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Clinica Chirurgica Generale 3a

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Presentazione sul tema: "Clinica Chirurgica Generale 3a"— Transcript della presentazione:

1 Clinica Chirurgica Generale 3a
UNIVERSITA’ Degli Studi Di PADOVA Dipartimento di scienze chirurgiche e gastroenterologiche Clinica Chirurgica Generale 3a Direttore: Prof. G. Favia

2 I TUMORI NEUROENDOCRINI GEP
STATO DEL’ARTE Bari 2010 Bari 2010

3 Sindromi Poliendocrine Tumori Neuroendocrini Polmone
Carc. Cutanei a Cell. di Merkel K Midoll. Tiroide Feocromocitomi Paragangliomi IPT SNED Sindromi Poliendocrine Tumori Neuroendocrini Polmone Tumori Ipofisi ? Tumori Pancreatici Tumori Gastroent. . GEP

4 che costituiscono il SNE-GEP Essi sono caratterizzati da:
TUMORI SNED Definizione attuale Tumori inattivi od attivi funzionalmente per secrezione di ormoni e peptidi da parte di cellule disperse nell’organismo che costituiscono il SNE-GEP Essi sono caratterizzati da: Variabilità Biologica Mutabilità Clinica Latenza sintomatologica Ritardo diagnostico

5 S. Oberndorfer. Frank Z Pathol 1
Karzinoide Tumoren S. Oberndorfer. Frank Z Pathol 1 1907; 1: 426–429 “Ileal tumors, originating from the enterochromaffin cells (EC) that produce serotonin, characterized by a better prognosis in comparison with adenocarcinomas”

6

7 Epidemiologia I. Modlin et al. Cancer 2003; 97 : 934–959
Incremento 720% negli ultimi 30 aa dei GD-NETs Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

8 Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs)
Sopravvivenza Nessuna variazione nella prognosi!!! Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

9 Caratteristiche Biologiche dei
tumori SNED Nodosità giallastre uniche o multiple Crescita lenta Discreto potenziale maligno Multifocalità nel 40% dei casi Associazione con altre neoplasie

10 CLINICA Biologic. Attivi FORME NON FUNZIONANTI FORME FUNZIONANTI
G.E.P. SNEDs Biologic. Inattivi FORME FUNZIONANTI G.EP. SNEDt Biologic. Attivi

11 ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNE-GEP
Mutazione parziale o tot. degli alleli Mutazione di entrambi Mutazione di un allele Forme recessive TNE Duodenali e Pancreatici gli alleli ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNED Perdita cr.18 K-ras/N-ras MEN 1(APC gene) (cr.1 e11q) P53(aneuploid./G3) Mutaz gene b-catenina Forme dominanti Tumori N.E. G.I (carcinoidi) TNE Gastrici Carcinoidi Leotela M et al. Endocrine-Related Cancer 2003; 10: 437–450

12 TIPO DI ALTERAZIONE EFFETTO
Mutazione gene per la MEN 1 Foregut NETSs Iperespressione TGFa e EGFR Hindgut NETs Alterazione p53 > aneuploidia/G3 Alterazioni N- Ras forme gastriche Lollgen RM et al. Int J Cancer. 2001;92:812-15

13 GI-NETs (CARCINOIDI) (EC Cell Series) CELLULE EC CELLULE ECL
Ubiquitarie Stomaco

14 CLASSIFICAZIONE WHO TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI
Solcia E, Klöppel G, Sobin LH. Histological Typing of Endocrine Tumors. WHO International Histological Classification of Tumors. 2nd ed. Berlin: Springer, 2000: 56-70 TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI FUNZIONANTI / NON FUNZIONANTI benigni <2 cm,< 2 mitosi, <2% Ki67 cell./10HPF potenz.maligni >2cm, >2 mitosi, >2%Ki67 cell./10HPF CARCINOMI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI A BASSO GRADO DI MALIGNITÀ FUNZIONANTI – NON FUNZIONANTI Evidente invasione locale e/o metastasi CARCINOMI ENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ PRINCIPALMENTE NON FUNZIONANTI Metastasi a distanza Necrosi centrale, >10 mitosi/10HPF, >15%Ki 67 cell.

