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UNIVERSITA’ Degli Studi Di PADOVA Clinica Chirurgica Generale 3 a.

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1 UNIVERSITA’ Degli Studi Di PADOVA Clinica Chirurgica Generale 3 a

2 Bari 2010 I TUMORI NEUROENDOCRINI GEP STATO DEL’ARTE

3 . Tumori Neuroendocrini Polmone K Midoll. Tiroide Carc. Cutanei a Cell. di Merkel Feocromocitomi Paragangliomi Sindromi Poliendocr ine ? Tumori Gastroent. Tumori Pancreatici IPT Tumori Ipofisi SNED GEP

4 TUMORI SNED Tumori inattivi od attivi funzionalmente per secrezione di ormoni e peptidi da parte di cellule disperse nell’organismo che costituiscono il SNE-GEP Essi sono caratterizzati da: Variabilità Biologica Mutabilità Clinica Latenza sintomatologica Ritardo diagnostico Definizione attuale

5 “ Ileal tumors, originating from the enterochromaffin cells (EC) that produce serotonin, characterized by a better prognosis in comparison with adenocarcinomas” Karzinoide Tumoren S. Oberndorfer. Frank Z Pathol ; 1: 426–429

6

7 Epidemiologia Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72 Incremento 720% negli ultimi 30 aa dei GD-NETs I. Modlin et al. Cancer 2003; 97 : 934–959

8 Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs) Sopravvivenza Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72 Nessuna variazione nella prognosi!!!

9 Nodosità giallastre uniche o multiple Crescita lenta Discreto potenziale maligno Multifocalità nel 40% dei casi Associazione con altre neoplasie Caratteristiche Biologiche dei tumori SNED

10 CLINICA FORME FUNZIONANTI G.EP. SNEDt Biologic. Attivi FORME NON FUNZIONANTI G.E.P. SNEDs Biologic. Inattivi

11 Mutazione di un allele Forme recessive TNE Duodenali e Pancreatici Leotela M et al. Endocrine-Related Cancer 2003; 10: 437–450 ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNE-GEP MEN 1(APC gene) (cr.1 e11q) P53(aneuploid./G3) Tumori N.E. G.I (carcinoidi ) Perdita cr.18 Mutazione parziale o tot. degli alleli ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNED Mutaz gene b- catenina K-ras/N-ras Forme dominanti TNE Gastrici Carcinoidi Mutazione di entrambi gli alleli

12 Mutazione gene per la MEN 1Foregut NETSs Iperespressione TGF  e EGFR Hindgut NETs Alterazione p53> aneuploidia/G3 Alterazioni N- Rasforme gastriche TIPO DI ALTERAZIONE EFFETTO Lollgen RM et al. Int J Cancer. 2001;92:812-15

13 CELLULE EC CELLULE ECL GI-NETs (CARCINOIDI) Ubiquitarie Stomaco GI-NETs (CARCINOIDI) ( EC Cell Series )

14 Solcia E, Klöppel G, Sobin LH. Histological Typing of Endocrine Tumors. WHO International Histological Classification of Tumors. 2 nd ed. Berlin: Springer, 2000: CLASSIFICAZIONE WHO FUNZIONANTI / NON FUNZIONANTI benigni <2 cm,< 2 mitosi, <2% Ki67 cell./10HPF potenz.maligni >2cm, >2 mitosi, >2%Ki67 cell./10HPF TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI CARCINOMI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI A BASSO GRADO DI MALIGNITÀ FUNZIONANTI – NON FUNZIONANTI Evidente invasione locale e/o metastasi CARCINOMI ENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ PRINCIPALMENTE NON FUNZIONANTI Metastasi a distanza Necrosi centrale, >10 mitosi/10HPF, >15%Ki 67 cell.

