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Nuove acquisizioni nella terapia anticoagulante orale Simone Mininni.

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Presentazione sul tema: "Nuove acquisizioni nella terapia anticoagulante orale Simone Mininni."— Transcript della presentazione:

1 Nuove acquisizioni nella terapia anticoagulante orale Simone Mininni

2 Anticoagulanti Un gran numero d’indicazioni diverse Trombosi acute: venose arteriose angina stabile Profilassi: Protesi valvolari Embolie cardiache in FA TVP post-operatoria TVP: rischio medico Interventi vascolari (angioplastiche/endoprotesi) Circolazione extracorporea: –Emodialisi –Chirurgia cardiaca –Supporto circolatorio artificiale

3 Anticoagulanti Un gran numero d’indicazioni diverse Trombosi acute: venose arteriose angina stabile Profilassi: Protesi valvolari Embolie cardiache in FA TVP post-operatoria TVP: rischio medico Interventi vascolari (angioplastiche/endoprotesi) Circolazione extracorporea: –Emodialisi –Chirurgia cardiaca –Supporto circolatorio artificiale

4 Atrial Fibrillation Atrial Fibrillation Trends in U.S. Deaths and Death Rates* [Wattigney WA et al. AJE 2002; 155:819-26] *AF as an underlying or contributing cause; rate per 100,000 ages 45 years+, age- adjusted to 2000 US standard population Rate per 100,000 Number of deaths Calendar year:

5 Progetto Cuore – Prevalenza Fibrillazione atriale

6 Età ed FA (studio Framingham) Prevalenza di FA % Range di età (anni) Wolf et al, Stroke 1991

7 Rischio di ictus correlato alla FA % Ictus, età ed FA (studio Framingham) Wolf et al, Stroke 1991

8 Come individuare i pazienti ad elevato rischio?

9 Predittori clinici di stroke nella fibrillazione atriale CHADS’ 2 SCORE Età > 75 anni Ipertensione Diabete Scompenso di cuore Precedente stroke o TIA o IMA

10 Van Walraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936. Go A, et al. JAMA 2003; 290: Gage BF, et al. Circulation 2004; 110: Risk of Stroke (%/year) Score(points) 3%/year Approximate Risk threshold for Anticoagulation The CHADS 2 Index Stroke Risk Score for Atrial Fibrillation

11 Rischio Tromboembolico - scala CHA(2)DS(2)-VASc

12 Rischio Emorragico (punteggio HAS-BLED)

13 Anticoagulante……. Sì ma quale?

14 Cronologia delle Opzioni Anticoagulanti 1916 Eparin 1950s1990s s WarfarinLMWH Inibitori selettivi del fattore Xa Inibitori diretti della trombina Weitz J, Hirsh J. Chest. 2001;119:95S.

15 Un farmaco insoddisfacente ma prima senza alternative: il Warfarin!

16 Terapia anticoagulante : un esercizio difficilissimo che può fallire per minimi imprevisti

17 Hylek et al and Proper Therapeutic Range for INR: INR Values with Stroke or Intracranial Bleed EFFICACY AND SAFETY OF WARFARIN Odds Ratio INR STROKE INTRACRANIAL BLEED 1.0

18 Oral anticoagulant drugs: do not cut tablets in quarters! Biron CBiron C, Licznar P, Hansel S, Schved JF.Licznar PHansel SSchved JF Thromb Haemost Sep;82(3):1201

19 Warfarin nella Fibrillazione Atriale Samsa et al. Arch Intern Med. 2000;160: INR sopra al target 6% INR Subterapeutico 13% INR nel range ottimale 15% No warfarin 65% Adeguatezza dell’ Anticoagulazione nei Pazienti con FA nella Medicina di Base

20 Oral Anticoagulation is Often Contraindicated in Atrial Fibrillation % 1. Sudlow et al. Lancet 1998; 352: 1167– Brass LM et al. Stroke 1997; 28: 2382– Kalra et al. Stroke 1999; 30: 1218–22/ Heart 1999; 82: 570– Go et al. Ann Intern Med 1999; 131: 927– Standard contraindications to warfarin use in AF patients >65 years Standard contraindication to OAC (including ASA and NSAID) Conventional contraindication to warfarin (ASA and NSAID not included) Contraindications to OAC in randomly selected AF patients aged >75 years

21 Dutch bypass OA vs ASA. Lancet. 2000; 335: >6.5 RANGE 50% Distribution of Time in Each INR Range Time in INR Class (patient-years) INR

22 Underuse of Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review The American Journal of Medicine (2010) 123, From 29 studies of patients with prior stroke/transient ischemic attack who should all receive oral anticoagulation according to published guidelines, 25 studies reported under-treatment, with 21 of 29 studies reporting oral anticoagulation treatment levels below 60% (range 19%-81.3%). Subjects with a CHADS2 score 2 also were suboptimally treated, with 7 of 9 studies reporting treatment levels below 70%.

