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STRUTTURA COMPLESSA DI NEFROLOGIA e DIALISI A.O. Santobono-Pausilipon Napoli Un lattantino con insufficienza renale acuta Tutor :Dott C. Pecoraro AIF :

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1 STRUTTURA COMPLESSA DI NEFROLOGIA e DIALISI A.O. Santobono-Pausilipon Napoli Un lattantino con insufficienza renale acuta Tutor :Dott C. Pecoraro AIF : Dott ssa C. Silvestre

2 Ludovica Nata a termine Gravidanza spontanea normocondotta TC di elezione Peso Kg 3100

3 Anamnesi familiare: non contributoria Anamnesi patologica remota: negativa Anamnesi patologica prossima: - Comparsa improvvisa di febbre (38.5 °C) - Nei giorni precedenti automedicazione con Niflam per “raffreddore” - Il pdf rileva iperemia faringea: Augmentin e Tachipirina - Comparsa di Anuria - Ricovero OSP di Reggio Calabria: Emocromo: Hb 10g/dl;GB (N 76%-L 17%);PLT ; Azo 61 mg/dl;Crea 2.6mg/dl; Na 121mEq/L;K 6.8mEq/L; PT 4.5g/dL; Alb 2.4g/dL

4 Giunge alla nostra osservazione, trasferita con l’eliambulanza, dall’Osp di Reggio Calabria Età :4 mesi e1/2 Peso: Kg(95° pct) H: 63.5 cm(50° pct) PA100/40mmHg

5 A ricovero pratica: Urinocoltura: neg Rx torace: nella norma Consulenza cardiologica: nella norma Eco reni e vescica: reni morfologicamente ai limiti alti per l’età (DL rene dx 63mm; sx 68mm) Per persistenza di iperpotassiemia (5.7mEq/L) ed anuria, aumeto della creatininemia (3.62mg/dl), posiziona catetere venoso centrale ed inizia dialisi extracorporea

6 DEFINIZIONE AKI L’Acute Kidney Injury è caratterizzata da un improvviso e reversibile aumento nel sangue della concentrazione di Creatinina e dei prodotti del metabolismo azotato, dalla inadeguatezza nella regolazione e nel mantenimento dell’omeostasi idro-elettrolitica. L’Acute Kidney Injury può essere,quindi, definita come un disordine complesso con manifestazioni cliniche che variano dalla disfunzione renale lieve-media alla forma più grave (RRT).

7 In letteratura ! Per ottenere una definizione univoca è stato pertanto creato un gruppo di studio (Acute Dialysis Quality Initiative o ADQI) con lo scopo di creare delle linee guida per la definizione, la prevenzione ed il trattamento della IRA. Questo gruppo ha proposto un criterio denominato RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss and End-stage kidney disease), successivamente ampliato e modificato dal gruppo di studio denominato Acute Kidney Injury Network (AKIN) che ha stabilito criteri più completi. Il problema della definizione di IRA

8 Criteri pRIFLE* *Ackan-Arikan et al: Kid Int 2007 sCr – GFRDiuresi R isk aumento di sCr di 1,5 volte riduzione del GFR del 25% <0,5 ml/kg/ora per oltre 8 ore I njury raddoppio di sCr riduzione del GFR del 50% <0,5 ml/kg/ora per oltre 16 ore F ailure aumento di tre volte di sCr riduzione del GFR del 75% <0,3 ml/kg/ora per oltre 24 ore o anuria per 12 ore L oss perdita completa della funzione renale che richiede terapia sostitutiva (dialisi) per più di quattro settimane E nd- stage uremia, cioè perdita completa della funzione renale che richiede terapia sostitutiva (dialisi) per più di tre mesi

9 Stadio sCrDiuresi 1 aumento di sCr > 0,3 mg/dl o 1,5 - 2 volte rispetto al basale 6 ore 2 aumento di sCr volte rispetto al basale 12 ore 3 aumento di sCr > 3 volte rispetto al basale (> 4,0 mg/dl con un incremento acuto > 0,5 mg/dl 24 ore o anuria per > 12 ore Criteri AKIN

10 Utilizzo GFR  AKIN : no  RIFLE : sì Variazione della creatininemia:  AKIN : 0,3 mg/dl  RIFLE : 0,5 mg/dl Intervallo di tempo:  AKIN : variazioni di creatininemia entro 48h  RIFLE : “ “ “ “ una settimana Stato di idratazione:  AKIN : Valutare il flusso urinario solo dopo adeguata “fluid resuscitation” Differenze tra RIFLE e AKIN