15 TNE dello Stomaco TNE del Duodeno Modlin IM et Al. Am J Gastroenter circa l’1.77 % di tutti i tumori gastrici Dal 2.4 all’8.7% dei GI-NETs. Aumento dell’800% nelle donne negli ultimi 50 anni 1-3% di tutti i tumori duodenali 2-6.3% dei GI-NETs 10,3% nei giapponesi 3-4 casi/ /anno 1% dei tumori pancreatici TNE del Pancreas Goldfain 1989, Modlin 1993, Bieligk 1995 I Tumori neuroendocrini Gastro-Duodeno-Pancreatici (9%)

16 NETs TUMORS Esame Istologico Immunoistochimica Diagnosi di Natura ANATOMIA PATOLOGICA

17 Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs) Serum Markers Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72 Monitoraggio terapia e progress. malattia Indicatori prognostici Diagnosi utili per

18 Cromogranina A Elevata sensibilità + nei SNEDt non funzionanti Staging correlato Prognostico Follow up Bassa specificità Aumenta anche per: K prostata IRC Traumi Ipertensione IBD Gastrite atrofica Eriksson B et al. Digestion 2000; 62 (S1): VANTAGGI SVANTAGGI

19 Loco-regionale Metastasi Fegato “ Polmone “ Scheletro “ Multiple Bombardieri et al Estens. Malattia CgA% NSE% CEA% Sensibilità della CgA in funzione della diffusione della malattia

20 Tum. N.Endocrino ben differenziato ++(+/-) Carcinoma Endocrino scarsam. differenziato Cromogranina A Sinaptofisina NSE Differente risposta dei Markers nei tumori a diversa differenziazione Tumori endocrini del pancreas

21 TNE-GEP Intestino Cefalico Intestino Medio Intestino Caudale (Foregut) Cell.ECL (Midgut) Cell. EC (Hindgut) Cell. EC Bronchi, Stomaco, Vie Da 2° porz. Duodeno a Colon sinistro biliari, 1°porzione Flessura splenica del Retto Ano Duodeno, Pancreas Colon Istamina, 5HTP, ACTH, Serotonina, Bradichin. Istamina e 5HTP Insul. Gastr. Glucag. ecc. Tachichin., Prostagland. Eccezionalmente SINDR. TIPICA SINDR. ATIPICA Derivaz. Embriologica e differente produzione ormonale

22 Sintomatologia in rapporto alla sede

23 TUMORI GEP-SNED Sede della Neoplasia e sua derivazione embriologica Tipo di ormone secreto Presenza di metastasi epatiche o Salto del filtro epatico Presenza della Sindrome (7-10%) dei casi in rapporto a

24 SINDROME DA CARCINOIDE Massironi S. World J Gastroenterol 2008; 14:

25 Paradigma Tumori Tumore primitivo Linfonodi Metastasi Linfonodi Tumore primitivo Paradigma Tumori Paradigma tSNED COMPORTAMENTO TUMORI GEP-SNED

26 Rx Tubo Diger. Clisma Opaco TC, RMN Endoscopia Digestiva +/- US Octreoscan PET TC Diagnosi di sede

27 TUMORI GEP-SNED Diagnosi di sede 1 8F-FDG PET % (nei Tum. Metastatizzati ed altamente indifferenziati).

28 Indagine Insulinoma Gastrinoma Sampling portale 70-85% 60-90% Arteriografia 45-90% 35-70% + calcio % - + secretina % Doppman ‘95, Reznik ‘97, Kuzin ’98, Aoki ’99, Imamura ‘93, Thompson ‘94, Jensen ‘97, Norton ‘98 Sensibilità Indagini di localizzazione Pancreas NETs

29 TUMORI GEP-SNED Diagnosi di sede EGDS

30 Valutazione Estensione Malattia Eco-endoscopia Interessam. parete gastrica Interessam. parete gastrica Localizzazione del tumore Localizzazione del tumore TUMORI GEP-SNED

31 Elevata Sensibilità Nell’80% degli SNEDt esistono recettori per l’octreotide (SSTR-2). Oltre il 90% degli SNEDt capta l’octreotide marcato con 111-In Bassa Specificità Octreoscan

