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La gestione della sintomatologia diurna e notturna della BPCO: il razionale di una nuova opzione terapeutica Paolo Solidoro SC Pneumologia, Centro trapianto.

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1 La gestione della sintomatologia diurna e notturna della BPCO: il razionale di una nuova opzione terapeutica Paolo Solidoro SC Pneumologia, Centro trapianto Polmone Ospedale Molinette

2 “ETEROGENEITA’ della BPCO” PT # 1 58 y FEV1: 28 % MRC: 2/4 PaO2: 70 mmHg 6MWD: 540 mt BMI: 30 SCORE3 SCORE: 3 PT # 2 62 y FEV1: 33% MRC: 2/4 PaO2: 57 mmHg 6MWD: 400 m BMI: 21 SCORE: 6 PT # 3 69 y FEV1: 35% MRC: 3/4 PaO2: 66 mmHg 6MWD: 230 m BMI: 34 SCORE: 7 PT # 4 72 y FEV1: 34% MRC: 4/4 PaO2: 60 mmHg 6MWD: 154 m BMI: 24 SCORE: 9 Cote & Celli

3 E.R. Sutherland et al. N Engl J Med 2004;350: BPCO: declino del FEV 1 e comparsa della sintomatologia La fase sintomatica spesso non si manifesta fino al decadimento del FEV 1 a circa il 50% del predetto

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5 L’ostruzione bronchiale è risultata essere significativamente correlata con la dispnea, con lo stato di salute, con la distanza percorsa nel test del cammino e con il numero di riacutizzazioni. Tuttavia esiste una sovrapposizione nell’espressione di questi fattori nei pazienti con differenti gradi di ostruzione bronchiale.

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9 Il COPD Assessment Test (CAT) un mezzo breve, semplice e validato, compilato dal paziente, che permette al medico di misurare l ’ impatto della BPCO nella pratica clinica

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14 Management of COPD IVIIIIII0New Add regular treatment with inha-led steroids if repeated exacer-bations Severe LTOT if respiratory failure Surgical options Surgical options Add regular treatment with one or more long-acting bronchodilators, LABA e LAMA Rehabilitation Short acting bronchodilator prn Avoidance of risk factors, particularly cigarette smoking, smoking cessation, influenza vaccination Very Severe ModerateMild At risk Grade

15 PIU’ COMPROMESSI FREQUENTI RIACUTIZZATORI

16 PIU’ SINTOMATICI

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20 “Body Mass Index” (BMI): “Body Mass Index” (BMI): Peso (Kg) diviso Altezza al quadrato (m 2 )Peso (Kg) diviso Altezza al quadrato (m 2 ) FEV 1 (% teorico) FEV 1 (% teorico) Grado di dispnea (Scala del Medical Research Council) Grado di dispnea (Scala del Medical Research Council) 0: no dispnea0: no dispnea 1: dispnea camminando in salita1: dispnea camminando in salita 2: dispnea camminando in pianura2: dispnea camminando in pianura 3: necessità di fermarsi camminando in pianura3: necessità di fermarsi camminando in pianura 4: dispnea al minimo sforzo4: dispnea al minimo sforzo Test del cammino (6 minuti): Test del cammino (6 minuti): distanza percorsa camminando alla massima velocità per 6 minutidistanza percorsa camminando alla massima velocità per 6 minuti permettono di calcolare il “BODE index” fattore prognostico di mortalità BODE INDEX

21 VARIABILI PUNTEGGIO NEL “BODE index” (1) VEMS (% teorico)> <35 Distanza percorsa in 6 min (m) > <149 Grado di dispnea (MMRC) (2) Body-mass index >21 <21 (1) Celli et al. New Engl J Med 2005;350: (2) Modified Medical Research Council Valutazione e monitoraggio: ulteriori indagini - BODE index

22 BODE INDEX

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33 NORMALE Fine sistole

34 NORMALE Fine diastole

35 BPCO GRAVE Fine sistole

36 BPCO GRAVE Fine diastole

37 BPCO GRAVE Fine diastole Compliance diastolica molto ridotta Frazione di eiezione molto ridotta

38 NORMALE

39 BPCO a riposo

40 BPCO sotto sforzo incremento della frequenza respiratoria riduzione del tempo espiratorio iperinflazione dinamica

41 Compressione vascolare meccanica vasocostrizione ipossica Ipertensione polmonare riduzione precarico ventricolare sinistro aumento postcarico ventricolare destro