15 I Tumori neuroendocrini Gastro-Duodeno-Pancreatici (9%)
TNE dello Stomaco TNE del Duodeno TNE del Pancreas circa l’1.77 % di tutti i tumori gastrici Dal 2.4 all’8.7% dei GI-NETs. Aumento dell’800% nelle donne negli ultimi 50 anni 1-3% di tutti i tumori duodenali 2-6.3% dei GI-NETs 10,3% nei giapponesi 3-4 casi/ /anno 1% dei tumori pancreatici Modlin IM et Al. Am J Gastroenter. 2004 Goldfain 1989, Modlin 1993, Bieligk 1995

16 NETs TUMORS ANATOMIA Diagnosi di Natura PATOLOGICA Esame Istologico
Immunoistochimica

17 Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs)
Serum Markers Monitoraggio terapia e progress. malattia Indicatori prognostici Diagnosi utili per Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

18 Cromogranina A SVANTAGGI VANTAGGI + nei SNEDt non funzionanti
Elevata sensibilità + nei SNEDt non funzionanti Staging correlato Prognostico Follow up Bassa specificità Aumenta anche per: K prostata IRC Traumi Ipertensione IBD Gastrite atrofica Eriksson B et al. Digestion 2000; 62 (S1): 33-38

19 della diffusione della malattia
Sensibilità della CgA in funzione della diffusione della malattia Estens. Malattia CgA% NSE% CEA% Loco-regionale Metastasi Fegato “ Polmone “ Scheletro “ Multiple Bombardieri et al. 2001

20 Differente risposta dei Markers nei tumori a diversa differenziazione
Tumori endocrini del pancreas Differente risposta dei Markers nei tumori a diversa differenziazione Tum. N.Endocrino ben differenziato (+/-) Carcinoma Endocrino scarsam. differenziato Cromogranina A Sinaptofisina NSE

21 Derivaz. Embriologica e differente produzione ormonale
TNE-GEP Derivaz. Embriologica e differente produzione ormonale Intestino Cefalico Intestino Medio Intestino Caudale (Foregut) Cell.ECL (Midgut) Cell. EC (Hindgut) Cell. EC Bronchi, Stomaco, Vie Da 2° porz. Duodeno a Colon sinistro biliari, 1°porzione Flessura splenica del Retto Ano Duodeno, Pancreas Colon Istamina, 5HTP, ACTH, Serotonina, Bradichin Istamina e 5HTP Insul. Gastr. Glucag. ecc Tachichin., Prostagland Eccezionalmente SINDR. TIPICA SINDR. ATIPICA

22 Sintomatologia in rapporto alla sede

23 Presenza della Sindrome
TUMORI GEP-SNED Presenza della Sindrome (7-10%) dei casi in rapporto a Sede della Neoplasia e sua derivazione embriologica Tipo di ormone secreto Presenza di metastasi epatiche o Salto del filtro epatico

24 SINDROME DA CARCINOIDE
Massironi S. World J Gastroenterol 2008; 14:

25 TUMORI GEP-SNED COMPORTAMENTO Paradigma Tumori Paradigma Tumori
Paradigma tSNED Metastasi Metastasi Linfonodi Tumore primitivo Linfonodi Tumore primitivo

26 TUMORI GEP-SNED Diagnosi di sede Rx Tubo Diger. Clisma Opaco TC, RMN
Endoscopia Digestiva +/- US Octreoscan PET TC

27 TUMORI GEP-SNED Diagnosi di sede 1
8F-FDG PET % (nei Tum. Metastatizzati ed altamente indifferenziati) .

28 Indagini di localizzazione
Pancreas NETs Indagini di localizzazione Sensibilità Indagine Insulinoma Gastrinoma Sampling portale % % Arteriografia % % + calcio % + secretina % Doppman ‘95, Reznik ‘97, Kuzin ’98, Aoki ’99, Imamura ‘93, Thompson ‘94, Jensen ‘97, Norton ‘98

29 TUMORI GEP-SNED Diagnosi di sede EGDS

30 Valutazione Estensione Malattia
TUMORI GEP-SNED Valutazione Estensione Malattia Eco-endoscopia Interessam. parete gastrica Localizzazione del tumore

31 TUMORI GEP-SNED Octreoscan Elevata Sensibilità
Nell’80% degli SNEDt esistono recettori per l’octreotide (SSTR-2). Oltre il 90% degli SNEDt capta l’octreotide marcato con 111-In Bassa Specificità