23 TFPI (tifacogin) Fondaparinux Idraparinux Rivaroxaban Apixaban LY YM150 DU-176b PRT Ximelagatran Dabigatran Via oraleVia parenterale DX-9065a Rivaroxaban Otamixaban Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II FibrinaFibrinogeno AT APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005 TTP889 E da ora in poi?

24 I Nuovi Anticoagulanti Orali sono efficaci e sicuri quanto il Warfarin nel prevenire ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA? Dabigatran Studio RE-LY vs Warfarin paz Rivaroxabam Studio ROCKET-AF vs Warfarin paz Apixabam Studio ARISTOTLE vs Warfarin paz Studio AVERROES vs ASA 5300 paz Tutte queste molecole mostrano di essere alternative al warfarin o ASA in pazienti con FA non valvolare ad aumentato rischio di ictus?

25 The RE-LY Study: Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY Dabigatran Compared to Warfarin in 18,113 Patients with Atrial Fibrillation at Risk of Stroke Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:

26 La variabilit à interindividuale dei parametri di coagulazione è bassa (coefficiente di variazione <30%) NB. la variabilità del Warfarin arriva ad oltre il 600%

27 ALT or AST >3x ULN Years Cumulative Risk Dabigatran110 Dabigatran150 Warfarin # at Risk Year D110 D150 W Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:

28 Stroke or Systemic Embolism Dabigatran 110 vs. Warfarin Dabigatran 150 vs. Warfarin Non-inferiority p-value <0.001 Superiority p-value 0.34 <0.001 Margin = 1.46 HR (95% CI) Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:

29 All Intracranial Bleeding Years Cumulative Hazard Rates Dabigatran110 Dabigatran150 Warfarin # at RiskYear D110 D150 W

30 Nel corso di 2,3 anni di trattamento con Dabigatran successivo allo studio RE-LY ® (follow-up totale medio di 4,3 anni), il rischio di ictus e sanguinamenti maggiori si conferma essere basso Non ci sono nuovi eventi relativi alla sicurezza rilevati durante il periodo di follow up esteso di 2,3 anni a seguito dello studio RE-LY I risultati dello studio RELY-ABLE ® confermano quelli ottenuti nello studio RE-LY ® RELY-ABLE ® : conclusioni Connolly et al Circulation. published online June 14, 2013; DOI: /CIRCULATIONAHA

31 1. Larsen TB et al. JACC 2013; DOI: /j.jacc ; 2. Battaggia A et al. Rivista della Società Italiana di Medicina Generale 2003;2:49-52; 3. Barrat A et al. CMAJ 2004;171 (4): *Adjusted analysis Dabigatran etexilato: esperienza nella pratica clinica – Danish Registry Nel Danish Registry of Medicinal Product Statistics, l’incidenza di mortalità, embolia polmonare, infarto miocardico ed emorragia intracranica è risultata inferiore con Dabigatran rispetto a warfarin

32 Trial Results Kenneth W. Mahaffey, MD on Behalf of the ROCKET AF Investigators Am Heart J. 2010;159(3):

33 Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population No. at risk: Rivaroxaban Warfarin Warfarin HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 Days from Randomization Cumulative event rate (%) Rivaroxaban Warfarin Event Rate Am Heart J. 2010;159(3):

34 Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation Results of the ARISTOTLE Trial Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28

35 Primary Outcome Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011 No. at Risk Apixaban Warfarin P (non-inferiority)< % RRR Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28

36 Major Bleeding ISTH definition Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001 No. at Risk Apixaban Warfarin % RRR Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28

37 Ricapitolando Nessuna necessità di monitorare l’efficacia Riduzione degli eventi ischemici perlomeno sovrapponibile al warfarin Netta riduzione degli eventi emorragici maggiori Aumento del costo del farmaco ma non aumento dei costi

