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Androgeni Androgeni è un termine generico che descrive ogni composto naturale o di sintesi che stimola o controlla lo sviluppo e il mantenimento delle.

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Presentazione sul tema: "Androgeni Androgeni è un termine generico che descrive ogni composto naturale o di sintesi che stimola o controlla lo sviluppo e il mantenimento delle."— Transcript della presentazione:

1 Androgeni Androgeni è un termine generico che descrive ogni composto naturale o di sintesi che stimola o controlla lo sviluppo e il mantenimento delle caratteristiche maschili nei vertebrati. 17β-idrossisteroide deidrogenasi Cellula di Leydig Testosterone Questa reazione avviene nelle ghiandole surrenali e nelle gonadi

2 DHEA Androstenedione Testosterone Livelli plasmatici di testosterone nell’arco della vita nel maschio Heterogametic sex (XY) being male and the homogametic sex (XX) female.

3 Organi bersaglio del testosterone

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6 Prostata: Nella prostata si ha la maggior conversione metabolica del testosterone in diidrotestosterone. Il testosterone non legato a proteine plasmatiche entra nella prostata ed e’ ridotto da un enzima, la 5-alfa-reduttasi, a diidrotestosterone il quale si lega ai recettori androgeni inducendo expressione genica risultando in aumento della crescita della prostata. Pazienti carenti di 5-alfa-reduttasi hanno un ridotto sviluppo della prostata in eta’ fetale e da adulti. Sebbene gli androgeni siano importanti nello sviluppo della prostata I loro livelli ematici non sempre sono ben correlati con la malattia prostatica benigna. In ogni caso gli inibitori della 5-alfa-reduttasi diminuiscono comunque la grandezza della prostata. Anche antiandrogeni quali la flutamide hanno mostrato simili effetti di riduzione della massa prostatica. Massa Corporea: Gli androgeni sono ormoni anabolici che stimolano la mitosi nei mioblasti, aumentano la sintesi delle proteine sia contrattili che non contrattili, aumentano la concentrazione intramuscolare dell’RNA messaggero per un fattore insulino simile con diminuzione della massa grassa addominale.

7 Sistema fibrinolitico:
Lipidi: La lipasi endoteliale epatica, l’enzina principalmente coinvolto nella clearance delle HDL, e’ maggiormente presente nell’uomo rispetto alla donna ed e’ stimolata da androgeni e soppressa da estrogeni. Tono vascolare: Il testosterone ha effetti benefici sul tono vascolare. E’ stato dimostrato che il testosterone propionato produce abbassamento della pressione sanguigna, un aumento della circolazione sia a livello coronarico che celebrale in pazienti con malattia vascolare periferica. Sistema fibrinolitico: In uomini con malattia vascolare periferica e bassa attivita’ fibrinolitica, il testosterone esogeno aumenta l’attivita’ fibrinolitica portando ad un miglioramento clinico ben evidente della malattia. Ematopoiesi: Gli androgeni stimolano l’ematopoiesi attraverso l’aumento dell’eritropoietina per un effetto diretto sul midollo osseo. I recettori androgeni sono presenti negli eritroblasti. Il testosterone aumenta la produzione di eme e globina. Il testosterone aumenta I livelli ematici di 2,3-difosfoglicerato, un composto che aumenta la consegna di ossigeno ai tessuti.

8 Funzioni sessuali: L’invecchiamento e’ associato ad una diminuzaione della funzione erettile e nella frequenza degli orgasmi. Il testosterone e’ necessario per la libido, la funzione erettile e la normale eiaculazione. Mente e temperamento: Il testosterone ha effetti antidepressivi e in uomini ipogonadici la terapia di rimpiazzo migliora il comportamento di interrelazione con un senso del miglioramento dello stato fisico-mentale e riduzione dello stato ansioso. Sistema Immunitario: Alcuni scienzati hanno avanzato l’ipotesi che le malattie autoimmuni siano meno comuni negli uomini rispetto alle donne dovuto ad una protezione androgenica. Questo e’ supportato dal fatto che gli uomini sani hanno un rapporto CD8/CD4 maggiore rispetto alle donne.