11 Epidemiologia-Incidenza AKI Per la mancanza di una definzione “univoca” di AKI Pediatrica, incidenza e prevalenza difficili da calcolare sui dati della letteratura. Una analisi retrospettiva: incidenza AKI di 2.7% (definita come necessità di dialisi) in bb cardioperati in bypass (Picca NDT 1995]. Nello studio prospettico per la validazione del Pediatric Logistic Organ Dysfunction (PELOD) score in PICU, la incidenza di AKI (come pCr > 55  mol/L to 140  mol/L secondo età) era 129 per 1000 (13%) ricoveri [Leteurtre lancet 2003]. PICU prospective trial ha riportato una incidenza di AKI di 44.7/1000 ricoveri [Bailey reanimation 2005].

12 Epidemiologia-Incidenza AKI Responsabile dell’1 - 2% dei ricoveri in ambiente ospedaliero Si verifica in circa il 5% di tutti i ricoveri ospedalieri Complica fino al 30% i ricoveri in Unità Intensive

13 PERCENTUALE / / ANNO Epidemiologia-Incidenza AKI A review of ARF in children:incidence,etiology and outcome. Moghal;Clinical Nephrology;1998:91-95 L’incidenza nel periodo neonatale è la più alta di tutta l’età pediatrica.

14 Epidemiologia-Incidenza AKI Revisione dei bb ricoverati c/oTexas Children’s Hospital Gennaio1998- Giugno 2001 Selezionati pz <20 anni con IRA come diagnosi di dimissione AKI definita come GFR con Schwartz < 75 ml/min/1.73m 2 (n=254) Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005

15 Dati revisionati  Età (anni) e Peso (kg)  Malattia/Condizione causa di IRA  Consulenza Nefrologo Pediatra (si/no)  GFR (ml/min/1.73m 2 ) con formula Schwartz nadir durante decorso IRA GFR al momento della consulenza Nefr.Ped.  Trattamento sostitutivo-dialisi (si/no)  Necessità ICU (si/no) necessità vasoattivi (si/no) durata degenza ICU (giorni)  Sopravvivenza definita come dimissione ospedale Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005 Epidemiologia-Incidenza AKI

16 AKI Pediatrica:Epidemiologia Recente IRA pediatrica: Distribuzione per età Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005

17 Epidemiologia-Incidenza AKI

18 AKI Pediatrica:Epidemiologia Recente Cause più frequenti di IRA  Nec.Tub.Ac.-Disidratazione (21%)  Farmaci Nefrotossici (16%)  Sepsi (11%)  Sconosciuta (14%) Sopravvivenza Paziente  176/254 pz (70%)  110/185 pz in ICU (60%)  43/77 pz con trattamento sostitutivo (56%) Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005

19 Funzione Renale alla dimissione  116/176 (66%) guarigione completa  50/176 (29%) funzione renale migliorata o Insufficienza Renale Cronica  11/176 (5%) necessita trattamento sostitutivo AKI Pediatrica:Epidemiologia Recente Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005

20 Letteratura AKI Pediatrica: Epidemiologia Cosa viene fuori? Dati originali relativi tutti a singoli centri Antecedenti alle attuali tecnologie e terapie ICU Antecedenti alle più recenti strategie:  Trapianto di midollo  Trapianto Cardiaco  Cardiochirurgia SEU e altre NEFROPATIE primitive come cause più frequenti Maggior parte degli articoli dopo 1995: revisioni della letteratura

21 Classificazione AKI In base al Flusso Urinario In base alla Causa Scatenante

22 CLASSIFICAZIONE DELL’ IRA : Forme di IRA in relazione al flusso urinario : 15% 60 % 25%

23 Forme di IRA in relazione alla causa scatenante Pre-Renale Funzionale Renale Organica Post - Renale Ostruttiva 5-10% 70-80% 10-20%

24 Diminuzione della volemia :  emorragie  ustioni  perdite gastrointestinali  perdite cutanee  perdite urinarie  perdite nel terzo spazio  ipoalbuminemia  insuff. epatica  sepsi; CID  vasodilatatori AKI pre-renale (funzionale) Diminuzione della gittata :  insufficienza cardiaca congestizia  tamponamento pericardico  shock cardiogeno  Ipossia-Ischemia (asfissia)

25 AKI renale (organica) VASCOLARI  Trombosi vena renale  Trombosi arteria renale  SEU  ATN -Ipossia-Ischemia -Tossine  Cause prerenali persistenti  Farmaci  Nefropatie Congenite  IRA transitoria del neonato  Assunzione materna di farmaci

