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NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI : DAI CRITERI DI SCELTA ALL’ESPERIENZA SUL CAMPO APIXABAN Dipartimento di CardioScienze Unità Operativa Complessa Cardiologia.

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1 NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI : DAI CRITERI DI SCELTA ALL’ESPERIENZA SUL CAMPO APIXABAN Dipartimento di CardioScienze Unità Operativa Complessa Cardiologia Interventistica e UTIC Direttore : Dr Marino Scherillo Marino Scherillo HEARTLINE - Genova 14 novembre 2014

2 Meccanismo d’azione Inibitore diretto FXa Biodisponibilità per via orale ~ 50% Pro-farmacoNo Interazioni con il ciboNo Clearance renale ~ 27% Emivita Media (t 1/2 ) ~ 12 h T max h 1. Ansell J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010: Apixaban SmPC Rivaroxaban SmPC Dabigatran SmPC APIXABAN : Farmacologia Clinica

3 APIXABAN : NAO con la Triplice Superiorità SUPERIORE nella prevenzione dell’ Ictus / Embolia Sistemica SUPERIORE nella riduzione dei Sanguinamenti Maggiori SUPERIORE nella riduzione della Mortalità per Tutte le Cause - 21 % RRR p= % RRR p< % RRR p=0.047 Endpoint primario di efficacia Principali endpoint secondari Tasso di eventi (% / anno) ► Pazienti FA non valvolare ► Apixaban 5 bid Vs. Warfarin ► Durata mediana del follow-up 1.8 anni Granger et al. N Engl J Med 2011;365: % 669/ % 603/ % 462/ % 327/ % 265/ % 212/9120 Apixaban Warfarin (target INR ) Endpoint primario di sicurezza

4 SOTTOANALISI PER TIPO DI FIBRILLAZIONE ATRIALE ARISTOTLE

5 ARISTOTLE: sottoanalisi per tipo di FA SANGUINAMENTI MAGGIORI Sottogruppo No. di pazienti ApixabanWarfarinHazard Ratio (95% CI) P value per interazione No. di eventi (%/a) Tutti i pazienti18, (2.13) 462 (3.09) Tipo di fibrillazione atriale 0.75 Permanente o persistente15, (2.2)402 (3.2) Parossistica2,77644 (1.9)60 (2.6) Outcome primario di efficacia: ICTUS ed EMBOLIA SISTEMICA Sottogruppo No. di pazienti ApixabanWarfarinHazard Ratio (95% CI) P value per interazione No. di eventi (%/a) Tutti i pazienti18, (1.27)265 (1.60) Tipo di fibrillazione atriale 0.70 Permanente o persistente15, (1.4)235 (1.7) Parossistica2,78621 (0.8)30 (1.1) Granger et al. N Engl J Med 2011; 365: Al-Khatib Outcomes of apixaban vs. Warfarin by type and duration of atrial fibrillation: results from teh ARISTOTLE trial Eur heart J. 2013; 34: Apixaban migliore Warfarin migliore Apixaban migliore Warfarin migliore

6 Accepted Manuscript Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Following Cardioversion for Atrial Fibrillation: Insights from the ARISTOTLE trial Greg Flaker, MD Renato D. Lopes, MD, PhD Sana M. Al-Khatib, MD, MHS Antonio G. Hermosillo, Stefan H. Hohnloser, MD Brian Tinga, MS Jun Zhu, MD Puneet Mohan, MD, PhD David Garcia, MD Jozef Bartunek, Dragos Vinereanu, Steen Husted, Veli Pekka Harjola, Marten Rosenqvist, MD John H. Alexander, MD, MHS Christopher B. Granger, MD PII: S (13) DOI: /j.jacc Reference: JAC To appear in: Journal of the American College of Cardiology Received Date: 6 June 2013 Revised Date: 30 August 2013 Accepted Date: 11 September 2013 Please cite this article as: Flaker G, Lopes RD, Al-Khatib SM, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Tinga B, Zhu J, Mohan P, Garcia D, Bartunek J, Vinereanu D, Husted S, Harjola VP, Rosenqvist M, Alexander JH, Granger CB,, Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Following Cardioversion for Atrial Fibrillation: Insights from the ARISTOTLE trial, Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: /j.jacc