32 Octreoscan

33 PET-TC PET-TC Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

34 Dimensioni del T e Metastasi
Tumore < 1 cm % linfatiche ed epatiche Tumore da 1 a 1,9 cm % linfatiche ed epatiche Tumore > 2 cm % linfatiche ed epatiche

35 Tumori Neuroendocrini GEP Sindrome da Carcinoide
SEDE METASTASI Sindrome Carcinoide. Appendice –2,0% ,0- 4,0% Ileo – 45% – 70% Retto – 15% ,5 – 1,0% Stomaco – 20% ,0 – 6,0% Duodeno – 15% ,0 – 4,0% Colon – 60% ,0 – 4,0% Meckel – 20% ,5 – 2,0%

36 Tumori Neuroendocrini GEP Sopravvivenza e Diffusione di malattia
Sopravvivenza a 5 aa. % Localizzati Regionale A Distanza Stomaco Ileo Appendice Colon Retto Altre Sedi Gustaffson G I. Curr Op Onc 2008, 20:1–12

37 1. Controllo dei sintomi ormono-correlati
NETs Trattamento 1. Controllo dei sintomi ormono-correlati 2. Controllo della crescita tumorale

38 1.Controllo dei sintomi ormono-correlati
NETs Trattamento 1.Controllo dei sintomi ormono-correlati • Rimozione chirurgica in assenza di metastasi - Enucleazione - Pancreasectomia parziale (MEN-I) - DCP - Resezione intestinale - Resezioni laparoscopiche (!) Service 1991, Wayne 1997, Kuzin 1998, Spitz 2000 • Debulking chirurgico • Chemioembolizzazione di meta epatiche

39 Rimozione chirurgica in
assenza di metastasi

40 Tumori Occulti Tattica Chirurgica Esplorazione chirurgica
Pancreatic NETs Tumori Occulti Tattica Chirurgica Esplorazione chirurgica Ecografia intraoperatoria Determinazione ormonale rapida + Reperimento - problema (?) exeresi

41 Debulking Consente un miglioramento della situazione clinica
NETs Debulking Consente un miglioramento della situazione clinica Permette l’impiego della Chemioterapia

42 Trattamento Metastasi Epatiche
NETs Trattamento Metastasi Epatiche Resezione Tecniche Ablative ● Chemioembolizzazione ● Radiofrequenza ● Ecc.

43 2. Controllo della crescita tumorale
NETs Trattamento 1. Controllo dei sintomi ormono-correlati 2. Controllo della crescita tumorale

44 2. Controllo della crescita tumorale
NETs Trattamento 2. Controllo della crescita tumorale • Trattamento medico - α-interferone - chemioterapia - analoghi somatostatina: • Terapia radioguidata - octreotide marcato con indio/ittrio/lutezio • Trapianto di fegato

45 Controllo medico della sindrome
Pancreatic NETs Controllo medico della sindrome Insulinoma diazossido Gastrinoma inibitori pompa protonica Glucagonoma Octreotide/Lanreotide Vipoma Octreotide/Lanreotide Altri Octreotide/Lanreotide

46 Meccanismi d’azione della SST
I recettori sono presenti in >90% tumori GEP SST inibisce la proliferazione per stimolaz. della fosfo-tirosin-fosfatasi SST ed Analoghi I recettori mediano l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi

47 Meccanismi d’azione degli Effetti Antiproliferativi dell’α-interferone
NETs Meccanismi d’azione degli Effetti Antiproliferativi dell’α-interferone Induzione del sistema 2,-5 oligoadenylate-RNAsi Effetti sul sistema immunitario Cellula Tumorale Effetti vascolari: inibizione angiogenesi per downregulation di BFGF-mRNA Soppressione dei protoncogeni che inducono la proliferazione

48 Trattamento farmacologico
NETs Trattamento farmacologico Efficacia -Interferone (risposta nel 40% dei pz per 13,5 mesi) Chemioterapia (STZ + 5FU) (Risposta nel 63% dei paz. per 17,4 mesi) Maton 1993, Modlin 1993, Arnold 1994, Gill 1997