26  Valvole dell’uretra post.  Prepuzio imperforato  Ostruzione del giunto pielo-ureterale o del giunto uretero- vescicale (in rene unico)  Vescica neurologica  Calcolo ostruente in rene unico  Ureterocele ostruente  Neoplasie AKI post-renale (ostruttiva )

27  Non differenzia La natura e il tipo di danno renale Sede del danno renale  Riflette nel neonato la f.renale materna.  Non rispecchia nel pretermine il reale GFR, che migliora progressivamente nei primi mesi di vita.  Varia per massa muscolare,idratazione e sesso Variazioni di pCr in ritardo rispetto a quelle di GFR e, quindi, indicatore del danno renale tardivo.  La rimozione con Dialisi annulla la efficacia del marker.  Differenti metodi di dosaggio producono valori diversi. La pCr marker ideale di AKI ?

28 Idealmente AKI dovrebbe disporre di un biomarker come l’infarto del miocardio  (Es. troponin-1) Attualmente non c’è un marker come Troponin-I per individuare sede e severità del danno: vari markers in valutazione  Kidney Injury Molecule (KIM-1)  Neutrophil gelatinase-associated lipocalcin (NGAL)  IL-18  Cystatin C Biomarkers di AKI

29 NoneNot TestedNot tested IntermediateUrineKIM-1 NoneIntermediate AbsentIntermediateUrineIL-18 Abbott a Early UrineNGAL Dade-BehringIntermediate PlasmaCystatin C Biosite a Early PlasmaNGAL Commercial Test? Kidney Transplant Sepsis or ICU Contrast Nephropathy Cardiac Surgery Sample Source Biomarker Name Nguyen- Ped Neph 2007 Stato attuale di promettenti Biomarkers di AKI in varie situazioni cliniche NGAL neutrophil gelatinase-associated lipocalin, IL-18 interleukin 18, KIM-1 kidney injury molecule 1 a In development

30 71 pazienti pediatrici, sottoposti ad intervento chirurgico con bypass cardiopolmonare Prelievo di campioni seriali urinari ed ematici, analizzati per NGAL e Scr Esito: AKI (28% dei pazienti), definito come un aumento del 50% di sCr rispetto al dosaggio basale Mishra J et al: Lancet 2005

31 Dosaggio di NGAL urinario-Elisa Urine NGAL (ng/ml) Serum Creatinine Rise ARF (n=20) No ARF (n=51) Post CPB Time (hours) Urine NGAL is upregulated 15-fold within 2 hours after CPB in patients who later develop ARF Mishra J et al: Lancet 2005

32 MANAGEMENT DELLE AKI  Adeguato intake nutrizionale.  Correzione acidosi metabolica.  Correzione iperkaliemia (non infondere Potassio fino alla normalizazione della diuresi).  Trattare gli altri disturbi elettrolitici.  Trattare iperuricemia.  Trial con Furosemide per la promozione e il mantenimento di una diuresi adeguata.  Aggiustamento dosi farmaci con escrezione renale.  Supporto al mantenimento di adeguata PA.  Terapia trombolitica  RRT.

33 La stimolazione della diuresi facilita la gestione di AKI, ma la conversione da AKI oli- a non- oligurica non influenza il decorso Furosemide: flusso urine ostruzione tubulare In adulti: Furosemide ripristino diuresi più veloce del placebo, ma nessun impatto sulle percentuali di trattamenti dialitici e/o in termini di sopravvivenza Infusione continua: meno tossicità (Oto) di boli Diuretici

34 Dose Renale: da 0.5 mcg/Kg/min a 3-5 mcg/Kg/min è molto comune in ICU Dopamina FPR e diuresi e uNa, ma non benefici su dialisi e sopravvivenza-Metanalisi Landoni G: Beneficial Impact of Fenoldopam in critically ill patients with or at risk for ARF: a mtanalysis of 16 RCT. Am J K D (2007) Poche segnalzioni nei bambini Agonisti Recettori Dopamina

35 Nell’uomo NO terapia attuale specifica per prevenire o risolvere ATN Nell’animale terapie potenziali in studio. Melanocyte-stimulating hormone, Insulinlike GH (IGF1), Epidermal Growth Factor. Antiossidanti, antiadesione, Cellule Staminali Anaritide (Fattore Atriale Natriuretico) e IGF1: risultati ambigui nell’uomo Prospettive Terapeutiche

36 Durate la degenza: le condizioni cliniche sono migliorate Ritornando a Ludovica…...

37 Dialisi extracorporea mg/dl La funzionalità renale

38 Il quadro elettrolitico 14/0716/0717/0718/0720/0722/0725/07 mEq/L K+K+

39 La piccola è stata,poi, affidata ai colleghi dell’OSP di Reggio Calabria Diagnosi di dimissione: insufficienza renale acuta indotta verosimilmente da tossicità determinata dall’assunzione di FANS (Ac niflumico-Niflam)

40 Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) Sono un ampio gruppo di farmaci, chimicamente differenti tra di loro, che hanno come meccanismo d’azione comune l’inibizione dell’enzima COX (COX-1 e COX-2) e quindi della sintesi delle prostaglandine.

