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NAB-paclitaxel, un innovativo meccanismo d’azione.

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Presentazione sul tema: "NAB-paclitaxel, un innovativo meccanismo d’azione."— Transcript della presentazione:

1 NAB-paclitaxel, un innovativo meccanismo d’azione

2 NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia target

3 Capello umano = nm Albumina = 5 nm Emoglobina = 6,5 nm Proteine Globuli rossi GR = 8000 nm Nanodispositivi: Nanopori Dendrimeri Nanotubi Punti quantici Nanogusci Nanoparticelle Tecnologia nab™ ~130 nm Acqua Glucosio Anticorpo Virus Batterio Cellula tumorale Un punto Pallina da tennis Nanometri Il mondo in nanoscala

4 NAB-paclitaxel: limitata dimensione dell’ area di distribuzione Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012 NAB-paclitaxel: dimensione media di 130 nm determinata dalla deviazione del raggio laser dinamico

5 NAB-paclitaxel dalla Crio-microscopia elettronica Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012 Le immagini cryo-TEM dimostrano la forma sferica e la dimensione delle nanoparticelle di nab-paclitaxel

6 From:M. Ferrari, “Cancer Nanotechnology: opportunities and challenges”, Nat Rev Cancer Mar;5(3): INTERNO: uno o più farmaci alcuni mezzi di contrasto alcuni agenti per il superamento delle biobarriere (es.: permeation enhancer, capaci di forzare le giunzioni endoteliali) SUPERFICIE: Agenti di targeting biomolecolare (es.: anticorpi) alcuni agenti per il superamento delle biobarriere o per l’effetto “stealth” (es.: polietilenglicole) Struttura generale di una nanoparticella

7 NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia target veicolata dall‘albumina dimensioni 130 nm 1.Desai et al. SABCS [Abstract 1071]. 2.Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3): Peters,Jr. Serum albumin. Adv Protein Chem. 1985;37: Desai. Drug Delivery Report. 2008;Winter 2007/2008(16): Paal et al. Eur J Biochem. 2001;268: albumina paclitaxel complesso di NAB-paclitaxel molecola singola di NAB-paclitaxel dimensioni 4-14 nm Una singola molecola di albumina può legarsi fino a 6 o 7 molecole di paclitaxel 5

8 La piattaforma nab sfrutta le proprietà naturali dell’albumina L’albumina è un carrier naturale per il trasporto delle molecole idrofobiche nell’organismo Acidi grassi, ormoni, vitamine ecc. sono trasportati dall’albumina NAB-paclitaxel utilizza le vie di trasporto naturali dell’albumina (gp60 and SPARC) per raggiungere i tumori I tumori hanno un elevato uptake metabolico di albumina Purcell et al. Biochim Biophys Acta 2000;1478:61–68 Paal et al. Eur J Biochem 2001;268:2187–2191

9 NAB-paclitaxel: meccanismo d’azione unico ed innovativo Investigation of the functional importance of SPARC with respect to nab-paclitaxel is ongoing. SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine. 1. Somministrazione seguita da una rapida dissociazione in singoli complessi di paclitaxel albumina 2. Legame dei complessi paclitaxel albumina su specifici recettori delle cellule endoteliali, che porta ad un incremento della transcitosi 3. Transcitosi attiva attraverso le membrane endoteliali nell’interstizio del tumore 4. Legame della proteina SPARC con il complesso paclitaxel-albumina che libera il paclitaxel e lo rende disponibile a diffondersi nella cellula tumorale 5. Induzione di apoptosi delle cellule tumorali

10 NAB-paclitaxel ha una cinetica lineare e garantisce un’attività antitumorale dose- dipendente Cremophor EL, il solvente utilizzato per paclitaxel convenzionale, forma micelle che intrappolano paclitaxel nel plasma L’intrappolamento nelle micelle spiega il profilo farmacocinetico non-lineare e la perdita dell’attività antitumorale dose-dipendente di paclitaxel 1.Hamad & Moghimi. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5:205– Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7): Van Tellingen et al. Br J Cancer. 1999;81(2): Winer et al. J Clin Oncol. 2004;22(11): Large micelle Control plasma Plasma + conventional paclitaxel = Rispetto a paclitaxel convenzionale, NAB-paclitaxel ha una farmacocinetica lineare nab-Paclitaxel: 30-minute infusion Conv Paclitaxel: 3-hour infusion