42 NORMALE

43 BPCO GRAVE sotto sforzo Ipotensione arteriosa ipoperfusione tissutale (+ ipossiemia) Ipertensione polmonare Epatomegalia Edemi declivi

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46 “la spirale” fumo BPCO Depressione età

47 In stable COPDIn stable COPD, the prevalence of depression ranges between 10% and 42%, while anxiety ranges between 10% and 19%. In severe COPDIn severe COPD, the risk of depression is higher than stable disease, with the highest rates, up to 62%, found in oxygendependent patients. In acute exacerbations of COPDIn acute exacerbations of COPD, prevalence of depression ranges between 19.4% and 50%, while anxiety ranges between 9.3% and 58% Chest 2008;134;43S-56S Prevalence of Depression and Anxiety in COPD

48  Fewer than one third of patients is appropriately treated.  (1) reduced compliance with medical treatment;  (2) increased hospital admissions and length of stay;  (3) increased consultations with primary care physicians;  (4) poor quality of life and premature death.  Increased risk of hospitalization, rehospitalization and mortality for acute exacerbations.  Deep impact on end-of-life decisions. COPD, depression and anxiety facts Chest 2008;134;43S-56S

49 Depressione 1.Aumento del numero di riacutizzazioni 2.Aumento del numero di ricoveri 3.Maggiore gravità delle riacutizzazioni 4.Aumento del numero di giornate di degenza 5.Peggioramento della qualità di vita del soggetto, indipendentemente dallo stadio di malattia 6.Aumentato rischio di morte, a parità di età e stadio di malattia Accelerazione del declino della funzionalità respiratoria Yohannes AM, et al. Age and Ageing 2006;35:457–9. Persistenza abitudine al fumo Scarsa compliance alla terapia Aumento dei costi sanitari diretti/indiretti

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52 Insulin resistance Cancer (Colon/Breast/Lung) Arterial Hypertension Bone and joint disease (Osteoporosis Arthritis) Depression Cardiovascular morbidity Deconditioning Inactivity and Morbidity Troosters T. 2011

53 COPD OUTCOMES Cazzola M et al. ERJ 2008

54 Dispnea: l’ importanza di ricercarla Roche J, Presse Med pazienti affetti o a rischio di BPCO nel setting della medicina generale

55 Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264– Pazienti con BPCO grave selezionati da GP e pneumologi in 17 paesi europei VEMS <50% predetto e VEMS/CVF < 0.7 Nessuna riacutizzazione nei 3 mesi precedenti Variabilità dei sintomi nella BPCO

56 Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272. Hai avuto qualcuno di questi sintomi nei 7 giorni precedenti? poco moderatamente molto estremamente I sintomi tipici di BPCO sono stati riportati dal 92,5% dei pazienti nei 7 giorni precedenti l’intervista. La dispnea è stato il sintomo più comune (72,5%).

57 Pazienti (%) Al risveglio Più tardi nel mattino Nel pomeriggio A sera Di notte Mancanza di fiato (n=1769) Respiro sibilante (n=1018) 25.1 Qual è il momento della giornata in cui i sintomi sono risultati più fastidiosi? Al risveglio Più tardi nel mattino Nel pomeriggio A sera Di notte Pazienti (%) Costrizione toracica (n=690) Al risveglio Più tardi nel mattino Nel pomeriggio A sera Di notte Pazienti (%) Kessler R et al. Eur Respir J 2011 Pazienti (%) Al risveglio Più tardi nel mattino Nel pomeriggio A sera Di notte Tosse (n=1433)

58 Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272. Cosa hai fatto in risposta al peggioramento dei sintomi? Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso della giornata, il 51.3% non modificava il trattamento e solo il 35.7% riferiva di aumentare il farmaco di salvataggio Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso di più giorni, solo il 28.3 % riferiva di aumentare il farmaco di salvataggio Giornalmente (barre nere) Comportamento terapeutico Sintomi peggiorano nel corso della giornata Sintomi peggiorano nel corso di più giorni 1) Vario la dose e/o frequenza della terapia giornaliera 2) Uso di più farmaci di salvataggio 3) Continuo la terapia nella stessa maniera 4) Non so/non so rispondere