9 FSH e testosterone agiscono sulle cellule del Sertoli presenti nei testicoli regolando la produzione e la maturazione degli spermatozoi. Con un meccansmo a feed-back negativo il testosterone agisce sull’ipotalamo e sull’ipofisi riducendo la produzione rispettivamente di GnRH ed FSH/LH mantenendo così l’equilibrio omeostatico dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi. Il testosterone e i suoi metaboliti tra i quali il diidrotestosterone agiscono poi in altre parti del corpo producendo le caratteristiche secondarie del maschio quali: caduta dei capelli, crescita della barba e peli corporei, abbassamento della voce, aumento della massa muscolare, aumento dello spessore della pelle Maturazione dei genitali Alla puberta’ il testosterone produce acne, crescita dei brufoli ingrandimento del pene e dei testicoli e fusione delle epifisi (quest’ultimo dopo essersi trasformato in estrogeni) portando cosi’ ad una crescita in altezza a definizione. Il testosterone e’ importante nell’adulto per il mantenimento degli organi sessuali ma solo piccole concentrazioni sono necessarie. La normale produzione di testosterone nell’uomo adulto e’ di 4 - 9mg al giorno. La concentrazione plasmatica media e’ di 22.5nmol/l, di cui il 97% e legato alle proteine plasmatiche. La maggior parte e’ escreto nelle urine come 17–cheto steroide e in piccola parte e’ trasformato in estradiolo.

10 Metabolismo del testosterone
Ossa: Gli androgeni inibiscono l’espressione dell’interleuikina-6 anche conosciuta come fattore di attivazione degli ostoeclasti. I recettori androgeni sono presenti negli osteoblasti e gli androgeni, durante il periodo uterino del feto, stimolano la differenziazione degli osteoblasti. Gli effetti benefici degli androgeni sulle ossa puo’ essere secondario alla loro aromatizzazione ad estrogeni o attraverso gli effetti anabolizzanti del diidrotestosterone. Metabolismo del testosterone I maggiori prodotti metabolici del testosterone nei fibroblasti sono: Delta(4)-androstenedione, Diidrotestosterone, 3) Androsterone, 4) Androstenediolo

11 DHT Abbreviazioni: ADTG, Androsterone glucuronide; DHT, diidrotestosterone; 3a-diol, androstano-3,17-diol; 3G, androstano-3,17ß-diol-3glucuronide; 17G, androstano-3,17-diol-17glucuronide; Metaboliti del testosterone nell’uomo

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14 METABOLISMO del Testosterone
Maschi Ipogonadici partecipanti il trial clinico a livello basale e con trattamento con testosterone . Livelli plasmatici di testosterone, DHT ed Estradiolo (E2) T active T placebo DHT active DHT placebo E2 Active E2 placebo 4 sett T per os base 185.4 165.8 21.3 18.2 33.3 23.6 1h dopo 2790 136 109 13.8 44 20.3 Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83: 33–39, 1998) Uso : Ipogonadismo Forme usate: Testosterone cipionato ed enantato

15 dell'effetto androgenico
Meccanismo di azione dell'effetto androgenico

16 Androgen receptor signaling
Classical, or genomic, androgen signaling begins with binding of testosterone or DHT to cytosolic androgen receptors (ARs) and ultimately results in altered gene expression. Most of the familiar effects of androgens on muscle, bone, and male sexual development are genomic effects which require the synthesis of new protein; thus, they may take days to months to manifest. More recently, rapid non-genomic testosterone signaling has been discovered [27] which is mediated by cell-surface, G-protein (GP) coupled receptors [28]. An example of non-genomic signaling is the rapid, testosterone-induced release of calcium (Ca2+) from intracellular stores occurring in mouse IC-21 macrophages [28]. The non-genomic, actions of testosterone are not inhibited by classical androgen blockers such as cyproterone and flutamide, suggesting that the genomic and non-genomic effects of androgens may be quite different.

