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Ruolo centrale delle radiazioni ultraviolette solari (290-400 nm) interazione di fattori genetici con quelli ambientali esposizione solare rilevante fattore.

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Presentazione sul tema: "Ruolo centrale delle radiazioni ultraviolette solari (290-400 nm) interazione di fattori genetici con quelli ambientali esposizione solare rilevante fattore."— Transcript della presentazione:

1 ruolo centrale delle radiazioni ultraviolette solari ( nm) interazione di fattori genetici con quelli ambientali esposizione solare rilevante fattore di rischio associazione sole/melanoma cutaneo

2 maggiore incidenza del MC in soggetti che durante l'infanzia hanno subito numerose ustioni solari - scottature prima dei 20 anni: 80% - scottature in età adulta:17%* * Dubin N, et al. Environ Health Perspect 1993 associazione sole/melanoma cutaneo associate a melanoma

3 assorbita da cromofori endogeni* NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche(ossid.) UCA basi del DNA (maggiore cromoforo per l’ UVB) * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998 UV / effetti Radiazione UV

4 meccanismi di trasduzione del segnale UV-indotto UV agisce sulle strutture molecolari del citoplasma e membrane cellulari può direttamente attivare *:  recettori presenti sulla membrana cellulare  numerose chinasi  fattori di trascrizione,etc UV / effetti * Kulms D, Schwarz T. J Dermatol 2002

5 UV / effetti eventi molecolari indotti da UV causa delle specifiche alterazioni cliniche ed istologiche fotodanno del DNA Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido)

6 UV / effetti ROS = agenti comuni dell’azione UV * riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti ossidazione di lipidi e proteine ** Oltre a indurre alterazioni geniche attivano segnali per i fibroblasti in relazione a crescita,differenziazione,senescenza degenerazione connettivale* *Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001 **Sander CS. J Invest Dermatol 2002

7 UV / effetti UVB azione diretta sul DNA nm effetti indiretti e mutazioni UVA nm danno indiretto del DNA induce in condizioni sperimentali mutazioni * immunodepressione ** * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001 ** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996

8 nella cute sono presenti numerosi sistemi di fotoprotezione interagenti tra loro (scavenger di radicali liberi – antiossidanti,etc) nella cute sono presenti numerosi sistemi di fotoprotezione interagenti tra loro (scavenger di radicali liberi – antiossidanti,etc) capacità fotoprotettiva della cute UV causa molteplici effetti biologici azioni protettive

9 capacità fotoprotettiva della cute “Heat shock proteins (HSP)” adattamento e protezione riduzione dell’impatto sulla cute di condizioni ambientali dannose* *Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001

10 UV (principalmente UVB) (cheratinociti) aumentata espressione di HSP protezione cellulare dal danno UV-indotto * capacità fotoprotettiva della cute * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

11 HSP-72 livelli più alti 6 ore dopo UV possibilità di modulazione della sua espressione o delle sue funzioni prevenzione di cancerogenesi cutanea e photoaging * * Zhou X. J Invest Dermatol 1998 capacità fotoprotettiva della cute

12 antiossidanti endogeni emossigenasi (HO) “stress induced proteins” antiossidanti endogeni emossigenasi (HO) “stress induced proteins” capacità fotoprotettiva della cute protezione dalla fotoesposizione cronica * * Raikin GY et al. Biochemistry 2000

13  tocoferolo ascorbato antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi  carotene capacità fotoprotettiva della cute riserva attività antiossidante rigenera radicali tocoferolo Licopene Ubichinone GSH Taurina GSH perossidasi Catalasi SOD Altri sistemi riducenti - diidrolipoato-lipoato -NADPH-NADP+ -NADH-NAD+

14  pool antiossidanti (tocoferoli,ascorbato,glutatione,etc)  HSP  citocromi P450 (monossigenasi microsomiali) *  alcune citochine, etc efficiente protezione cellulare dal danno UV-indotto (e verso insulti endogeni ed esogeni) * Gonzalez MC et al. Br J Dermatol 2001 sistema di difesa naturale capacità fotoprotettiva della cute

15 La maggior parte dei sistemi naturali di fotoprotezione diventa insufficiente dopo intensa e prolungata esposizione a UV La maggior parte dei sistemi naturali di fotoprotezione diventa insufficiente dopo intensa e prolungata esposizione a UV capacità fotoprotettiva della cute I sistemi di protezione enzimatici e non sono attivati dall’irradiazione UV

16 immunomodulazione e depressione risposta immunitaria (locale e sistemica) fotoimmunomodulazione UV cromofori cutanei fotorecettori ( DNA, UCA etc) cascata alterazioni immunologiche

17 UCA importante componente del corneo ( assorbe UV – non fotoprotezione)* cis-UCA formato in seguito ad irradiazione UV innesca attività di immunomodulazione UV indotta ** e coinvolto nella inibizione della immunità tumorale *de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998 **Noonan FP. Immunol Today 1992 fotoimmunomodulazione

18 il livello di cis-UCA è un marker di recenti esposizioni solari ritorna ai valori normali in 2-3 sett.* **de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999 gli schermi fisici riducono la formazione di cis-UCA marcatamente ** *Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 *Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997

19 la formazione di cis-UCA è più alta nei soggetti a cute chiara fototipo I e II : elevata isomerizzazione e produzione cis-UCA rispetto a fototipo III e IV* * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999 fotoimmunomodulazione