59 Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272. Variabilità dei sintomi nella BPCO Survey online condotta in Europa e USA 803 pazienti con BPCO, di cui 289 con malattia grave

60 Pazienti (%) Orari in cui il sintomi della BPCO sono peggiori del solito Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043 il mattino veniva riportato come il peggior momento della giornata per i sintomi della BPCO, sia complessivamente che nel gruppo di pazienti con malattia grave. Nei pazienti con BPCO grave, la notte risultava il secondo peggior momento della giornata. Survey on line condotta in Europa e USA 803 pazienti con BPCO, di cui 289 con malattia grave

61 PRESENZA DI SINTOMI NOTTURNI SECONDO LA GRAVITÀ DELLA BPCO Agusti A et al Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 183–194 % del VEMS predetto più recente Prevalenza percentuale dei pazienti Incremento percentuale Intervalli di confidenza al 95% BPCO: i sintomi notturni Uno studio condotto su pazienti ha mostrato che i sintomi notturni sono presenti in tutti gli stadi di gravità della malattia (presenti nel 67 % dei pazienti) La percentuale di pazienti che presentano sintomi notturni aumentava con il peggiorare della gravità della BPCO.

62 Aclidinio Bromuro: un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) Gavaldà A. et al, J Pharmacol Exp Ther 2009;331:

63 L’aclidinio esercita i propri effetti mediante l’antagonismo selettivo del sottotipo recettoriale M 3. Aclidinio: antagonismo selettivo per il recettore M 3 Gupta v. Expert Rev Respir Med 2012,6 (6), Gavaldà A. et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331: Trasmissione colinergica nelle vie aeree. A livello del ganglio parasimpatico, l’acetilcolina rilasciata dalle fibre nervose pregangliari stimola i recettori M 1 sulle fibre nervose postgangliari, Nelle vie aeree, le fibre nervose postgangliari rilasciano quindi altra acetilcolina che stimola i recettori M 3 sul muscolo liscio delle vie aeree, inducendo la broncocostrizione. I recettori M 2 pre-giunzionali inibiscono il rilascio di acetilcolina dalla fibra nervosa postgangliare con un feedback negativo.

64 ACLIDINIO: RAPIDITÀ D’AZIONE Aclidinio (2 nM) Ipratropio (3 nM) Tiotropio (6 nM) Tempo dopo l’aggiunta dell’antagonista (ore) % di inibizione del tono colinergico *** 1,000,750,50 0, ,0 Insorgenza d’azione di aclidinio, ipratropio e Tiotropio in trachea isolata di cavia. La contrazione è stata indotta con carbacolo 10 µM; prima dell’aggiunta degli antagonisti è stato consentito il raggiungimento del plateau della contrazione. L’insorgenza è stata definita come il tempo dall’aggiunta dell’antagonista al raggiungimento del 50 (t 1/2 ) o del 100% della contrazione. I dati sono presentati come media ± E.S.; n= da 5 a 7. ***, p < 0,001 rispetto alla prima osservazione. L’insorgenza d’azione dell’aclidinio è stata anche studiata nel saggio di contrazione indotta dal carbacolo, utilizzando concentrazioni di antagonista in grado di produrre un rilasciamento pari a circa il 70-80% (Fig. 4). L’aclidinio ha esibito un’insorgenza d’azione (t 1/2 6,8 ±1,5 min, T max 35,9 ±8,2 min) più rapida rispetto al Tiotropio (t 1/2 13,6 ±2,7 min, T max 61,2 ±10,6 min) e simile all’ipratropio (t 1/2 5,1 ±1,5 min, T max 24,1 ±3,5 min). Gavaldà A, et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331:

65 L’aclidinio ha procurato una broncodilatazione sostenuta per 24 ore al Giorno 1: LAS 23 Fuhr R, et al, Chest 2012;141: Studio randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco attivo su pazienti (n=30) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 400 µg BID, Tiotropio 18 µg QD o placebo.