49 Tempo di sopravvivenza nei Responders e nei
Pancreatic NETs Tempo di sopravvivenza nei Responders e nei non-Responders dalla cessazione della terapia combinata (SMS/IFN) all’ultimo follow-up Tempo di sopravvivenza nei Responders e nei non-Responders dalla cessazione della terapia combinata (SMS/IFN) all’ultimo follow-up 100 80 responder Pazienti % 60 Non responder 40 20 Sopravvivenza dopo progressione del tumore (in mesi)

50 Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs)
Nuove Terapie Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

51 NETs Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

52 Pancreatic NETs Trapianto di fegato

53 TUMORI GEP-SNED Glucagonoma e Carcinoide OLTx
PERSONAL EXPERIENCE 2 CASES 43 aa. e 62 aa. - donne Glucagonoma considerato come primitivo del fegato Carcinoide intestinale con meta epat. diffuse OLTx Carcinoide deceduta per recidiva di malattia a 30 mesi dal trapianto Glucagonoma  scoperto il primitivo 2 aa post OLT  morta a 33 mesi

54

55 Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici
(GEP NETs) CONCLUSIONI Aggiornamento e unificazione della classificazione Identificazione di nuovi markers sensibili e specifici Diagnosi Precoce e Sviluppo delle metodiche di imaging Nuove strategie per il downstaging delle forme avanzate Centri di eccellenza per trattamento multidisciplinare Costituzione di un database Nazionale ed Europeo (blood & tissue banking)

56 Grazie!!!

57

58

59

60 Indagini di localizzazione
Pancreas NETs Indagini di localizzazione Sensibilità Indagine Insulinoma Gastrinoma Ecografia % % Ecoendoscopia % % TC % % RMN % % Scintigrafia % % 18F-FDG PET % (nei tum. Metastatizzati ed altam. indifferenziati) Bliss 1997, Reznik 1997, Kuzin 1998, Pasquali 1998, Norton 1998, Aoki 1999

61 CARATTERISTICHE DELLE CELL. SNED
SISTEMA NEURENDOCRINO DIFFUSO CARATTERISTICHE DELLE CELL. SNED Origine Embrionale Comune Secrezione Contemporanea nel SNC e GE Unicità e Molteplicità Azioni Diversificate Mutabilità Ereditarietà Catteristiche Immunoistochimiche

62 Variabilità Biologica Latenza sintomatologica
TUMORI SNED Caratteristiche Variabilità Biologica Mutabilità Clinica Latenza sintomatologica Ritardo diagnostico

63 In sporadic endocrine pancreatic tumors, losses of chromosome 1 and 11q as well as gain on 9q appear to be early invents in development of pancreatic tumors because they are already present in small tumors. Gastrointestinal endocrine tumors (carcinoids) show predominantly genetic alterations concentrated on chromosome 18. There are losses of the entire chromosome as well as smaller deletions. The most frequently reported mutated gene in gastrointestinal neuroendocrine tumors is b-catenin.

64 TIPO DI ALTERAZIONE EFFETTO
Mutazione gene per la MEN 1 Foregut SNEDt Alterazione p53 >aneuploidia/G3 Alterazioni N- Ras forme gastriche

65 I. Modlin et al. Cancer 2003; 97 : 934–959

66 Classificazione dei NETs Gastrici
1. - Tipo 1: tumore associato a gastrite cronica atrofica. Costituisce l'80% dei casi di NETs gastrici; 2. - Tipo 2: tumore associato a Sindrome di Zollinger-Ellison in paziente con MEN 1; 3. - Tipo 3: sporadico. Modlin IM, Sachs GS. Acid-related diseases: biology and treatment. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2004

67 Effetti Periferici Degli Ormoni
NETs TUMORS Effetti Periferici Degli Ormoni ISTAMINA ASMA SEROTONINA FLUSHING CALLICREINA DIARREA BRADICHININA IPOTENSIONE

68 Localizzazione intraoperatoria
Pancreatic NETs INSULINOMA Localizzazione intraoperatoria Indagine Sensibilità Ecografia % Palpazione % Norton 1985, Bottger 1993, Zeiger 1993, Pedrazzoli 1994, Kuzin 1998

69 Risultati del Trattamento Chirurgico
Pancreatic NETs INSULINOMA Sporadico Risultati del Trattamento Chirurgico Dal 50 al 100% di guarigioni complete efficacia della terapia medica anche a lungo termine Wayne 1997, Kuzin 1998, Spitz 2000

