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UN CASO DI AMENORREA Dott.ssa Linda Vignozzi RU in Endocrinologia SOD Medicina della Sessualità e Andrologia AOU-Careggi.

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Presentazione sul tema: "UN CASO DI AMENORREA Dott.ssa Linda Vignozzi RU in Endocrinologia SOD Medicina della Sessualità e Andrologia AOU-Careggi."— Transcript della presentazione:

1 UN CASO DI AMENORREA Dott.ssa Linda Vignozzi RU in Endocrinologia SOD Medicina della Sessualità e Andrologia AOU-Careggi

2 L.B. aa 45: 13 giugno 2008 Anamnesi familiare: padre DM2; madre in a.b.s menopausa a 50 aa; Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11 aa); No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die). Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come dirigente azienda. A. Patologica remota: n.d.r. Quesito clinico di invio: amenorrea Cosa vuol dire amenorrea? 1.Assenza di mestruazione per almeno 2 mesi 2.Assenza di mestruazione per almeno 3 mesi 3.Assenza di mestruazione per almeno 4 mesi 4.Assenza di mestruazione per almeno 6 mesi 5.Assenza di mestruazione per almeno 12 mesi

3 L.B. aa 45: 13 giugno 2008 Anamnesi familiare: padre DM2; madre in a.b.s menopausa a 50 aa; figlia unica A. fisiologica: Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11 aa); No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die). Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come dirigente azienda. A.Patologica remota: n.d.r. Non assume farmaci Quesito clinico di invio: amenorrea A.Patologia prossima: ad ottobre 2005 ha interrotto OC (Milvane Ⓡ : trifasico EE e desogestrel ) dopo assunzione prolungata (riferita circa 10 anni)  da allora amenorrea

4 In questo caso parliamo più propriamente di……? 1.Amenorrea primaria 2.Amenorrea secondaria 3.Oligomenorrea 4.Ipomenorrea

5 L.B. aa 45: 13 giugno 2008 Anamnesi familiare: padre DM2; madre in a.b.s menopausa a 50 aa; figlia unica A. fisiologica: Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11 aa); No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die). Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come dirigente azienda. A.Patologica remota: n.d.r. Non assume farmaci Quesito clinico di invio: amenorrea A.Patologia prossima: ad ottobre 2005 ha interrotto OC (Milvane Ⓡ : trifasico EE e desogestrel ) dopo assunzione prolungata (riferita circa 10 anni)  da allora amenorrea Ginecologo prescrive Dufaston (diidrogesterone 10mg per 8gg)  no comparsa del ciclo

6 Cosa chiedereste ancora o meglio a questa donna? 1.Storia familiare di malattie autoimmuni 2.Storia personale di malattie autoimmuni 3.Se ha effettuato un test di gravidanza 4.Presenza di sintomi menopausali 5.Tutte le precedenti

7 Gonadal failure (72%) Autoimmune polyendocrinopathy- candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is characterized by the classic triad (Addison’s d., m. candidiasis, hypoparathyroidism) AIRE: autoimmune regulator gene (short arm chromosome 21)

8 Hypergonadotropic hypogonadism <40 yrs precocious o premature yrs anticipated Gonadal failure (72%) In the same patient 2 or 3 of the components Autoimmune polyendocrinopathy- candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is characterized by the classic triad (Addison’s d., m. candidiasis, hypoparathyroidism) LH↑↑ FSH↑↑ X

9 Cosa chiedereste ancora o meglio a questa donna? 1.Storia familiare di malattie autoimmuni 2.Storia personale di malattie autoimmuni 3.Se ha effettuato un test di gravidanza 4.Presenza di sintomi menopausali 5.Tutte le precedenti

10 Cosa chiedereste ancora o meglio a questa donna? 1.Storia familiare di malattie autoimmuni 2.Storia personale di malattie autoimmuni 3.Se ha effettuato un test di gravidanza 4.Presenza di sintomi menopausali 5.Tutte le precedenti negativa Negativo (amenorrea da 3 anni) negativo

11 L.B. aa 45: 13 giugno 2008 Anamnesi familiare: padre DM2; madre in a.b.s menopausa a 50 aa; Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11 aa); No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die). Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come dirigente azienda. A. Patologica remota: n.d.r. Quesito clinico di invio: amenorrea A.Patologia prossima: ad ottobre 2005 ha interrotto OC (Milvane Ⓡ : trifasico EE e desogestrel ) dopo assunzione prolungata (riferita circa 10 anni)  da allora amenorrea Ginecologo prescrive Dufaston (diidrogesterone 10mg per 8gg)  no comparsa del ciclo

12 Che tipo di test è stato fatto dando il progestinico alla paziente per 10 giorni? 1.Un test di soppressione 2.Il TAP test 3.Il MAP test 4.Il CAR test

13 MAP TEST (PROGESTINICO PER 10 GG) SANGUINAMENTO (POSITIVO) AMENORREA CON = o > ESTROGENISMO Nessun SANGUINAMENTO (NEGATIVO) AMENORREA CON IPOESTROGENISMO

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15 LB: Eco TV Spessore rima endometriale ~ 3 mm

