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CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)

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Presentazione sul tema: "CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)"— Transcript della presentazione:

1 CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)

2 LIVELLI DI CONTROLLO DEL METABOLISMO IMMEDIATO non richiede energia - flusso del substrato (controllato da Km) - regolazione allosterica prodotto (inibizione a feed back) metaboliti H + ; Ca +2 A BREVE TERMINE (MINUTI) - RICHIEDE ENERGIA modificazione covalente (fosforilazione - defosforilazione di proteine) A LUNGO TERMINE (ORE) - RICHIEDE ENERGIA Modificazione dei livelli proteici tramite - biosintesi proteica - degradazione proteica

3 Controllo della glicolisi A LUNGO TERMINE A BREVE TERMINE - controllo allosterico - ciclo dei substrati - modificazione covalente - modificazione dei livelli enzimatici

4 2 ADP (miochinasi)  ATP + AMP

5 Fosfofruttochinasi  ATP  AMP  Ca 2+  CITRATO  H +  F2,6BP F1,6bisP fosfatasi  AMP  F2,6BP Controllo allosterico Glicogeno fosforilasi  ATP  AMP  Ca 2+  G6P Glicogeno sintasi  ATP  G6P

6 Muscolo ATP/AMP  50 ATP/ADP  10 Controllo allosterico e Ciclo dei substrati ATP 5 mM  10%4,5 mM AMP 0,1 mM  600% 0,6 mM aumento di 6 volte dell’AMP comporta un aumento di 10 volte dell’attività della PFK contemporaneamente calo di 10 volte della attività della fosfatasi RISULTATO: aumento 100 volte flusso glicolitico

7 Meccanismo d’azione degli ormoni

8 SEGNALI CHIMICI EXTRACELLULARI MECCANISMO GENERALE COMUNE CONTROLLO ORMONALE NEUROTRASMISSIONE OLFATTO GUSTO VISTA CRESCITA DIFFERENZIAMENTO

9 NATURA CHIMICA degli ORMONI POLIPEPTIDICA insulina, glucagone, ormoni ipofisari paratormone AMMINOACIDICA (dalla tirosina) adrenalina, ormoni tiroidei caratteristiche (in blu) - composti lipofili, STEROIDEA - trasportatori ematici ormoni sessuali - recettori intracellulari corticosurrenalici 1,25-diidrossi colecalciferolo o 1,25 (OH) 2 D 3

10 RXR Complesso coattivatore DNA Trascrizione basale I recettori per gli ormoni steroideI formano eterodimeri con RXR recettore per l’acido retinoico (derivato Vit A) Extrac. citoplasma nucleo

11 MECCANISMI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI ADRENALINA E DI ORMONI POLIPEPTIDICI

12 SEGNALE (ormone) RECETTORE (membrana) AMPLIFICAZIONE TRASDUZIONE (membrana) proteine G, adenilato ciclasi, fosfolipasi C SECONDI MESSAGGERI (citoplasma, membrana) AMPc, Ca 2+, inositolo 1,4,5,trifosfato, diacilglicerolo PROTEIN CHINASI; FOSFOPROTEIN FOSFATASI RISPOSTA CELLULARE attivazione enzimi, fattori di trascrizione, canali di membrana,

13 DISATTIVAZIONE (se permane il legame R.. ormone) 1. la “chinasi del recettore  -adrenergico” riconosce la forma attiva 2. il recettore viene fosforilato (R-P) 3. la proteina  -arrestina lega il R-P 4. si interrompe l’interazione con le proteine G Recettore  -adrenergico (R) R + ormone  R.. ormone conseguente cambio conformazionale del recettore

14 adenilato ciclasi inattiva adenilato ciclasi attiva Subunità  : lenta attività GTPasica (sec) L’idrolisi del GTP funge da orologio incorporato che spontanemante riporta allo stato inattivo La tossina colerica blocca nella forma attiva La tossina della pertosse inattiva il sistema

15 PROTEIN CHINASI Ser/Thr, Tyr Premio Nobel 1992 Dal genoma si calcola differenti protein chinasi PROTEIN FOSFATASI

16 Glucagone Adrenalina Paratormone ACTH, LH, FSH membrana cellulare adenilato ciclasi attiva ATP cAMP Fosfodiesterasi inibita da caffeina teofillina AMP R R C C Protein chinasi A PKA (C 2 R 2 ) fosforila residui di Ser + 4 cAMP 2 R -cAMP + 2 C proteina fosfoproteina + ATP fosfatasi EFFETTI FISIOLOGICI