7 ACCEPTED MANUSCRIPT Table 2. Clinical outcomes after any cardioversion, within 30 days, in patients assigned to either warfarin or apixaban treatment. Outcomes Warfarin (n = 412) Apixaban (n = 331) Total (n = 743) Stroke or Systemic Embolism000 Myocardial infarction1 (0.2%)1 (0.3%)2 (0.2%) Major bleeding 1 (0.2%)1 (0.3%) 2 (0.2%) Death2 (0.5%)2 (0.6%)4 (0.9%)

8 ARISTOTLE - Sottoanalisi Risultati coerenti e consistenti in tutti i Sottogruppi Età Fattori di Rischio Funzione Renale Scompenso Cardiaco Malattia Coronarica Stabile

9 SOTTOANALISI PER GRUPPI DI ETA’ ARISTOTLE

10 Apixaban vs. warfarin in pazienti < 80 e ≥ 80 anni

11 SOTTOANALISI PER FATTORI DI RISCHIO BASALI CHADS 2, CHA2DS 2 -VASC, HAS-BLED ARISTOTLE

12 ApixabanWarfarinHazard Ratio (95% CI)P value No.di pazienti%/a (No. di eventi) CHADS 2 Interazione: % (44)0.87% (51) % (74)1.37% (82) ≥ % (94)2.80% (132) CHA 2 DS 2 VASc Interazione: % (10)0.53% (8) % (30)0.67% (24) ≥3 12, % (172) 2.03% (233) HAS-BLED Interazione: % (65)1.14% (79) % (83)1.81% (109) ≥ % (64)2.14% (77) Totale 18, % (212) 1.60% (265) ARISTOTLE : Ictus ed Embolia Sistemica sottoanalisi per risk score Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, Apixaban migliore Warfarin migliore 4.0 N. S.

13 ApixabanWarfarinHazard Ratio (95% CI)P value No.di pazienti%/a (No. di eventi) CHADS 2 Interazione: % (76) 2.34% (126) % (125) 3.03% (163) ≥ % (126) 4.15% (173) CHA 2 DS 2 VASc Interazione: % (12) 1.21% (17) % (42) 2.48% (82) ≥3 12, % (273) 3.55% (363) HAS-BLED Interazione: % (89) 2.16% (137) % (123) 3.23% (175) ≥ % (115) 4.70% (150) Totale 18, % (327) 3.09% (462) < Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, Apixaban migliore Warfarin migliore 4.0 ARISTOTLE : Sanguinamenti Maggiori sottoanalisi per risk score N. S.

14 ApixabanWarfarinHazard Ratio (95% CI)P value No.di pazienti%/a (No. di eventi) CHADS 2 Interazione: % (15) 0.60% (33) % (21) 0.64% (35) ≥ % (16) 1.27% (54) CHA 2 DS 2 VASc Interazione: % (3) 0.35% (5) % (9) 0.57% (19) ≥312, % (40) 0.94% (98) HAS-BLED Interazione: % (23) 0.53% (34) % (21) 0.96% (53) ≥ % (8) 1.07% (35) Totale 18, % (52) 0.80% (122) < Apixaban migliore Warfarin migliore Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, 10 ARISTOTLE : Emorragie Intracraniche sottoanalisi per risk score N. S.

15 SOTTOANALISI PER FUNZIONE RENALE ARISTOTLE

16 ApixabanWarfarinHazard Ratio (95% CI)P value %/a (No. di eventi) Ictus / ES Interazione: eGFR >80 mL/min % (70) 1.12% (79) eGFR >50-80 mL/min % (87) 1.69% (116) eGFR ≤50 mL/min % (54) 2.67% (69) Sanguinamenti maggiori Interazione: 0.03 eGFR >80 mL/min % (96) 1.84% (119) eGFR >50-80 mL/min % (157) 3.21% (199) eGFR ≤50 mL/min % (73) 6.44% (142) Mortalità da tutte le cause Interazione: eGFR >80 mL/min % (169) 2.71% (195) eGFR >50-80 mL/min % (244) 3.56% (251) eGFR ≤50 mL/min % (188) 8.30% (221) ARISTOTLE: Efficacia e Sicurezza in base alla Clearance della Creatinina (Cockcroft-Gault) Apixaban migliore Warfarin migliore 1 n=7518 (41%); 2 n=7587 (42%); 3 n=3017 (17%) I risultati erano consistenti indipendentemente dal metodo utilizzato Adapted from Hohnloser et al. Eur Heart J 2012; 2012;e-published August 29, doi: /eurheartj/ehs274.