38 Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747 RaccomandazioniClasseLivello La terapia antitrombotica per la prevenzione del tromboembolismo è raccomandata per tutti i pazienti con FA, eccetto quelli (maschi e femmine) a basso rischio (età <65 anni e FA isolata), o che presentano controindicazioni IA La scelta della terapia antitrombotica deve essere basata sulla valutazione del rischio assoluto di ictus/tromboembolismo, sanguinamento e beneficio clinico netto per ogni singolo paziente IA Il CHA 2 DS 2 -VASc score è raccomandato come mezzo di valutazione del rischio di ictus per la FA non valvolare IA Nei pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc score di 0 (cioè età <65 anni con FA isolata) a basso rischio, con nessun fattore di rischio, nessuna terapia antitrombotica è raccomandata IB Linee Guida 2012 – European Society of Cardiology

39 INR = international normalized ratio; AVK = antagonista della vitamina K Linee Guida 2012 – European Society of Cardiology RaccomandazioniClasseLivello In pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc score ≥2, una terapia anticoagulante orale con: AVK ben controllato (INR 2–3); o Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban) … è raccomandata salvo controindicazione IA In pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc score 1, una terapia anticoagulante orale con: AVK ben controllato (INR 2–3); o Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban) … dovrebbe essere considerata, sulla base di una valutazione del rischio di complicanze emorragiche e delle preferenze del paziente IIaA Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747

40

41 PRESCRIVIBILITA’ ≠ RIMBORSABILITA’ - PIANO TERAPEUTICO - CENTRI PRESCRITTORI: - AOU CAREGGI= Reparti di cardiologia; med.Interna; Neurologia; Geriatria; Dipartimento Emergenza; Malattie Aterotrombotiche

42 Il paziente è in terapia con anticoagulanti (farmaci antagonisti della vitamina K)? *: (E) TTR negli ultimi 6 mesi *: % INR >4 negli ultimi 6 mesi *: INR <2 negli ultimi 6 mesi *:

43 Il trattamento anticoagulante non è attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire i controlli di INR *:

44 PRESCRIVIBILITA’ ≠ RIMBORSABILITA’ - PIANO TERAPEUTICO - CENTRI PRESCRITTORI: - AOU CAREGGI= Reparti di cardiologia; med.Interna; Neurologia; Geriatria; Malattie Aterotrombotiche Criteri AIFA: Dabigatran (Pradaxa): Chadsvasc>1 E Hasbled>3 In TAO: TTR<70% Rivaroxaban (Xarelto): Chadsvasc>3 E Hasbled>3 In TAO: TTR<60%

45 Grazie per l’attenzione

46 DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) Il Dabigatran etexilato, dopo assorbimento, viene trasformato in dabigatran Azione su Trombina sia libera che legata (tutte le tappe) Picco massimo di concentrazione: 2ore dopo l’assunzione Emivita ore Escrezione renale 85% Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450 (nessuna interazione con Atorvastatina, digossina, diclofenac) Si lega alla P-glicoproteina: attenzione con farmaci induttori della P-gp (rifampicina, erba di S.Giovanni, carbamazepina) inibitori della P-gp (amiodarone, verapamil, ketoconazolo, chinidina, claritromicina, dronedarone)

47 DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY vs warfarin (6000) – Due dosi 150mg x2 (6000) e 110mg x2 (6000) Tutti i pazienti con almeno 1 fattore di rischio – Nessuno con Ins Renale grave Incidenza di stroke ed embolia Inferiore del 35% con Dabigatran 150mg Uguale a warfarin con Dabigatran 110mg Incidenza di “gravi sanguinamenti” rispetto a warfarin inferiore con Dabigatran 110mg sovrapponibile con Dabigatran 150mg Incidenza di sanguinamenti cerebrali inferiore a warfarin con tutti i dosaggi (del 70% con 150mg – 59% con 110mg) Non inferiore a warfarin in pazienti con pregresso ictus o TIA, e con rilevante riduzione di ictus emorragico Mortalità vascolare: inferiore a warfarin (150mg: 15%; 110 mg 10% ns)

48 DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY  Incidenza di emorragie Gastrointestinali con Dabigatran 150 > warfarin (non va dato a chi ha già avuto un’emorragia digestiva grave)  Incidenza di infarto: sembrava lievemente > warfarin (in realtà sovrapponibile)  Dispepsia nel 12% (legato ad acido tartarico). Si può utilizzare inibitore pompa protonica.  No antidoto diretto: possibilità utilizzo strategie simili al warfarin (Complesso Protrombinico- Dialisi – Trasf. Plasma)  Importante l’educazione paziente  Costo più elevato del warfarin: Riflessioni (dopo il secondo anno si “risparmia”)


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