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Ricerca Clinica a misura di Anziano Paolo Rizzini Vice Presidente Fondazione Smith Kline, Milano Roma, 3 marzo 2005.

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Presentazione sul tema: "Ricerca Clinica a misura di Anziano Paolo Rizzini Vice Presidente Fondazione Smith Kline, Milano Roma, 3 marzo 2005."— Transcript della presentazione:

1 Ricerca Clinica a misura di Anziano Paolo Rizzini Vice Presidente Fondazione Smith Kline, Milano Roma, 3 marzo 2005

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3 Bollettino d’informazione sui farmaci Min. della Salute. n

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6 N. (migliaia) Proiezione del n. di persone > 60 anni con malattie croniche in Gran Bretagna dal 1996 al 2066

7 Totale Angina Pectoris6,18,38,07,67,3 Infarto del Miocardio5,98,78,27,47,3 Aritmia18,422,126,526,722,4 Ipertensione Arteriosa60,067,466,664,764,0 Scompenso Cardiaco3,76,57,711,86,5 Diabete11,715,514,111,913,2 - Tipo I0,3 0,20,3 - Tipo II10,915,113,411,412,6 Ridotta Tolleranza ai Carboidrati5,96,94,15,15,6 Osteoartrosi61,759,861,160,260,9 Broncopneumopatia Cronica19,119,924,022,520,9 Arteriopatia Periferica4,87,07,98,76,5 Prevalenza percentuale delle patologie internistiche indagate nell’anziano in Italia, per classe d'età (Studio ILSA)

8 maschifemmine Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione di diverse età negli USA (Kaufman DW, JAMA 2002)

9 maschifemmine Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC) nella popolazione di diverse età negli USA (Kaufman DW, JAMA 2002)

10 MalattiaFarmaciPercentuale di non prescrizione Scompenso CardiacoACE inibitori62,2 Infarto miocardicoAspirina60,5 Beta bloccanti76,2 Qualsiasi anticoagulante o antipiastrinico 37,5 Altri antipiastrinici93,8 Warfarin87,6 OsteoporosiQualsiasi farmaco51,1 Estrogeni91,1 Calcio61 Vitamina D94 Bifosfonati93 Calcitonina85,7 Prevalenza di sottoprescrizione in anziani non autosufficenti con diagnosi accertata (Sloane P, J Am Geriatr 2002)

11 Specifico su anziani (>75 aa) 3% Esclude anziani in maniera giustificabile 8% Esclude anziani in maniera non giustificabile 35% Non specifica i limiti di età 54% Percentuale di articoli originali su studi clinici (tot. 1012) pubblicati in tutti i numeri di BMJ, Gut, Lancet, Thorax in 12 mesi riportanti dati ottenuti su pazienti anziani Tra il gennaio 1966 ed il luglio 1996 sono stati pubblicati solamente 50 studi clinici specificamente disegnati per il paziente anziano, soprattutto nell’ipertensione (13), neuropsichiatria (11) e patologie cardiologiche (7)

12 Ricerca di Base Ricerca Clinica Fasi I, II e III Pratica Clinica Ricerca di sviluppo di un farmaco Trasferimento dal laboratorio al letto del malato Trasferimento nella pratica clinica

13 Proporzione di pazienti anziani (>75 anni) arruolati in studi clinici controllati (RCT) su terapie dell’infarto del miocardio (IM), rispetto alla proporzione di anziani con IM nella popolazione generale (Lee PY, JAMA 2001)

14 Proporzione di pazienti anziani (>65 aa) arruolati in studi clinici controllati su terapie di diversi tipi di cancro, rispetto alla proporzione di anziani con la stessa patologia nella popolazione generale (Hutchins LF, NEJM 1999)

15 Gli anziani sono un gruppo eterogeneo: soggetti con età inferiore a 70 anni hanno caratteristiche fisiologiche e psico-sociali spesso diverse da pazienti con più di 80 anni. La comorbidità e la politerapia predispongono ad eventi avversi e portano a scarsa adesione con le metodologie richieste dallo studio, e ad un potenziale confondimento nei risultati dello stesso. Il problema della scarsa aderenza alla terapia: mancanza di autosufficienza, problemi di vista, di memoria, e di movimento. Molte delle malattie tipiche dell’anziano sono di difficile inquadramento diagnostico (Alzheimer, Parkinson, recupero funzionale post-ictus, ecc). Gli studi clinici comparativi nell’anziano pongono particolari problemi quando il confronto sia costituito dal placebo, come spesso richiesto dalle autorità regolatorie. Scarsa accettazione degli anziani a partecipare agli studi clinici. Cause di scarsa presenza di anziani nella casisitica degli studi clinici

16 Bambini97 % anni75 % Più di 65 anniMeno del 60 % Partecipazione a studi clinici (Zimmer AW, Ann Intern Med 1985)

17 creazione di collegamenti tra strutture di ricerca clinica ed accademica e istituti di cura ed assistenza per anziani realizzazione di grandi trial che possano includere una popolazione più eterogenea con comorbidità multiple e differenze nella progressione delle patologie, e che permetta poi delle valutazione di sottogruppi coinvolgimento delle famiglie o di volontari nella spiegazione del consenso informato facilitazione nei trasporti o visite cliniche effettuate quando possibile a domicilio stampa di moduli di consenso informato a caratteri grandi Suggerimenti su come favorire la partecipazione della popolazione geriatrica agli studi sperimentali