41 Acido arachidonico Prostaglandina G 2 Prostaglandina H 2 ProstaciclinaTrombossano A 2 Prostaglandine E 2, F 2α, D 2 Cicloossigenasi (COX-1 e COX-2) FANS Rappresentazione schematica del meccanismo d’azione dei FANS x

42  Azione antinfiammatoria: l’inibizione dell’enzima cicloossigenasi (COX-2), e quindi di prostaglandine, prostacicline e trombossani, porta a diminuzione della vasodilatazione, edema e dolore. L’effetto antinfiammatorio clinicamente si evidenzia più tardi rispetto a quello analgesico.  Azione antipiretica: attraverso l’inibizione della sintesi e liberazione della prostaglandina E 2 da parte dei centri termoregolatori dell’ipotalamo, stimolati dal pirogeno IL-1, prodotto dai macrofagi.  Azione analgesica: dolore associato all’infiammazione o a danno tissutale. Attraverso un meccanismo soprattutto periferico in quanto le prostaglandine aumentano la sensibilità delle terminazioni nervose ai mediatori chimici del dolore quali la bradikinina. L’effetto è rapido.  Azione antiaggregante: attraverso l’inibizione della sintesi di trombossano a livello piastrinico; l’azione antiaggregante è caratteristica in particolare dell’aspirina. EFFETTI FARMACOLOGICI dei FANS

43 Reazioni Avverse da FANS  Apparato gastrointestinale: Sono le più frequenti e vanno da manifestazioni non gravi come la dispepsia a effetti seri come l’ulcera o l’emorragia gastrointestinale  Reni: In corso di terapie prolungate e in pazienti a rischio o che assumono altri farmaci nefrotossici o che agiscono a livello renale (es. diuretici), si possono verificare nefropatie e insufficienza renale  Fegato: Si possono manifestare epatopatie dose-dipendenti e su base allergica anche indipendentemente dalla dose assunta  Allergie: In particolare con l’aspirina ma possono verificarsi con tutti i FANS (anche per via topica). I sintomi vanno dall’orticaria generalizzata, alla broncocostrizione all’edema angioneurotico. Raro lo shock anafilattico  Blocco dell’aggregazione piastrinica: Tendenza alle emorragie soprattutto con l’aspirina

44 FUNZIONALITA' RENALE Effetto citotossico diretto a carico delle cellule del tubulo renale, che può evolvere in necrosi papillare. inibizione della sintesi di prostaglandine a livello del rene, che a sua volta determina: * diminuzione dell'effetto antagonista esercitato dalle prostaglandine nei confronti dell'azione vasocostrittitrice di Angiotensina II e noradrenalina (ischemia, diminuzione della filtrazione glomerulare); * riduzione dell'inibizione esercitata dalle prostaglandine sul riassorbimento del cloro e sull'attività dell'ormone antidiuretico (ritenzione di sodio e acqua) Alterazioni della tossicità renale possono anche essere il risultato di fenomeni di tossicità tubolare immunomediata, o legate alla precipitazione di cristalli di acido urico. Effetti avversi

45 LETTERATURA ed acido Niflumico…………

46 caseageExpos (days) Cr (µmol/l) Prot (g/24h) haematARF day recovery M11 m F6 y micro14 M8 y5176omicro30 F7 y macro28(CRF) F12 y micro10 M8 y microNever (CRF) M2 y macro4 B. Lantz et al: Nephrol Dial Transplant (1994)

47 La prognosi di AKI è fortemente dipendente dalla causa I bb che hanno avuto AKI sono a rischio di sviluppare IRC anche dopo anni Al momento le terapie nei bb con AKI sono deludenti La migliore comprensione della fisiopatologia di AKI, dei biomarkers precoci e una migliore classificazione sono necessari per avere successo nel trattamento di AKI. Conclusioni

48 GRAZIE PER L’ATTENZIONE


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