32

33 Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72 PET-TC

34 Tumore < 1 cm 2% linfatiche ed epatiche Tumore < 1 cm 2% linfatiche ed epatiche Tumore da 1 a 1,9 cm 29% linfatiche ed epatiche Tumore da 1 a 1,9 cm 29% linfatiche ed epatiche Tumore > 2 cm % linfatiche ed epatiche Dimensioni del T e Metastasi

35 SEDE METASTASI Sindrome Carcinoide.  Appendice 0 –2,0% 2,0- 4,0%  Ileo 35 – 45% 60 – 70%  Retto 10 – 15% 0,5 – 1,0%  Stomaco 10 – 20% 2,0 – 6,0%  Duodeno 10 – 15% 1,0 – 4,0%  Colon 40 – 60% 2,0 – 4,0%  Meckel 10 – 20% 0,5 – 2,0% Tumori Neuroendocrini GEP Sindrome da Carcinoide

36 Gustaffson G I. Curr Op Onc 2008, 20:1–12 Stomaco Ileo Appendice Colon Retto Altre Sedi Sopravvivenza a 5 aa. % LocalizzatiRegionaleA Distanza Tumori Neuroendocrini GEP Sopravvivenza e Diffusione di malattia

37 2. Controllo della crescita tumorale Trattamento NETs 1. Controllo dei sintomi ormono-correlati

38 Rimozione chirurgica in assenza di metastasi - Enucleazione - Pancreasectomia parziale (MEN-I) - DCP - Resezione intestinale - Resezioni laparoscopiche (!) Service 1991, Wayne 1997, Kuzin 1998, Spitz 2000 Debulking chirurgico Chemioembolizzazione di meta epatiche  Trattamento 1.Controllo dei sintomi ormono-correlati NETs

39 Rimozione chirurgica in assenza di metastasi

40 Tattica Chirurgica Esplorazione chirurgica Ecografia intraoperatoria Determinazione ormonale rapida + Reperimento - Tumori Occulti problema (?) exeresi Pancreatic NETs

41 Consente un miglioramento della situazione clinica Permette l’impiego della Chemioterapia Debulking NETs

42 Trattamento Metastasi Epatiche Resezione Tecniche Ablative ● Chemioembolizzazione ● Chemioembolizzazione ● Radiofrequenza ● Radiofrequenza ● Ecc. ● Ecc. NETs

43 1. Controllo dei sintomi ormono-correlati 1. Controllo dei sintomi ormono-correlati Trattamento NETs 2. Controllo della crescita tumorale

44 Trattamento medico - α- interferone - chemioterapia - analoghi somatostatina: Terapia radioguidata - octreotide marcato con indio/ittrio/lutezio Trapianto di fegato Trattamento 2. Controllo della crescita tumorale NETs

45  Insulinoma diazossido  Gastrinoma inibitori pompa protonica  Glucagonoma Octreotide/Lanreotide  Vipoma Octreotide/Lanreotide  Altri Octreotide/Lanreotide Controllo medico della sindrome Pancreatic NETs

46 I recettori sono presenti in >90% tumori GEP SST inibisce la proliferazione per stimolaz. della fosfo-tirosin-fosfatasi I recettori mediano l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi Meccanismi d’azione della SST SST ed Analoghi

47 Induzione del sistema 2,-5 oligoadenylate-RNAsi Effetti sul sistema immunitario Soppressione dei protoncogeni che inducono la proliferazione Effetti vascolari: inibizione angiogenesi per downregulation di BFGF-mRNA Cellula Tumorale Meccanismi d’azione degli Effetti Antiproliferativi dell’α-interferone NETs

48 -Interferone (risposta nel 40% dei pz per 13,5 mesi) -Chemioterapia (STZ + 5FU) (Risposta nel 63% dei paz. per 17,4 mesi) Maton 1993, Modlin 1993, Arnold 1994, Gill 1997 Efficacia Trattamento farmacologico NETs