18 Linee Guida regolatorie generali del Committe for Proprietary Medicinal Products (CPMP) e dell’International Conference on Harmonization (ICH) rilevanti per lo sviluppo di farmaci nella popolazione anziana 1. CPMP Guidance on Pharmacokinetic Studies in man 2. ICH Note for Guidance on Dose Response Information to Support Drug registration 3. CPMP Note for Guidance on the Investigations of Drug Interations 4. ICH Note for Guidance on Studies in Support of Special Population: Geriatrics 5. ICH Note for Guidance on Studies in Support of Special Population: Pharmacokinetics in renally or hepatic impaired patients 6. CPMP Note for Guidance on the Evaluation of the Pharmacokinetics of Medicinal Products in Patient with impaired Renal Function 7. CPMP Note for Guidance on the Evaluation of the Pharmacokinetics of Medicinal Products in Patient with impaired Hepatic Function 8. Statistical Principles for Clinical Trials, CPMP/ICH/363/96

19 FattoriGiovani Adulti Anziani Epatopatia/CYP3A4 +++ Genetica/CYP2Ds ++ Genetica/CYP2C9/19 ++ Nefropatia ++++ Cardiopatia -++ Politerapia Prevalenza differenziale in adulti ed anziani di vari fattori che influenzano la farmacocinetica

20 Età (anni) % Glomeruli sclerotici maschi femmine Relazione tra età e glomerulosclerosi nell’uomo (Neugarten et al. Am. J. Kidney Dis. 1999)

21 Alterazione risposte farmacodinamiche nell’anziano RecettoreTessutoDensità e/o sensibilità Recettoriale MuscarinicoCervelloDiminuita Ormone ParatiroideoReneDiminuita Beta adrenergicoCuoreLieve riduzione Alfa1 adrenergicoFegatoDiminuita Dopamina D1CervelloDiminuita Dopamina D2CervelloAumentata Serotonina 5HT1D e 5HT2CervelloDiminuita CervelloDiminuita OpioidiCervelloDiminuita

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23 Predittori Independenti di ricovero ospedaliero per Evento Avverso da farmaci (Onder G, JAGS 2002) Fattore predittore Qualsiasi Evento Avverso (n = 964) Evento Avverso Grave (n = 187) Odds Ratio (95% C I) ( ) 1.50 ( ) ( ) 1.53 ( ) Femmina1.30 ( )1.35 ( ) Fumatore0.96 ( )1.32 ( ) Indice di Comorbidità (aumento di 1 punto)0.99 ( ) 1.12 ( ) Numero di farmaci assunti (aumento di 1farm.) 1.24 ( ) 1.18 ( )

24 Età (anni) Rischio Relativo (95% IC) Effetto dell’età sul rischio relativo di emorragia gastrointestinale e perforazione (Hernandez Diaz e Rodriguez, Arch Intern Med, 2000)

25 Problematiche legate alla scelta e valutazione degli end-point degli studi per l’anziano Livello funzionale ed indipendenza sempre più importanti rispetto alla mortalità Qualità di vita Validazione questionari e scale di valutazione nelle diverse età geriatriche Valutazione dell’efficacia epidemiologica di un intervento sanitario: verifica di indicatori di esito (utilizzo di data base clinici)

26 Ricerca di Base Ricerca Clinica Fasi I, II e III Pratica Clinica Ricerca traslazionale e di esito Trasferimento dal laboratorio al letto del malato Trasferimento nella pratica clinica

27 Dati normativi italiani della versione italiana del questionario SF 36 per la valutazione della Qualità di Vita Legenda PF= Stato funzionale; RP = Limitazioni del ruolo dovute allo stato fisico; BP = Dolore corporeo; GH = Percezione generale dello stato di salute; VT = Vitalità; SF = Funzione sociale; RE = Limitazioni del ruolo dovute allo stato emotivo; MH = Salute mentale

28 Impatto della BPCO sulla Qualità della Vita in Italia in diverse età misurato con il questionario SF 36

29 Impatto dell’ulcera peptica sulla Qualità della Vita in Italia in diverse età misurato con il questionario SF 36

30 Durata media dei periodi di sperimentazione clinica e di approvazione di nuove molecole da parte della FDA, per classe terapeutica ( )

31 Fasi di sviluppo clinico Anti-infettiviCardiovascol.Neurologici Fase I30%26%20% Fase II39%31%23% Fase III77%72%51% Probabilità di successo (introduzione in commercio) nelle diverse fasi di sviluppo clinico per molecole di diverse categorie terapeutiche

32 FDA: inclusione di una sezione “Uso geriatrico” nelle specialità medicinali, obbligando ad inserire informazioni riguardanti l’uso specifico nell’anziano (Federal Register 27/8/97 – 62FR45313), integrata nel 2001 dalla “Guidance for Industry on the content and format of geriatric labeling”, non ha portato grandi benefici in questo senso, perché si limita a indicare come fornire informazioni sui farmaci ad uso geriatrico ma non obbliga a svolgere necessariamente studi supplementari nell’anziano. Proposta: applicazione anche in geriatria dell’equivalente della “Pediatric Rule” applicata negli Stati Uniti per i farmaci di uso pediatrico dal 1997, ipotizzando pertanto analogamente una estensione dell’esclusiva di mercato (sei mesi per la pediatria) per i farmaci ad utilizzo geriatrico che abbiano fatto uno specifico sviluppo in questa popolazione. Aspetti regolatori per incentivare lo studio dei farmaci nell’anziano: verso una “Geriatric Rule”?


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