17 The ubiquitin ligases muscle atrophy F-box (MAFbx or atrogin-1) and muscle ring finger 1 [MuRF1 (9 –14)] that target muscle specific proteins for degradation by the proteasome are up-regulated and represent two of the most sensitive genes affected by muscle atrophy. L’atrofia muscolare e’ una condizione debilitante e puo’ essere il risultato di diverse condizioni: (1) Bruciature (2) Sepsi, (3) Invecchiamento, (4) Immobilità, (5) Cancro, (6) AIDS, (7) Somministrazione a lungo termine nel trattamento dell’artrite reumatoide (8) Asma.

18 Testosterone nella donna

19 Stimolazione intracrina del DHEA di testosterone o estrogeni dipende dal contenuto di enzimi all’interno della cellula periferica target.

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21 [CANCER RESEARCH 44, 4947-4954, November 1984]
Selective Inhibition of Prostatic Tumor 5a-Reductase by a 4-Methyl-4-azasteroid1 Nobuyuki Kadohama,2 James P. Karr, Gerald P. Murphy, and Avery A. Sandberg Departments of Genetics and Endocrinology [N. K., A. A. S.] and Experimental Surgery [J. P. K., G. P. M.J, Roswell Park Memorial Institute, Buffalo, New York 14263 E’ largamente accettato che il DHT sia necessario per l’espressione dell’azione androgenica nelle ghiandole sessuali accessorie incluso la prostata. Sulla base di osservazioni dove sia I livelli di DHT che l’attività della 5 alfa reduttasi sono basse nei carcinomi della prostata è possibile che un’inibizione della 5 alfa reduttasi abbia un significato minimo nel cancro della prostata.

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26 La concentrazione plasmatica di testosterone nella donna in premenopausa e postmenopausa non cambia

27 Antagonismo tra l’effetto inibitorio degli androgeni e del DHEA e l’effetto stimolatorio degli estrogeni nella proliferazione cellulare del cancro alla mammella.

28 The most frequently prescribed testosterone products were transdermal gels (55.7%), patches (26.2%), and intramuscular injections (14.4%). The average duration of exposure was close to one year [mean (SD) days supply = (504.2) days].

29 Anabolizzanti proteici
Danazolo, 2) Fluoximesterone, 3) Metiltestosterone, 4) Oxandrolone, 5) Nandrolone, 6) Stanozololo, 7) Metandrostenolone 8) Oximetolone

30 Uso degli anabolizzanti proteici
Sostanza T1/2 (h) Dosaggio (mg/day) Via di somministrazione Uso clinico FDA Danazolo 4.5-30 orale Endometriosi, menorragia 1976 Fluoximesterone 9.5 5-20 HRT, cancro alla mammella 1956 Metiltestosterone 10-50 1940 Nandrolone decanoato i.m. Anemia da insufficienza renale 1962 Oxandrolone 9 2.5-20 Catabolismo proteico da cortisonici 1964 Oximetolone 8-9 1-5 anemia 1972 Stanozololo 2-6 Angioedema ereditario Pharmacology & Therapeutics 121 (2009) 227–252

31 Effetti tossici anabolizzanti
Testing revealed an increase in serum transaminases (aspartate aminotransferase, 7897 IU/L; alanine aminotransferase, 7125 IU/L), coagulopathy (international normalized ratio, 3.3; factor Ⅴ, 15%), hyperbilirubinemia (total bilirubin 6.8 mg/dL), high ammonia levels (73 umol/L) (normal, 11-32), acute renal failure (creatinine, 3.8 mg/dL), hyponatremia (126 mmol/L) and high lactate dehydrogenase (LDH) level (7140 IU/L).

32 Antiandrogeni steroidei
Ciproterone acetato 1) Ciproterone (acetato), 2) Finasteride Uso del ciproterone: Nell’irsutismo della donna, Acne vulgaris Finasteride La finasteride è un antiandrogeno che inibisce la 5-alfa reduttasi che converte il testosterone in diidrotestosterone. E’ usata nel trattamento delliperplasia prostatica benigna a basse dosi e nel cancro della prostata ad dosi più alte. Acne vulgaris giovanile

33 Antiandrogeni non steroidei

34 La scoperta dei SARMs

35 Mol. Interv : Effetto dei SARMs (A) e del testosterone (B) sulla muscolatura scheletrica e sulla prostata. L’effetto dei SARMs è selettivo sulla muscolatura scheletrica.