49 responder Non responder Sopravvivenza dopo progressione del tumore (in mesi) Tempo di sopravvivenza nei Responders e nei non- Responders dalla cessazione della terapia combinata (SMS/IFN) all’ultimo follow-up Pazienti % Pancreatic NETs Tempo di sopravvivenza nei Responders e nei non-Responders dalla cessazione della terapia combinata (SMS/IFN) all’ultimo follow-up

50 Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs) Nuove Terapie Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

51 NETs

52 Trapianto di fegato Pancreatic NETs

53 Glucagonoma e Carcinoide PERSONAL EXPERIENCE2 CASES 43 aa. e 62 aa. - donne Glucagonoma considerato come primitivo del fegato Carcinoide intestinale con meta epat. diffuse OLTx Carcinoide  deceduta per recidiva di malattia a 30 mesi dal trapianto Glucagonoma  scoperto il primitivo 2 aa post OLT  morta a 33 mesi TUMORI GEP-SNED

54

55 Aggiornamento e unificazione della classificazione Identificazione di nuovi markers sensibili e specifici Diagnosi Precoce e Sviluppo delle metodiche di imaging Nuove strategie per il downstaging delle forme avanzate Centri di eccellenza per trattamento multidisciplinare Costituzione di un database Nazionale ed Europeo (blood & tissue banking) Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs) CONCLUSIONI

56 Grazie!!!

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58

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60 Indagine Insulinoma Gastrinoma Ecografia25-60%20-25% Ecoendoscopia % 20-60% TC30-80%30-60% RMN40-80%25-30% Scintigrafia20-60% 50-80% 18F-FDG PET % (nei tum. Metastatizzati ed altam. indifferenziati) Bliss 1997, Reznik 1997, Kuzin 1998, Pasquali 1998, Norton 1998, Aoki 1999 Sensibilità Pancreas NETs Indagini di localizzazione

61 Origine Embrionale Comune Secrezione Contemporanea nel SNC e GE Unicità e Molteplicità Azioni Diversificate Mutabilità Ereditarietà Catteristiche Immunoistochimiche SISTEMA NEURENDOCRINO DIFFUSO CARATTERISTICHE DELLE CELL. SNED

62 TUMORI SNED Variabilità Biologica Mutabilità Clinica Latenza sintomatologica Ritardo diagnostico Caratteristiche

63 Gastrointestinal endocrine tumors (carcinoids) show predominantly genetic alterations concentrated on chromosome 18. There are losses of the entire chromosome as well as smaller deletions. The most frequently reported mutated gene in gastrointestinal neuroendocrine tumors is b-catenin. In sporadic endocrine pancreatic tumors, losses of chromosome 1 and 11q as well as gain on 9q appear to be early invents in development of pancreatic tumors because they are already present in small tumors.

64 Mutazione gene per la MEN 1Foregut SNEDt Alterazione p53>aneuploidia/G3 Alterazioni N- Rasforme gastriche TIPO DI ALTERAZIONEEFFETTO

65 I. Modlin et al. Cancer 2003; 97 : 934–959

66 Modlin IM, Sachs GS. Acid-related diseases: biology and treatment. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, Tipo 1: tumore associato a gastrite cronica atrofica. Costituisce l'80% dei casi di NETs gastrici; 2. - Tipo 2: tumore associato a Sindrome di Zollinger-Ellison in paziente con MEN 1; 3. - Tipo 3: sporadico. Classificazione dei NETs Gastrici

67 NETs TUMORS ISTAMINA ASMA SEROTONINA FLUSHING CALLICREINA DIARREA BRADICHININA IPOTENSIONE Effetti Periferici Degli Ormoni

68 Indagine Sensibilità Ecografia 75-90% Palpazione % Norton 1985, Bottger 1993, Zeiger 1993, Pedrazzoli 1994, Kuzin 1998 Localizzazione intraoperatoria INSULINOMA Pancreatic NETs

