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Il trattamento dei disturbi del metabolismo minerale nella IRC La vitamina D. Massimo Morosetti UOC Nefrologia e Dialisi DEA Ospedale GB Grassi Roma Scuola.

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1 Il trattamento dei disturbi del metabolismo minerale nella IRC La vitamina D. Massimo Morosetti UOC Nefrologia e Dialisi DEA Ospedale GB Grassi Roma Scuola di Specializzazione Nefrologia

2 Levin A, et al. Kidney Int 2007; 71: Un evento cruciale nello sviluppo dell’IPTS è il deficit precoce di vitamina D attiva Studio clinico su pazienti affetti da malattia renale cronica di vario grado.

3 Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288 (2): F IPTS: iperparatiroidismo secondario; VDR: recettore della vitamina D; CaR = recettori del calcio. Diversi autori hanno documentato l’espressione ridotta dei VDR nelle ghiandole paratiroidee umane iperplastiche. Meccanismo di progressione dell’IPTS

4 Correlazione tra FGF-23 e Vitamin D 1.Vervloet MG, Larsson T. Kidney International Supplements 2011; 1: Russo D, Battaglia Y. Int J Nephrol 2011; Stevens KK, et al. Int J Nephrol 2011; In pazienti con malattia renale cronica (CKD), i livelli circolanti dell’FGF-23 aumentano progressivamente per compensare la ritenzione persistente del fosfato, ma ciò porta ad una riduzione della produzione renale di 1,25 diidrossivitamina D ed a ipersecrezione dell’ormone paratiroideo. Inoltre, l’FGF-23 è associato a disfunzione vascolare, aterosclerosi e ipertrofia ventricolare sinistra 2. CKD (Chronic Kidney Disease): malattia renale cronica; IPTS: iperparatiroidismo secondario; 1,25 diidrossivitamina D3: vitamina D attiva; LVH: ipertrofia ventricolare sinistra.

5 VDR

6 I VDR sono ubiquitari nel nostro organismo Andress DL. Kidney Int 2006; 69: VDR: recettore della vitamina D.

7 Effetti classici dei VDRA Gli effetti classici dei VDRA coinvolgono la regolazione della funzione paratiroidea e l’omeostasi di Ca e P. Andress DL. Drugs 2007; 67 (14): VDRA: attivatore o agonista del recettore della vitamina D; Ca: calcio; P: fosforo; PTH (ParaThyroid Hormone): ormone paratiroideo.

8 La riduzione dell’attivazione dei VDR è associata a deleteri effetti sui vari sistemi che possono portare ad un aumento della mortalità. Effetti della ridotta attivazione dei VDR VDR: recettore della vitamina D; RAS: sistema renina-angiotensina; IPTS: iperparatiroidismo secondario; CV: cardiovascolare. Bover J, Cozzolino M. Kidney International Supplements 2011; 1: 122-9

9 Paracalcitolo: efficace riduzione dei livelli di iPTH vs placebo Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol 1998; 9:

10 Paracalcitolo migliora la sopravvivenza somministrato a qualsiasi dosaggio Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int 2006; 70:

11 Il Paracalcitolo in conservativa

12 Caratteristiche dello studio VITAL Studio multicentrico e multinazionale (60 centri in tutto il mondo) Randomizzato Doppio cieco Placebo controllato Un totale di 281 pazienti coinvolti, suddivisi in 3 gruppi: 1.93 pz - placebo 2.93 pz - 1 mcg di paracalcitolo per os 3.95 pz – 2 mcg di paracalcitolo per os

13 Change in urinary albumin-to-creatinine ratio from baseline to the last measurement during treatment

14 14 Presentation Title Date 14Company Confidential © 2010 Abbott VITAL RESULTS: FILTRATO GLOMERULARE p<0·001 for paricalcitol 2 μg vs. placebo over 24 weeks De Zeeuw et al. Lancet. 2010; 376: eGFR had reduced substantially by week 4 in the 2 μg paricalcitol group (p= vs placebo), and remained stable throughout the treatment phase; p=0.001 vs placebo; ).

15 15 Presentation Title Date 15Company Confidential © 2010 Abbott VITAL RESULTS: PRESSIONE ARTERIOSA p=0·033 for paricalcitol 2 μg vs. placebo over 24 weeks Early reduction in systolic blood pressure was followed by a pattern of fluctuations across the treatment phase (range –3 to –9 mm Hg;) p=0.033 vs placebo;

16 VITAL Riduzione del GFR e della PA Da sottolineare che l’effetto sull’abbassamento della pressione arteriosa e sul lieve decremento del filtrato glomerulare, si è rivelato reversibile alla sospensione del farmaco. Tale effetto, peraltro sovrapponibile all’effetto dei sartani e degli ACE- inibitori, sarebbe ascrivibile ad un meccanismo emodinamico dovuto ad una inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone Accanto a questo meccanismo nefroprotettivo per effetto squisitamente emodinamico, fondamentale nella nefropatia diabetica dove si verifica una condizione di iperfiltrazione a livello glomerulare, si ipotizza inoltre anche un effetto diretto del paracalcitolo sul metabolismo della creatinina, come era precedentemente emerso anche da alcuni studi sul calcitriolo.

17 VITAL Variazione del iPTH Placebo group iPTH increased from ng/L at baseline to ng/L at last measurement during treatment Paricalcitol 1 μg group iPTH decreased from 97.5 ng/L to 70.8 ng/L (p< vs placebo), Paricalcitol 2 μg group iPTH decreased from 90.7 ng/L to 40.0 ng/L (p< vs placebo).