17 SOTTOANALISI PER PAZIENTI CON SCOMPENSO CARDIACO ARISTOTLE

18 ARISTOTLE : Definizione di SC e Disfunzione VS

19 For medical non-promotional reactive use only McMurray, J.J.V, et al.. EHJ (2012) 33 (Abstract Supplement), 519 and ESC 2012 oral presentation available at

20 For medical non-promotional reactive use only McMurray, J.J.V, et al.. EHJ (2012) 33 (Abstract Supplement), 519 and ESC 2012 oral presentation available at

21 For medical non-promotional reactive use only SOTTOANALISI PER PAZIENTI CON MALATTIA CORONARICA STABILE ARISTOTLE

22 Prior CAD All-cause death ( ) No prior CAD ( ) Prior CAD Intracranial bleeding ( ) No prior CAD ( ) Prior CAD ISTH major bleeding ( ) No prior CAD ( ) Prior CAD Myocardial infarction ( ) No prior CAD ( ) Prior CAD Stroke or systemic embolism ( ) No prior CAD ( ) Rate (% per year) ApixabanWarfarin Hazard ratio and 95% CI HR95% CI P-value for interaction Favours Apixaban Favours Warfarin Results Adapted from Bahit M.C, et al. Circulation 2012;126:A13026

23 For medical non-promotional reactive use only e gli altri NAO nella Fibrillazione Atriale Non Valvolare APIXABAN

24 Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg q.d. Apixaban 5 mg b.i.d. De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al. RRR 36% RRR 10% (NI) RRR 21% (NI) RRR 21% P: <0.001 for NI P: 0.01 for Sup Stroke or Systemic Embolism NOACs Vs VKA in AF VKA BETTER NOAC BETTER

25 Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg q.d. Apixaban 5 mg b.i.d. De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al. RRR 7% (NS) RRR 20% HR 1.04 RRR 31% NOACs Vs VKA in AF Major Bleeding : NOACs Vs VKA in AF VKA BETTER NOAC BETTER

26 NAO vs. Warfarin : Total Discontinuation Hazard Ratio 95% CI Dabigatran 110 mg Rivaroxaban Apixaban Dabigatran 150 mg Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365: A favore dei NAOA favore di Warfarin

27 NAO vs. Warfarin : Sanguinamenti Maggiori Gastrointestinali 105 (0.76)119 (0.86) 224 (3.15)154 (2.16) NOACWarfarin HR95% CI (1.15)126 (1.07) (1.56)126 (1.07) No. di eventi (%/a) 2.0 Dabigatran 110 Mg Rivaroxaban* Apixaban Dabigatran 150 mg Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365: A favore dei NAOA favore di Warfarin

28 Linee Guida per la PREVENZIONE SECONDARIA in pazienti con pregresso STROKE o TIA Kernan WN et al Stroke 2014

29 ClasseLivello di evidenza Indicazione VKAIA Prevenzione dello stroke ricorrente in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente. APIXABANIA Prevenzione dello stroke ricorrente in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente DABIGATRANIB Prevenzione dello stroke ricorrente in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente RIVAROXABANII ABE’ ragionevole per la prevenzione degli stroke ricorrenti in pazienti con FANV Kernan WN et al Stroke 2014 Raccomandazioni FA e STROKE

30 NAO vs. Warfarin : Mortalità da Tutte le Cause 603 (3.52)669 (3.94) NAO Warfarin HR 95% CI (3.75) 487 (4.13) (3.64)487 (4.13) No. di eventi (%/a) (4.5)632 (4.9) Dabigatran 110 mg Rivaroxaban Apixaban Dabigatran 150 mg Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365: A favore dei NAOA favore di Warfarin

31 APIXABAN è semplice da usare

32 APIXABAN : posologia per i pazienti con NVAF APIXABAN 5 mg 2 volte al giorno (BID) Iniziare APIXABAN 5 mg BID Interrompere warfarin o altro AVK. Iniziare APIXABAN quando l’INR è <2,0 Nuovi pazienti con NVAF Pazienti con NVAF da terapia con AVK APIXABAN 5 mg BID

