST COME STRUMENTO DI SCREENING PRIMARIO sensibilità pari o superiore sensibilità pari o superiore capacità di individuare le donne a rischio di contrarre la malattia in futuro capacità di individuare le donne a rischio di contrarre la malattia in futuro minori competenze tecniche richieste minori competenze tecniche richieste possibilità che le donne possano prelevare da sé i campioni. possibilità che le donne possano prelevare da sé i campioni.

32 JJ Kim, TC Wright, SJ Goldie. JAMA (2002) 287(18), Per le donne con un risultato ASCUS allo screening biennale mediante esame citologico tradizionale o in fase liquida, il reflex test del DNA dell’HPV è meno costoso di un test dell’HPV ritardato, della ripetizione dell’esame citologico o della colposcopia immediata. Un programma di screening biennale che utilizzi un esame citologico in fase liquida e un test riflesso dell’HPV risulta inoltre più efficace e meno costoso dell’esame citologico annuale tradizionale con la ripetizione dell’esame citologico o la colposcopia.

33 LINEE GUIDA DI CONSENSO DELL’ASCCP 1 Il reflex test per i tipi di HPV ad alto rischio è la strategia d’elezione per la gestione del Pap test anormale bordeline. Il reflex test per i tipi di HPV ad alto rischio è la strategia d’elezione per la gestione del Pap test anormale bordeline. 1.Wright T, et al. JAMA, 2002;287:

34 ASCUS CYTOLOGY HPV test +High-Risk-High-Risk HPVHPV ColposcopyRepeat cervical cytology in 4-6 months

35 RACCOMANDAZIONI DELL’ACOG “L’impiego combinato di un esame citologico della cervice uterina e dello screening del DNA dell’HPV è adatto per le donne dai 30 anni in poi..” ACOG Practice Bulletin, Number 45, August Replaces Committee Opinion Number 152, March 1995.

36 PERCHÉ SOTTOPORRE AL TEST DELL’HPV SOLO LE DONNE DAI 30 ANNI IN POI? Le donne di età <30 anni presentano una maggior prevalenza di infezioni da HPV e più infezioni transitorie. 1 Le donne di età <30 anni presentano una maggior prevalenza di infezioni da HPV e più infezioni transitorie. 1 La prevalenza dell’HPV diminuisce nelle donne a partire dal 30° anno di età. 2,3 La prevalenza dell’HPV diminuisce nelle donne a partire dal 30° anno di età. 2,3 L’incidenza del cancro del collo dell’utero aumenta nelle donne a partire dal 30° anno di età. 2,3 L’incidenza del cancro del collo dell’utero aumenta nelle donne a partire dal 30° anno di età. 2, HPV Prevalence (%) HPV (HC2) Cancer Cancer incidence per 100,000 Age (Years) 1)Saslow, D. et al. CANCER. 52(6) , 2)Melkert PW, et al. Int J Cancer, 1993;53: )NCI SEER Data,

37 CARTA INTERNAZIONALE DI EUROGIN “L’età ideale per iniziare lo screening con l’esame citologico associato al test dell’HPV sono i 30 anni. “L’età ideale per iniziare lo screening con l’esame citologico associato al test dell’HPV sono i 30 anni. Sottoporre a test le donne di età > 30 anni per gli HPV ad alto rischio è un metodo più efficace come screening primario rispetto all’esame citologico della cervice uterina attualmente praticato. Sottoporre a test le donne di età > 30 anni per gli HPV ad alto rischio è un metodo più efficace come screening primario rispetto all’esame citologico della cervice uterina attualmente praticato. Le donne positive all’HPV, ma con referto citologico normale, non devono essere sottoposte immediatamente a colposcopia salvo in presenza di altre valide indicazioni cliniche. La risposta clinica più adatta consiste nel ritestarle dopo 1 anno per verificare la persistenza dell’HPV. Le donne positive all’HPV, ma con referto citologico normale, non devono essere sottoposte immediatamente a colposcopia salvo in presenza di altre valide indicazioni cliniche. La risposta clinica più adatta consiste nel ritestarle dopo 1 anno per verificare la persistenza dell’HPV. Conclusions: Cervical Cancer Control, Priorities and New Directions. International Charter. European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia. April 2003

38 LINEE GUIDA DELL’ACS 1 “Il test del DNA dell'HPV presenta una maggior sensibilità rispetto all'esame citologico nel rilevare lesioni clinicamente rilevanti” e “l'elevato valore predittivo negativo derivante dallo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV DNA potrebbe consentire di allungare in sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costi”. “Il test del DNA dell'HPV presenta una maggior sensibilità rispetto all'esame citologico nel rilevare lesioni clinicamente rilevanti” e “l'elevato valore predittivo negativo derivante dallo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV DNA potrebbe consentire di allungare in sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costi”. 1.Saslow, D. et al. CANCER. 52(6)