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67 L’aclidinio ha migliorato il VEMS pre-dose (di valle) del mattino: ACCORD COPD I A di Kerwin EM et al, COPD : Variazione media dei minimi quadrati dal basale (ES) del VEMS di valle (mL) Aclidinio Bromuro 124 mL Δ Aclidinio 400 µg vs placebo

68 L’aclidinio ha migliorato il VEMS pre-dose (di valle) del mattino: ATTAIN Jones PW et al, Eur Respir J 2012,40:830-6 Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. Risposta del VEMS pre-dose mL Settimana di trattamento #p  vs placebo Risposta del VEMS di valle mL 128 mL

69 L’aclidinio ha migliorato il VEMS di picco: ACCORD COPD I Fig. 2 B di Kerwin EM et al, COPD 2012,9: Studio, multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. Settimana Variazione media dei minimi quadrati dal basale (ES) del VEMS di picco (mL) Aclidinio 400 µg Aclidinio 200 µg Placebo * * * * * * * †*†* * ‡*‡* *p<0,001 rispetto al placebo; † p<0,05, ‡ p<0,01 rispetto ad aclidinio 200 µg Δ Aclidinio 400 µg vs placebo 192 mL

70 L’aclidinio ha migliorato il VEMS di picco: ATTAIN Fig. 3 di Jones PW et al, Eur Respir J 2012;9: Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. #p< vs placebo Risposta del VEMS di picco mL Settimana di trattamento Placebo b.i.d. Aclidinio 200 µg b.i.d. Aclidinio 400 µg b.i.d. 209 mL

71 L’aclidinio ha procurato una broncodilatazione sostenuta per 24 ore al Giorno 15: LAS 23 Fig. 1B Fuhr R, et al, Chest 2012;141: Studio randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco attivo su pazienti (n=30) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 400 µg BID, Tiotropio 18 µg QD o placebo.

72 L’aclidinio ha procurato una broncodilatazione sostenuta per 24 ore al Giorno 1: LAS 39 Studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, controllato con placebo e farmaco attivo in cui 414 pazienti con BPCO da moderata a grave sono statirandomizzati (2:2:1) al trattamento con aclidinio bromuro 400 µg due volte al giorno (BID) con l’inalatore Genuair ®, Tiotropio 18 µg una volta al giorno (QD) con HandiHaler ® o placebo. Beier J et al. COPD DOI: / Tiotropio 18 µg QD Placebo ¶ p<0.05; # p<0.01; *p<0.001; ¶¶ p< Aclidinio bromuro vs Tiotropio p<0.001 per Aclidinio bromuro e Tiotropio verso placebo a tutti i time-points Somministrazione serale Variazione del VEMS dal basale (mL) Time point (ore) Aclidinio bromuro 400 µg BID * ¶¶ ¶ # #

73 L’aclidinio ha procurato una broncodilatazione sostenuta per 24 ore alla Settimana 6: LAS 39 Studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, controllato con placebo e farmaco attivo in cui 414 pazienti con BPCO da moderata a grave sono statirandomizzati (2:2:1) al trattamento con aclidinio bromuro 400 µg due volte al giorno (BID) con l’inalatore Genuair ®, Tiotropio 18 µg una volta al giorno (QD) con HandiHaler ® o placebo. Beier J et al. COPD DOI: / Tiotropio 18 µg QD Placebo Somministrazione serale Variazione del VEMS dal basale (mL) Time point (ore) Aclidinio bromuro 400 µg BID p<0.001 per Aclidinio bromuro e Tiotropio verso placebo a tutti i time-points

74 Benefici clinici dell’Aclidinio Bromuro: miglioramento dei sintomi quotidiani della BPCO la notte e il mattino presto -ACCORD COPD I: miglioramento di dispnea, sintomi notturni e del mattino presto -ATTAIN: miglioramento della dispnea -LAS 23: miglioramento dei punteggi dei sintomi di BPCO

75 L’aclidinio ha migliorato la dispnea (TDI) dei pazienti: ACCORD COPD I Kerwin EM, et al, COPD 2012,9: Settimana Variazione media dei minimi quadrati dal basale (ES) del punteggio focale TDI Aclidinio 400 µg Aclidinio 200 µg Placebo 3,5 1,5 0 2,0 1,0 0, ** * * * ** * Miglioramento MCID *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 rispetto al placebo; MCID = minima differenza clinicamente importante 1 unità differenza clinicamente significativa Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.