33 Criteri di scelta per la dose di APIXABAN da 2,5 mg BID Almeno 2 caratteristiche Eta > 80 anni Creatinina > 1,5 mg/dl APIXABAN 2,5 mg BID Peso < 60 Kg IR grave - clearance della creatinina ClCr : ml/min APIXABAN 2,5 mg BID APIXABAN : posologia per i pazienti con NVAF

34 APIXABAN : nessuna interazione farmacologica con inibitori deboli del CYP3A4 e/o della P-gp AMIODARONE ATENOLOLO CHINIDINA DIGOSSINA DILTIAZEM FAMOTIDINA VERAPAMIL

35 Interazione con inibitori forti sia di CYP3A4 che di P-gp Antimicotici Azolici Inibitori delle proteasi dell’HIV Ketoconazolo Itraconazolo Voriconazolo Posaconazolo Ritonavir Apixaban non è raccomandato in: Aumenta l’esposizione ad Apixaban di 2 volte o più

36 Interazione con induttori forti sia di CYP3A4 che di P-gpRifampicinaFenitoinaCarbamazepinaFenobarbital riduzione di ~ 50% dell’esposizione all’Apixaban I potenti induttori sia di CYP3A4 che di P-gp dovrebbero essere somministrati in concomitanza con CAUTELA

37 Popolazioni potenzialmente a più alto rischio di sanguinamento Interazioni con altri farmaci che hanno effetto sull’emostasi Antiaggreganti e FANS Aspirina FANS Clopidogrel Anticoagulanti UFH LMWH Fondaparinux L’uso concomitante di APIXABAN con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento Il trattamento concomitante di LMWH è consentito alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso

38 APIXABAN : Controindicazioni Recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico Recente emorragia intracranica Varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali Ulcera gastrointestinale in corso o recente Neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento Recente lesione cerebrale o spinale

39 Chirurgia e Procedure Invasive Interruzione di APIXABAN prima di un intervento chirurgico elettivo Rischo di sanguinamento basso (procedure per le quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile con una semplice emostasi meccanica) Rischio di sanguinamento moderato o alto (inclusi interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile) Almeno 24 ore prima dell’intervento chirurgico elettivo o di una procedura invasiva Almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva

40 Apixaban: raccomandazioni in caso di dimenticanza di una dose Day 1Day 2  La non somministrazione di una dose deve essere evitata  In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere APIXABAN immediatamente e quindi continuare con l'assunzione due volte al giorno come in precedenza.

41 Maria, a. 74, FANV in Warfarin INR 2.6

42 34 Centri italiani 2700 pazienti Follow up 2000 a/pz. Palareti G et al., Lancet 1996;348:423 Eventi Emorragici in TAO

43 Eventi Emorragici in TAO: Studio ISCOAT 7.6 % Pazienti - anno Fatali : 0.25 (emorragia cerebrale) Maggiori : 1.1 Minori : % pazienti – anno INR = 2.0 – 2.9 Età > 70 anni: 10.5% pazienti – anno Età < 70 anni: 6.0 % pazienti – anno nel 20% dei casi INR < 2.0 Palareti G et al., Lancet 1996;348:423

44 Circulation, January 3/10, 2012

45 revision 2012 Nuovi Anticoagulanti Orali Quando Warfarin non possibile: NAO raccomandati (IB) Quando anticoagulazione indicata: NAO dovrebbe essere preferito (IIa), sulla base del beneficio clinico netto (rischio trombotico / emorragico)

46 Pazienti Naive Valvulopatia mitralica Protesi valvolare Neoplasia Malattia epatica con coagulopatia, o insufficienza epatica severa (Child-Pugh C) o moderata (Child-Pugh B) : solo per Rivaroxaban) Situazioni cliniche con NAO non dimostrati efficaci Insufficienza renale grave Cl Cr < 30 ml/min Scelta di warfarin da parte del paz (ben informato) FA di nuovo riscontro o non trattata con Warfarin FA di nuovo riscontro o non trattata con Warfarin Inizia NAO Inizia Warfarin

47 Pazienti Warfarin Experienced Paz già in terapia con Warfarin Continua Warfarin Scelta di NAO da parte del paz (ben informato) Difficoltà ad eseguire controllo INR TTR < 66 % Altre controindicazioni al Warfarin Passa a NAO Intolleranza al Warfarin Interazione con alimenti Dose molto bassa


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