39 Poiché le donne con risultati negativi ad entrambi i test corrono un rischio molto basso, l’impiego del test dell’HPV consentirebbe di prolungare, in sicurezza e con un miglior rapporto costo-beneficio, l’intervallo di screening a cinque anni. (J-P Bory1, J Cucherousset, M Lorenzato, R Gabriel, C Quereux, P Birembaut, C Clavel, Int. J. Cancer (2002) 102,519–525)

40 CONCLUSIONI L’associazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima e il valore predittivo negativo della combinazione è del 100% L’associazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima e il valore predittivo negativo della combinazione è del 100% L’impiego del HPV test in un programma di screening del cancro del collo dell’utero fornisce ai medici e alle donne una maggior garanzia che i risultati negativi siano precisi L’impiego del HPV test in un programma di screening del cancro del collo dell’utero fornisce ai medici e alle donne una maggior garanzia che i risultati negativi siano precisi Le donne negative al HPV test possono essere rassicurate dicendo loro che corrono un rischio molto basso di sviluppare il cancro del collo dell’utero Le donne negative al HPV test possono essere rassicurate dicendo loro che corrono un rischio molto basso di sviluppare il cancro del collo dell’utero Lo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV potrebbe consentire di allungare in sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costi. Lo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV potrebbe consentire di allungare in sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costi.

41 VACCINI: E’ impossibile utilizzare virus inattivati come vaccino per l’uomo Percio’ si sfrutta la capacità immunogenica dei singoli antigeni capsidici(L1 e L2) Si creano vaccini PROFILATTICI completamente privi di rischio come vaccino ep. B E’ impossibile utilizzare virus inattivati come vaccino per l’uomo Percio’ si sfrutta la capacità immunogenica dei singoli antigeni capsidici(L1 e L2) Si creano vaccini PROFILATTICI completamente privi di rischio come vaccino ep. B

42 La capacità immunogenica delle proteine capsidiche dell’HPV ( L1 e L2) è legata alla conformazione sterica delle stesse si utilizzano insetti, lieviti e batteri esprimenti antigeni ricombinanti La capacità immunogenica delle proteine capsidiche dell’HPV ( L1 e L2) è legata alla conformazione sterica delle stesse si utilizzano insetti, lieviti e batteri esprimenti antigeni ricombinanti SINTESI Strutture proteiche morfologicamente simili ai virioni reali(virus like particles o VLPs)

43 L1 HA PIU’ ALTO POTERE IMMUNOGENICO CON PRODUZIONE DI ANTICORPI HPV SPECIFICI NELL’OSPITE LE L1VPLs SONO GENOTIPO SPECIFICHE E PROTEGGONO DAL TIPO VIRALE DA CUI DERIVANO MA NON DA ALTRI Vaccino approvato sia dalla Food and Drug Administration che dall’EMEA e già in commercio anche in Italia NOME COMMERCIALE: gardasil DISTRIBUTORE: sanofi-pasteur RANGE D’AZIONE: sierotipi 16,18,11,6

44 Attuale protocollo di applicazione attualmente a pagamento con un costo di circa 180 euro a somministrazione protocollo Regione Toscana: in fascia A per le bambine di 11 anni +1 e 12 anni –1 attualmente a pagamento con un costo di circa 180 euro a somministrazione protocollo Regione Toscana: in fascia A per le bambine di 11 anni +1 e 12 anni –1 3 somministrazioni consecutive: 0, 2, 6 mesi i.m. A soggetti mai esposti al rischio (no rapporti sessuali) tra i 9 e 26 anni 3 somministrazioni consecutive: 0, 2, 6 mesi i.m. A soggetti mai esposti al rischio (no rapporti sessuali) tra i 9 e 26 anni

45 Cosa ci si aspetta dal vaccino 100% riduzione condilomi 90% riduzione lesioni preinvasive cervicali 100% riduzione condilomi 90% riduzione lesioni preinvasive cervicali Koutsky, 2005 Ridurre la frequenza dei controlli cito- colposcopici Ridurre le terapie conservative per lesioni preinvasive CONTENIMENTO DEI COSTI Ridurre la frequenza dei controlli cito- colposcopici Ridurre le terapie conservative per lesioni preinvasive CONTENIMENTO DEI COSTI


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