20 * de Fine Olivarius F et al. Br J Dermatol UCA decresce con l’età Nei bambini rispetto agli adulti: è maggiore il contenuto di UCA totale la cute fotoesposta forma più cis-UCA * fotoimmunomodulazione

21 * Norval M. J Photochem Photobiol B 2001 * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999 fotoimmunomodulazione soggetti a pelle chiara e bambini (esposti a radiazione UV) producono più cis-UCA - a più alto rischio di immundepressione UV indotta ?*

22 *De Simone Cl M et al. Br J Dermatol 2001 **Pasanen P et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 **Kammeyer A et al. PhotochemPhotobiol 1997 le concentrazioni di UCA e dei suoi isomeri non risultano correlate con un’aumentato rischio di sviluppo di NMSC * Cis-UCA e sviluppo NMSC il livello di cis-UCA è un marker di recenti esposizioni solari **

23 in soggetti nomali dosi suberitemigene di UV provocano variazioni nella velocità di fotoisomerizzazione (UCA a cis-UCA) ( non differenza tra fototipi)* in soggetti MC fotoisomerizzazione più bassa** **Snellman et al. Acta Derm Vener.1999 Cis-UCA *Snellmann et al. Photochem Photobiol 1997

24 UV incrementa la produzione (cheratinociti) alfa - MSH e ACTH peptidi derivati da POMC (proopiomelanocortina)* mediatori di immunomodulazione** *Luger TA et al. J Invest Dermatol 2000 **Schauer E et al. J Clin Invest 1994 fotoimmunomodulazione

25 alterazioni dell’immunosorveglianza verso tumori della pelle fattori di crescita e citochine -intervengono sulle cellule immunocompetenti - possibili alterazioni funzione di geni oncosoppressori (CDKN2 e p53?)* depressione risposta immunitaria (locale e sistemica) fotoimmunomodulazione UV * Brash DE et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991

26 effetti della fotoimmunodepressione § regolati da suscettibilità genetica * § dati sperimentali:crescita tumori (antigenici) * Ullrich SE. Front Biosci 2002 * Norval MJ. Photochem Photobiol B 2001 fattori di rischio

27 maggior rischio -esposizioni acute (ustione solare) -intermittenti ed occasionali -anche occupazionali correlate a storia di scottature solari L'esposizione occupazionale continuativa non risulterebbe un fattore di rischio anzi fattore di protezione * * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988 Modalità di esposizione fattori di rischio

28 cute chiara, occhi azzurri, capelli biondi-rossi 1,5 - 2,0 cute scura, occhi marroni-neri, capelli neri*. La comparsa facile di eritema non seguito da pigmentazione è associata con il rischio di melanoma* Il rischio di melanoma aumenta con l'incremento delle esposizioni in coloro che si abbronzano poco (fototipo I e II) *Bliss JM, et al. Int J Cancer 1995 fattori di rischio / pigmentazione Rischio relativo e Pigmentazione

29 *Lock-Andersen J et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1997 **de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999 la pigmentazione costituzionale è il determinante più importante della fotosensibilità* e influenza la immunomodulazione UV indotta** fattori di rischio / pigmentazione

30 correlazione tra sensibilità UV (valutata con MED) e rapporto eumelanine / feomelanine sensibilità ad UV = feomelanine eumelanine * * Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

31 fattori di rischio / pigmentazione rapporto feomelanine / eumelanine parametro indice di fotosensibilità e di rischio per NMSC e MC* * Snellman E et al. Photochem Photobiol1995 *Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

32 relazione complessa tra esposizione solare e rischio di melanoma elementi significativi: caratteristiche di pigmentazione "iperattività” geneticamente predisposta del sistema melanocitario stimolazione esterna (trauma causato dalle scottature solari) fattori di rischio del MC

33 prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro) catalasi effetto protettivo (dati sperimentali su topi) SOD Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi) derivati cisteina derivati cisteina effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema ascorbato -tocof. acetato -carotene risultati negativi effetto protettivo (toc.) risultati negativi effetto protettivo (toc.) Studi di fotoprotezione topica taurina UV / strategie di prevenzione potenziamento della fotoprotezione naturale  -glucano diminuisce la immunosoppressione UV

34 Fotoprotezione sistemica -Tocoferolo supplementazione orale -non aumenta concentrazione cutanea (topo) * -non protegge da eritema e danno da UV (valutazione clinico-istologica (uomo) ** (dose insufficiente?) Ascorbato somministrazione combinata di vit C ed E protegge dal danno acuto solare *Przybilla B et al. J Am Acad Derm 1998 **Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991

35 -Carotene una parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosi Licopene protezione verso eritema UV (dieta ricca)* I carotenoidi influenzano il parametro MED solo ad alte dosi Ubichinone (Coenzima Q) aumenta MUD e fototest iterativo ** Derivati Cisteina (esteri,etc.) Fotoprotezione sistemica *Stahl W et al. J Nutr 2001 *Monfrecola G et al. Ann Ital Dermatol Clin Sper 1996

36 La supplementazione orale con sistemi antiossidanti è interessante ma mancano ancora dimostrazioni sicure -per la complessità delle variabili e dei fattori in causa -perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.) La supplementazione orale con sistemi antiossidanti è interessante ma mancano ancora dimostrazioni sicure -per la complessità delle variabili e dei fattori in causa -perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)

37 Interdipendenza dei vari antiossidanti con incremento della totale capacità antiossidante Il sistema antiossidante può essere modulato cambiando un singolo parametro del pool Up-regulation del sistema antiossidante endogeno

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