11 NAB-paclitaxel: maggiore biodisponibilità di principio attivo rispetto a paclitaxel convenzionale Upon infusion, paclitaxel exits Cremophor micelles slowly compared with the dissolution of nab-paclitaxel nab-Paclitaxel’s 10X higher maximal plasma concentration of free paclitaxel 1 may contribute to higher tumor accumulation 2 1.Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13): Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:

12 Nab-paclitaxel sfrutta le proprietà dell’albumina per potenziare la captazione selettiva e l’accumulo di farmaco nel sito tumorale L’ effettiva concentrazione di farmaco rappresenta una priorità terapeutica per le differenti caratteristiche biologiche e patologiche dei tumori Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012

13 1. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12: Dose of both nab-paclitaxel and conventional paclitaxel = 20 mg/kg dose of paclitaxel; experiments in human breast tumor xenografts in nude mice. NAB-paclitaxel: aumento del 33% della concentrazione intratumorale di farmaco rispetto a paclitaxel convenzionale Hours Concentration (µg paclitaxel/g) Tumor AUC nab-Paclitaxel = 1.33 × Conv Paclitaxel P <.0001 ANOVA nab-Paclitaxel Conv Paclitaxel 6 ANOVA, analysis of variance; AUC, area under the curve; conv, conventional.

14 NAB-paclitaxel vs paclitaxel convenzionale: maggiore selettività tumorale Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled drug in mice bearing human breast tumor xenografts 1 hour after dose. 1,2 NAB-paclitaxel > > paclitaxel conv < < NAB-paclitaxelpaclitaxel conv = = NAB-paclitaxelpaclitaxel conv 1.Hawkins et al. AACR Poster Scheff. Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13. Relative concentration (nab-paclitaxel/Conventional paclitaxel) Tumor Normal tissues Blood

15 NAB-paclitaxel: accumulo preferenziale nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti sani nab-Paclitaxel demonstrates greater tumor selectivity compared with conventional paclitaxel in this preclinical model 1,2 Relative concentration (nab-paclitaxel/Conventional paclitaxel) Tumor Muscle Heart Lung Kidney Spleen Blood Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled drug in mice bearing human breast tumor xenografts 1 hour after dose. 1,2 NAB-paclitaxel > > paclitaxel conv < < NAB-paclitaxelpaclitaxel conv = = NAB-paclitaxelpaclitaxel conv 1.Hawkins et al. AACR Poster Scheff. Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13.

16 NAB-paclitaxel vs paclitaxel convenzionale: elevata selettività e maggior accumulo nelle cellule tumorali Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12(4): Scheff. Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13): Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3): Desai et al. Transl Oncol. 2009;2(2): Consente di ottenere concentrazioni più elevate di paclitaxel libero Trae maggior vantaggio dalla transcitosi per raggiungere elevate concentrazioni nell’interstizio tumorale Interagisce con SPARC attraverso l’albumina, aumentando la concentrazione di NAB-paclitaxel nell’interstizio tumorale

17 NAB-paclitaxel: un passo avanti nel tumore metastatico della mammella NAB-paclitaxel Utilizza l’albumina come carrier naturale Incrementa la transcitosi attiva attraverso il legame gp60/caveolina-1 Aumenta del 33% la concentrazione intratumorale di paclitaxel

18 Le funzioni della proteina SPARC SPARC, conosciuta anche come osteonectina o BM40, è una glicoproteina capace di interagire con le proteine della matrice extracellulare 1 Le funzioni normali di SPARC includono rimodellamento tessutale, angiogenesi e sviluppo embrionale 1 Nei tessuti sani, l’espressione di SPARC è stata rilevata nell’osso e nei tessuti che vanno incontro a sviluppo, rimodellamento e riparazione 2 1.Watkins et al. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005;72(4): Porter et al. J Histochem Cytochem. 1995;43: Protein Database - SPARC. Accessed 16 November SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine. The crystal structure of SPARC 3