17 Tossina colerica B A 5 subunita B A1 + A2 B si lega alla membrana della mucosa intestinale A entra all’interno della cellula e blocca proteine G nella forma attiva catalizza la ADP ribosilazione delle proteine G Subunità  -Arg-Ribosio -P-P Ribosio - Adenina (ADPribosio) AMPc 100 volte più elevato  PKA  apertura canali per il Cl - ed eccessiva perdita di NaCl e H 2 O Diarrea con perdita di 1 litro/h acqua ricca di sali REIDRATAZIONE CON SALI E GLUCOSIO

18

19 acetilcolina, vasopressina, ossitocina, neurotrasmettitori membrana Fosfatidil inositolo 4,5 bisfosfato (PIP 2 ) FOSFOLIPASI C diacilglicerolo (DAG) ( apolare) regolatore di PKC- Ca 2+ fosforila Ser/Thr inositolo 1,4,5,trisfosfato (IP 3 ) (polare idrosolubile)  Rilascio di Ca 2+ dal R.E.  Protein chinasi C (PKC) forma solubile PKC- Ca 2+ trasloca sulla membrana secondi messaggeri sinergici

20 Recettore dell’insulina Tetramero  2  2

21 insulina P p IRS-1 substrato 1 del recettore dell’ insulina trasporto glucosio muscolo, tessuto adiposo GLUT-4 biosintesi glicogeno biosintesi acidi grassi biosintesi proteine effetti mitogeni, espressione genica membrana

22 Muscolo GLUT 4 immagazzinato dentro vescicole intracellulari L’insulina e/o l’esercizio fisico promuovono la traslocazione di GLUT-4 sulla membrana plasmatica

23 IPOGLICEMIA  GLUCAGONE  Glicogenolisi attivata fosforilasi, inibita glicogeno sintasi  Gluconeogenesi attivata fruttosio 1,6bisfosfatasi inibita fosfofruttochinasi IPERGLICEMIA  INSULINA  Importo glucosio (GLUT 4)  Glicogenolisi inibita fosforilasi, attivata glicogeno sintasi  Glicolisi

24 fosforilasi chinasi (  ) 4 subunità catalitica   siti di fosforilazione  calmodulina (lega Ca 2+ )  FOSFORILASI b inattiva FOSFORILASI a attiva GLUCAGONE, ADRENALINA  adenilato ciclasi  cAMP  protein chinasi A (PKA) GLICOGENO SINTASI-P (inattiva) PROTEIN FOSFATASI -P (inattiva)

25 Fosforilasi b Fosforilasi a controllo allosterico immediato dipende da carica energetica Forma R attiva Forma T poco attiva AMP ATP G6P Fosforilasi chinasi 2 ATP 2 ADP Fosfoprotein fosfatasi -P P- -P P- controllo covalente ormonale non soggetto a regolazione allosterica ATP/AMP regolazione allosterica scavalcata da quella ormonale se è richiesta risposta prolungata

26 Insulina induce defosforilazione attiva - PROTEIN FOSFATASI - GLICOGENO SINTASI forma defosforilata attiva denominata: Forma I indipendente da regolazione allosterica viceversa Glicogeno sintasi poco attiva nella forma fosforilata denominata: Forma D dipendente da regolazione allosterica

27 Gluconeogenesi epatica - Fosfofruttochinasi-2 (PFK-2) - Fruttosio 2,6bisfosfatasi-2 (FBPasi-2) Domini diversi dello stesso enzima bifunzionale enzima defosforilato fosfoenzima F6P + ATP F2,6 bisP + H 2 O Attiva PFK Inibisce FBPasi

28 IPOGLICEMIA  aumenta secrezione di glucagone  aumenta cAMP  aumenta il livello di fosforilazione  inibita PFK-2 - attivata FbisP-2  calo dei livelli F2,6bisP   inibizione fosfofruttochinasi  attivazione fosfofruttobisfosfatasi   gluconeogenesi -  glicolisi  AUMENTA GLICEMIA


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