70 Risultati del Trattamento chirurgico
Pancreatic NETs INSULINOMA in MEN 1 Risultati del Trattamento chirurgico Guarigione biochimica nella maggioranza dei casi N. W Thompson

71 Localizzazione GASTRINOMA Sporadico Sede pancreatica = 60-70%
Pancreatic NETs GASTRINOMA Sporadico Localizzazione Sede pancreatica = 60-70% Sede extra-pancreatica = 30-40% Triangolo del Gastrinoma Donow 1991, Kloppel 1993, Deftos 1994

72 Tattica chirurgica Ricerca nel Triangolo del gastrinoma
Pancreatic NETs Tattica chirurgica Esplorazione addominale completa Ricerca nel Triangolo del gastrinoma Palpazione + ecografia intraoperatoria Transilluminazione Duodenotomia Wilson 1997, Norton 1998

73 Trattamento Gastrinoma Sporadico -Enucleazione
Pancreatic NETs Gastrinoma Sporadico Trattamento -Enucleazione -Pancreasectomia distale -Eventuale duodenotomia

74 Risultati del trattamento chirurgico
Pancreatic NETs Gastrinoma Sporadico Risultati del trattamento chirurgico Con la sola enucleazione 50% di recidive a 6 anni Norton’98,Thompson ‘00

75 Trattamento Gastrinoma Familiare -Pancreasectomia distale
Pancreatic NETs Gastrinoma Familiare Trattamento -Pancreasectomia distale -Enucleazione (testa, uncinato) -Duodenotomia -Linfadenectomia regionale

76 Risultati del trattamento chirurgico
Pancreatic NETs Gastrinoma in Men 1 Guarigione biochimica 20% Risultati del trattamento chirurgico Norton ‘98

77 Risultati del trattamento
Pancreatic NETs GASTRINOMI benigni Risultati del trattamento - Guarigione a breve termine > 95% - Recidiva clinica a 5 anni: 10-20% Fishbeyn 1993, Fraker 1994, Norton 1996

78 (Sopravvivenza a 10 anni)
Pancreatic NETs GASTRINOMI maligni (Sopravvivenza a 10 anni) Stadio Exeresi Non exeresi I % % II % % III % % Risultati Ellison 1995, Wilson 1997

79 Tumori Rari Vipoma Ppoma Somatostatinoma Altri Glucagonoma
Tumori Endocrini del Pancreas Tumori Rari Glucagonoma Vipoma Ppoma Somatostatinoma Altri Bassa Incidenza Bassa Incidenza

80 ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNE-GEP
Mutazione di entrambi gli alleli Forme dominanti NETs Gastrici Mutazione parziale o tot. degli alleli Mutazione di un allele Forme recessive NETs Duodenali e Pancreatici ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNED MEN 1(APC gene) (cr.1 e11q) P53(aneuploid./G3) Perdita cr.18 K-ras/N-ras Mutaz gene b-catenina Tumori G.I (carcinoidi) Leotela M et al. Endocrine-Related Cancer 2003; 10: 437–450

81 ENOLASI NEURONO-SPECIFICA ACIDO 5 IDROSSI INDOLACETICO URINARIO/24 H
DIAGNOSI BIOUMORALE CROMOGRANINA A ENOLASI NEURONO-SPECIFICA ACIDO 5 IDROSSI INDOLACETICO URINARIO/24 H BETA HCG Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

82

83 Octreoscan

84 SST ed analoghi I recettori sono presenti in >90% tumori GEP
NETs SST ed analoghi I recettori sono presenti in >90% tumori GEP SST inibisce la proliferazione per stimolaz. della fosfo-tirosin-fosfatasi I recettori mediano l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi

85 Importanza dei Markers
CROMOGRANINA A, B e C ENOLASI NEURONO-SPECIFICA SINAPTOFISINA ACIDO 5 IDROSSI INDOLACETICO URINARIO/24 H BETA HCG Ormoni specifici Insulina Gastrina Glucagone, ecc Monitoraggio della terapia e progressione malattia Indicatori prognostici Diagnosi utili per

86 Trattamento farmacologico
NETs Trattamento farmacologico Efficacia -Interferone (risposta nel 40% dei pz per 13,5 mesi) Chemioterapia (STZ + 5FU) (Risposta nel 63% dei paz. per 17,4 mesi) Maton 1993, Modlin 1993, Arnold 1994, Gill 1997


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