36 Structure of nonsteroidal androgen receptor ligands
Structure of nonsteroidal androgen receptor ligands. Aromatic rings in R-bicalutamide are designated A and B (17a-methyl-3H)-Mibolerone (3H-MIB) Prostata

37 LA: levator ani; VP: ventral prostate SV: seminal vesicles

38 LA: levator ani; VP: ventral prostate SV: seminal vesicles

39 Ligand Pharmaceuticals, Inc.

40 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd – tetrahydroquinolines (THQ)
Template SARMs

41 Merck & Co., Inc. BFR: bone formation rate

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43 Effetto dell’S-4 in ratti orchidectomizzati

44 Metabolismo dell’S-4 (andarina)

45 Cromatografia liquida delle urine di atleta dei metaboliti dell’S-4
Controllo Positivo Atleta

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49 Ostarine(MK-2866) (Synonyms GTx-024, MK-2866)

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52 Skeletal muscle atrophy occurs in multiple clinical settings, including cancer, AIDS and sepsis, and is caused in part by an increase in the rate of ATP-dependent ubiquitin-mediated proteolysis. The expression of two recently identified genes encoding ubiquitin–protein ligases, MAFbx/Atrogin-1 and MuRF1, has been shown to increase during muscle atrophy. Mouse knockout studies have demonstrated that MAFbx and MuRF1 are required for muscle atrophy, and thus might be targets for clinical intervention. A second strategy for blocking atrophy involves the stimulation of pathways leading to skeletal muscle hypertrophy. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) is a protein growth factor that can induce skeletal muscle hypertrophy by activating the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)–Akt pathway. The pathways modulating hypertrophy and atrophy will be further discussed, to highlight potential targets for clinical intervention.

53 Fig. 1. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)-mediated signaling pathways relevant to hypertrophy. Binding of IGF-1 activates the IGF-1 receptor (purple), which then recruits insulin-receptor substrate (IRS-1). This leads to the activation of two signaling pathways: the Ras–Raf–MEK–ERK pathway and the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)– Akt pathway. The PI3K–Akt pathway recapitulates hypertrophy caused by IGF-1 stimulation. Akt1 activity can be modulated either by directly controlling its phosphorylation state or by altering the levels of the lipid that it binds at the cell membrane, phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate [PtdIns(3,4,5)P3] (orange). Signaling molecules that have been shown to have a negative effect on hypertrophy are colored red, and proteins whose activation induces hypertrophy are shown in green. Proteins that have not been assayed for their role in hypertrophy are shown in blue. Abbreviations: eIF-2B, eukaryotic translation initiation factor 2B; ERK, extracellular-signal-regulated kinase; GSK3b, glycogen-synthase kinase 3b; mTOR, mammalian target of rapamycin; p70S6K, p70 S6 kinase; PDK, phosphoinositide-dependent protein kinase; PtdIns(3,4)P2, phosphatidylinositol (3,4)-bisphosphate; PtdIns(4,5)P2, phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate; PHAS-1, phosphorylated heat- and acid-stable protein 1; PP2A, protein phosphatase 2A; PTEN, phosphatase and tensin homologous on chromosome 10; SHIP2, SH2-domain-containing inositol phosphatase; Tsc1/2, tuberous sclerosis complex 1 and 2. Modified from Ref. [87].

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55 Trenbolone does not undergo tissue-specific 5-alfa reduction to form more potent androgens.
Levator ani Prostata

56 Effetti tossici The entity of side effects depends on the sex, the dose, the duration of treatment, whether they are taken during exercise training or under sedentary conditions, and the susceptibility of the individuals themselves to androgen exposure partly depending on genetic factors. Both the acute and the chronic effects can lead to toxicity, but generally the serious and even fatal effects depend on the time and the duration of AAS administration.

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