76 L’aclidinio ha migliorato la dispnea (TDI) dei pazienti: ATTAIN Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. Jones PW et al, Eur Respir J 2012;9: *: p<0.05; **:p<0.01; ***:p<0.001 versus placebo. 1.0 unità

77 0,2 0,0 -0,6 Variazione del basale alla Settimana 12 Bromuro di aclidinio 400 µg BID Placebo -0,2 -0,4 DispneaTosseProduzione di espettorato Respiro sibilante ** *** **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo La frequenza di ciascuna variabile è stata valutata come segue: 0 = Mai, 1 = 1-2 volte, 2 = 3-4 volte, 3 = 5-6 volte, 4 =  7 volte; Sono state analizzate le medie settimanali Agusti 2011 Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 183–194 Kerwin EM, et al, COPD 2012,9: Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. I dati relativi al dosaggio 200 µg non sono mostrati

78 L’aclidinio migliora la resistenza all’esercizio fisico rispetto al placebo Maltais F, et al, Respir Med : Studio di Fase III della durata di 6 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=181) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 µg o placebo QD 129 secondi** 13 sec. 12 sec. 129 secondi** 13 sec. 12 sec. Settimana 6 Settimana Giorno Δ = 143 s Δ = 126 s Δ = 116 s Aclidinio Placebo Variazione dal basale del tempo di resistenza (sec) *P≤0,001; † P<0,005 vs placebo; variazione del tempo di resistenza misurata 180±10 minuti dopo la somministrazione del farmaco in studio Media corretta (ES) della variazione dal basale del tempo di resistenza durante lo studio Aclidinio 200 µg/day Placebo * * †

79 L’aclidinio ha migliorato lo stato di salute dei pazienti: ACCORD COPD I Kerwin EM, et al, COPD 2012,9: Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. p= ,5 unità Settimana Variazione media dei minimi quadrati dal basale (ES) del punteggio totale SGRQ ** * * * * * Aclidinio 400 µg Aclidinio 200 µg Placebo MCID Miglioramento *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 rispetto al placebo; MCID = minima differenza clinicamente importante

80 L’aclidinio ha migliorato lo stato di salute dei pazienti: ATTAIN Fig. 4 di Jones PW et al, Eur Respir J 2012,40 (4): Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. differenza clinicamente significativa 4,6 unità P<0.0001

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82 L’aclidinio non ha effetti sull’intervallo QT Lasseter KC, et al, J Clin Pharmacol 2011;51: Studi di Fase I, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo e farmaco attivo su 272 soggetti sani. I soggetti sono stati randomizzati al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg, Aclidinio Bromuro 800 μg, placebo, o moxifloxacina 400 mg (in aperto) al giorno per 3 giorni. Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 1 Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 3 20 Moxifloxacina 400 mg Giorno 1 Moxifloxacina 400 mg Giorno QTcI (msec) Tempo dopo la somministrazione (ore) soglia: 5 msec Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 1 Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 3

83 L’aclidinio non necessita di aggiustamenti della dose in pazienti con ridotta funzione renale Schmid K, et al, ClinTher :1798–1812. Studio di Fase I, in aperto, a singollo centro, a dose singola su pazienti (n=24) con diversi livelli di funzione renale determinata con la clearance della creatinina (normale, lieve, moderata, grave). A ciascun partecipante è stata somministrata una singola dose di Aclidinio Bromuro 400 μg. Riprodotto con il permesso di Elsevier, 7567

84 L’aclidinio non necessita di aggiustamenti della dose in pazienti giovani e anziani Fig. 1 da: de la Motte S, et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2012;50: Studio di Fase I, in aperto, a due periodi, a dosi multiple su pazienti giovani (età 40–59 anni; n=12) e anziani (età  70 anni; n=12) con BPCO da moderata a grave. Ai pazienti è stato somministrato Aclidinio Bromuro 200 μg QD per 3 giorni; dopo un periodo di washout di 7 giorni, ai pazienti è stato somministrato Aclidinio Bromuro 400 μg QD per 3 giorni. Pazienti giovani, Giorno 1 Pazienti anziani, Giorno 1 Pazienti giovani, Giorno 3 Pazienti anziani, Giorno Tempo dopo la somministrazione (ore) Concentrazione plasmatica (pg/mL) Aclidinio 400 µg Limite inferiore di quantificazione Riprodotto con il permesso di Dustri-Verlag

85 Conclusioni 1)Patient centered management 2)Mortalità e comorbilità 3)Sintomi BPCO 4)Aclidinium a.Caratteristiche b.Impatto c.Profilo di sicurezza

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