69 Dal 50 al 100% di guarigioni complete efficacia della terapia medica anche a lungo termine Wayne 1997, Kuzin 1998, Spitz 2000 INSULINOMA Sporadico Risultati del Trattamento Chirurgico Pancreatic NETs

70 Guarigione biochimica nella maggioranza dei casi N. W Thompson INSULINOMA in MEN 1 Risultati del Trattamento chirurgico Pancreatic NETs

71 Sede pancreatica = 60-70% Sede extra-pancreatica = 30-40% Donow 1991, Kloppel 1993, Deftos 1994 Triangolo del Gastrinoma Localizzazione GASTRINOMA Sporadico Pancreatic NETs

72 Esplorazione addominale completa Ricerca nel Triangolo del gastrinoma Palpazione + ecografia intraoperatoria Transilluminazione Duodenotomia Wilson 1997, Norton 1998 Tattica chirurgica Pancreatic NETs

73 -Enucleazione -Pancreasectomia distale -Eventuale duodenotomia Trattamento Gastrinoma Sporadico Pancreatic NETs

74 Con la sola enucleazione 50% di recidive a 6 anni Norton’98,Thompson ‘00 Risultati del trattamento chirurgico Pancreatic NETs Gastrinoma Sporadico

75 -Pancreasectomia distale -Enucleazione (testa, uncinato) -Duodenotomia -Linfadenectomia regionale Trattamento Pancreatic NETs Gastrinoma Familiare

76 Guarigione biochimica 20% Norton ‘98 Risultati del trattamento chirurgico Pancreatic NETs Gastrinoma in Men 1

77 - Guarigione a breve termine > 95% - Recidiva clinica a 5 anni: % Fishbeyn 1993, Fraker 1994, Norton 1996 Risultati del trattamento Pancreatic NETs GASTRINOMI benigni

78 (Sopravvivenza a 10 anni) Stadio ExeresiNon exeresi I94-96% 68-82% II86-91% 40-55% III65-90% 7-50% Ellison 1995, Wilson 1997 Risultati GASTRINOMI maligni Pancreatic NETs

79  Glucagonoma  Vipoma  Ppoma  Somatostatinoma  Altri Tumori Endocrini del Pancreas Tumori Rari Bassa IncidenzaBassaIncidenza

80 Mutazione di un allele Forme recessive NETs Duodenali e Pancreatici Leotela M et al. Endocrine-Related Cancer 2003; 10: 437–450 ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNE-GEP MEN 1(APC gene) (cr.1 e11q) P53(aneuploid./G3) Mutazione di entrambi gli alleli Forme dominanti NETs Gastrici Tumori G.I (carcinoidi ) Perdita cr.18 K-ras/N-ras Mutazione parziale o tot. degli alleli ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNED Mutaz gene b- catenina

81 DIAGNOSI BIOUMORALE Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72 CROMOGRANINA A ENOLASI NEURONO-SPECIFICA ACIDO 5 IDROSSI INDOLACETICO URINARIO/24 H BETA HCG

82

83 Octreoscan

84  I recettori sono presenti in >90% tumori GEP  SST inibisce la proliferazione per stimolaz. della fosfo-tirosin-fosfatasi  I recettori mediano l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi SST ed analoghi NETs

85  Ormoni specifici  Insulina  Gastrina  Glucagone, ecc  Monitoraggio della terapia e progressione malattia  Indicatori prognostici  Diagnosi utili per Importanza dei Markers CROMOGRANINA A, B e C ENOLASI NEURONO-SPECIFICA SINAPTOFISINA ACIDO 5 IDROSSI INDOLACETICO URINARIO/24 H BETA HCG

86 -Interferone (risposta nel 40% dei pz per 13,5 mesi) -Chemioterapia (STZ + 5FU) (Risposta nel 63% dei paz. per 17,4 mesi) Maton 1993, Modlin 1993, Arnold 1994, Gill 1997 Efficacia Trattamento farmacologico NETs


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