18 post hoc analisi dello studio VITAL relativamente alla mineral bone disease

19 Risultati Nessun paziente nel braccio placebo ha richiesto una riduzione di dose da 1 volta al giorno a 1 volta a giorni alterni durante il trattamento. 13 pazienti (pari al 14%) nel braccio con 1 µg di paracalcitolo e 40 pazienti (pari al 42%) nel braccio con 2 µg di paracalcitolo hanno richiesto la riduzione della dose. La maggior parte delle riduzioni (85%) sono state dovute al PTH sceso ad un valore < ai 15 pg/mL

20 Conclusioni Questa analisi dello studio VITAL mostra che la terapia con paracalcitolo, anche con la dose di 2 µg per 6 mesi ha effetti minimi sui livelli di Ca e P in pazienti con diverso grado di insufficienza renale e diversi valori di PTH e perciò una terapia a lungo tempo con paracalcitolo non aumenta la mortalità attraverso meccanismi legati alla ipercalcemia e alla iperfosfatemia. Il paracalcitolo diminuisce la fosfatasi alcalina osseo specifica che è un marker surrogato di turnover osseo. La riduzione del turnover osseo può avere implicazioni positive riguardo alle calcificazioni vascolari.

21 Il Paracalcitolo in dialisi

22 Valutare il trattamento con paracalcitolo (+ eventuale supplemento di cinacalcet in caso d’insorgenza di ipercalcemia) vs il trattamento cinacalcet + basse dosi di vitamina D nel controllo del PTH in pazienti con SHPT in HD Studio IMPACT

23

24 Endpoint primario Percentuale di soggetti che ha raggiunto i livelli target di iPTH compresi tra 150 e 300 pg/ml raccomandati dalle linee guida K/DOQI durante le settimane di trattamento (periodo di valutazione) in ciascun gruppo (IV e orale). Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8.

25 Analisi secondaria dell’endpoint primario Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8. CMH: Cochran-Mantel-Haenszel. Percentuale complessiva di soggetti che ha raggiunto i livelli target di iPTH compresi tra 150 e 300 pg/ml raccomandati dalle linee guida K/DOQI durante le settimane di trattamento (periodo di valutazione), calcolata usando il test CMH.

26 Percentuale di soggetti con ipocalcemia [livelli medi di calcio 10,5 mg/dl (2,63 mmol/l)] riscontrate durante le settimane di trattamento (periodo di valutazione). Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8. Endpoint secondario dello studio [2]

27 Il Paracalcitolo nel post-trapianto

28 Effects of Oral Paricalcitol on Secondary Hyperparathyroidism and Proteinuria of Kidney Transplant Patients. Gonzalez, Esther; Rojas-Rivera, Jorge; Polanco, Natalia; Morales, Enrique; Morales, Jose; Egido, Jesus; Amado, Andres; Praga, Manuel Transplantation. 95(7):e49-e52, April 15, DOI: /TP.0b013e

29 Background L’iperparatiroidismo secondario persiste entro il primo anno dal trapianto in una percentuale di pazienti che oscilla dal 15 al 50%. La proteinuria rappresenta un fattore prognostico in molte malattie renali e anche nel paziente trapiantato. Il paracalcitolo ha mostrato un miglioramento dell’iperparatiroidismo nei pazienti con CKD e ha mostrato possedere anche un’azione anti- proteinurica. I pazienti venivano trattati con paracalcitolo os 1 microgrammo a giorni alterni; se il Ca aumentava tra 10,5 e 10,9 mg/mL e il P aumentava più di 5 mg/dL si poteva ridurre la dose a due terzi; se il Ca superava il valore di 11 mg/dL il trattamento veniva interrotto. Nessun paziente riceveva supplementazione con vitamina D.

30 Caratteristiche al basale L’età media e’ stata di 55,7 ± 12,7 anni Il tempo medio dal trapianto stato di 74,2 ± 45,4 mesi Le più frequentemente utilizzate terapie con immunosoppressori comprendevano: corticosteroidi, tacrolimus e micofenolato.

31 Risultati: iPTH

32 Risultati: proteinuria

33 Risultati: Ca e P

34 Risultati: funzionalità renale -2,51ml/min/1,73m 2 ogni anno -1,21ml/min/1,73m 2 ogni anno

35 Risultati: PCR

36 Safety Non sono stati osservati effetti collaterali dovuti al paracalcitolo. Un lieve incremento del Ca (10-10,5 mg/dL) è stato visto in 4 pazienti (6,9%). Un lieve incremento del P (4-4,5 mg/dL) è stato visto in 4 pazienti (12,1). Tutti i pazienti con questi lievi incrementi di Ca e P hanno risposto positivamente alla riduzione di dose del paracalcitolo. Non ci sono stati episodi di grave ipercalcemia (Ca>10,5) o iperfosforemia (P>5). Non ci sono stati episodi di rigetto acuto o di un peggioramento clinico significativo durante la terapia con paracalcitolo. Nessun paziente ha dovuto sospendere (neppure temporaneamente) il paracalcitolo.

37 Conclusioni Il paracalcitolo orale a dosaggi relativamente bassi (1 microgrammo 3-4 volte a settimana) è ben tollerato ed efficace nel trattamento dell’iperparatiroidismo nei pazienti trapiantati. Il paracalcitolo ha portato ad una significativa riduzione della proteinuria, al mantenimento della funzionalità renale e ad una riduzione della PCR. Questi effetti del paracalcitolo nei pazienti post trapianto dovrebbero essere confermati da trials clinici controllati randomizzati.

38 Conclusioni L’attivazione dei VDR provoca in tutte le fasi della CKD –Riduzione dei livelli di PTH e prevenzione dell’sHPTH –Riduzione dei livelli di proteinuria “on top” sul’azione del blocco dl SRAA –Riduzione della mortalità –Con incidenza di episodi di ipercalcemia trascurabile alle dosi abituali

39 Grazie per l’attenzione !


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