19 Ruolo chiave di SPARC nelle metastasi tumorali e nel legame dell’albumina ai tumori SPARC è regolata con meccanismi da VEGF e TGF-  1 Media il passaggio dell’espressione da E-caderina a N-caderina con il successivo aumento della migrazione cellulare e della capacità invasiva. È implicata nei meccanismi di evasione dei tumori, inibendo la sorveglianza del sistema immunitario, promuovendo l’angiogenesi e l’aggressività delle cellule metastatiche Motamed, K., Intl. J Biochem. Cell Biology. 31, ; Brekken e Sage Matrix Biol. 8, ; Podhajcer et al Cancer Metastasis Rev. 27,

20 SPARC nella linea cellulare di carcinoma mammario umano MX-1 MX-1 Staining for Surface proteins, SPARC is present on MX-1 surface MX-1 Confocal sectioning showing surface membrane associated SPARC Desai et al., SABCS 2004

21 L’aumentata espressione di SPARC è un fattore prognostico negativo in molti tumori Prostate Carcinoma High levels of SPARC mRNA & protein as a marker of metastatic foci 7 Hepatocellular Carcinoma Overexpression by stromal myofibroblasts correlates well with angiogenesis & tumor progression 6 Multiple Myeloma High levels of SPARC mRNA compared with non-malignant cell lines 4 Glioblastoma Overexpression in juxtratumoral perivascular cells but not non-malignant brain vessels 1 Head & Neck Cancer High/Marker of poor prognosis 2 Non-Small Cell Lung Cancer High/Marker of poor prognosis 3 Meningioma A diagnostic marker for invasive meningiomas regardless of grade 8 Tongue Carcinoma A diagnostic marker for invasive meningiomas regardless of grade 9 Esophageal Cancer High/Marker of poor prognosis 10 Cervical Carcinoma High/Marker of poor prognosis 13 Bladder Cancer High/Marker of poor prognosis 12 Breast Cancer High/Marker of poor prognosis; shows positive correlation with stage & grade 11 Melanoma High/Marker of poor prognosis 14 Pancreatic Cancer Peritumoral fibroblast expression of SPARC a poor prognostic factor 5

22 SPARC, carcinoma mammario, prognosi Watkins G, et al. Prostaglandins, Leukotiens, Essential Fatty Acids. 2005; 72: Overall Survival Nottingham Prognostic Index & SPARC expression Breast Cancer Samples= 120 Normal Breast Tissue= 32

23 SPARC e NAB-paclitaxel sono presenti nelle stesse cellule nel microambiente tumorale L’albumina si accumula nei tumori 2 L’accumulo di albumina nei tumori può essere mediato da SPARC 1,2 –SPARC mostra un’alta affinità per l’albumina 3 –Nei modelli tumorali, la colorazione per albumina e SPARC mostra la stessa distribuzione 1 1. Trieu et al. SKCC [Abstract 53]. 2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3): Sage et al. J Biol Chem. 1994;259(6): Sono in corso studi sull’importanza funzionale di SPARC rispetto a NAB-paclitaxel. SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine. AlbuminaSPARC

24 Aggiornamento RCP E’stato differenziato il nome del principio attivo!!! Vecchia versione Nuova versione Vecchia versione

25 Aggiornamento RCP Proprio per il fatto che sono due farmaci diversi, che uno non vale l’altro, è stato ribadito ANCHE nel paragrafo 4.2 che NON DEVE ESSERE SOSTITUITO con altri taxani Nuova versione Vecchia versione

26 Aggiornamento RCP E’ stato esplicitato che non ci sono rilevanti tossicità, e quindi controindicazioni, nella popolazione anziana!!! Nuova versione Vecchia versione


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