16 Luglio 2006Ottobre FSH (U/L) in ffp (3-9) LH (U/L) in ffp (0.6-9) PRL (mU/L) (46-642) TSH (mU/L) ( ) fT4 (ng/dL) ( ) fT3 (pg/mL) ( ) Esami precedenti (tutti fatti in amenorrea) Cosa vi insospettisce? 1.Basso TSH e basso fT3 2.Basso LH 3.1 e 2 4. Mi sembra tutto nella norma

17 Tiroide AddomeMammelle Vagina ndr Secchezza vaginale n.d.r. E.O. Peso: 59 Kg h: 180 cm PA: 120/80 FC: 68R Cosa fa il bravo dottore adesso? 1.Richiede un’ecografia tiroidea 2.Richiede esami ormonali 3.Richiede un’ecografia pelvica 4.Visita la paziente 5.Richiede una RMN encefalo

18 Quale altra informazione vorreste dalla visita? 1.Valutazione deficit visivi 2.Tono dell’umore 3.Calcolare BMI 4.Tutte le precedenti n.d.r. Ansiosa ed ossessiva 18.2

19 Cominciamo a fare qualche ipotesi: 1.Amenorrea da difetto anatomico 2.Amenorrea da insufficienza ovarica 3.Amenorrea da anovulazione cronica (deficit di feedback positivo) 4.Amenorrea da anovulazione cronica (deficit di feedback negativo) 5.Per adesso nessuna ipotesi

20 Amenorrea  da difetti anatomici (terapia chirurgica)  da insufficienza ovarica (gonadotr. , estrog.  ) (MAP -) (WHO 3) (non terapia causale, solo sintomatica) con estrogeni = o  (MAP +) (WHO 2)  da anovulazione cronica (deficit feedback positivo) (Terapia causale possibile) con estrogeni  (MAP -) (WHO 1) (deficit feedback negativo) In LB ci sono segni di bassi livelli di E: 1. MAP test – 2.Rima endometriale sottile 3.Secchezza vaginale

21 Luglio 2006Ottobre Esami richiesti FSH (U/L) in ffp (3-9) <0.3 LH (U/L) in ffp (0.6-9) <0.1 PRL (mU/L) (46-642) TSH (mU/L) ( ) fT4 (ng/dL) ( ) fT3 (pg/mL) ( ) Colesterolo tot (mg/dl)223 HDL (mg/dl)77 Trigliceridi (mg/dl)55 Glicemia (mg/dl)77 Emocromo: GB (4-10x10 9 /L) GR ( x10 12 /L) Hb (12-16 g/dl) Htc (36-46%) MCV (81-94fl)

22 Amenorrea  da difetti anatomici (terapia chirurgica)  da insufficienza ovarica (gonadotr. , estrog.  ) (MAP -) (WHO 3) (non terapia causale, solo sintomatica) con estrogeni = o  (MAP +) (WHO 2)  da anovulazione cronica (deficit feedback positivo) (Terapia causale possibile) con estrogeni  (MAP -) (WHO 1) (deficit feedback negativo) Ipogonadismo ipogonadotropo

23 Patologie Ipotalamiche  gonadotropine  estradiolo Patologie Ipofisarie  gonadotropine  estradiolo Patologie ovariche  gonadotropine ±  testosterone Diminuita bioattività E  gonadotropine  estradiolo Congenite Acquisite

24 Congenital Hypogonadotropic hypogonadism (hypo hypo) -hypothalamic- Non syndromic : Hyposmic or anosmic hypogonadotropic hypogonadism (Kallmann syndrome) Normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism Syndromic : HH and adrenal hypoplasia (DAX-1 mutations) HH with multiple pituitary deficiencies (PROP-1 mutations) CHARGE syndrome (CHD7 mutations) Bardet Biedl syndrome Prader-Willi syndrome Not classified

25 Deficienze ormonali multiple (incluso mutazione di Prop1, LHX3, DAX-1) Aplasia o ipoplasia ipofisaria Emocromatosi Mutazione di GnRH recettore Mutazione di FSH  e LH  Congenital Hypogonadotropic hypogonadism (hypo hypo)- -pituitary gland-

26 Tumori ipotalamici Germinomi e altri tumori germinali Gliomi Astrocitomi Craniofaringiomi Disordini infiltrativi e infettivi Istiocitosi a cellule di Langerhans Sarcoidosi, tubercolosi, sifilide Encefaliti Traumi cranici Idiopatico Disordini funzionali Iperprolattinemia (prolattinoma, ipotir., farmaci antidopaminergici e serotonergici, oppiacei) Nutrizionale Malattie critiche Esercizio fisico eccessivo Diabete Mellito Sindrome di Metabolica Malattia di Cushing Farmaci Estrogeni Steroidi anabolizzanti Progestinici (incluso ciproterone acetato) Acquired Hypogonadotropic hypogonadism (hypo hypo)- -hypothalamic

27 Tumori ipofisari Adenomi funzionanti e non-funzionanti ipofari Craniofaringiomi Metastasi Neoplasie ematologiche Cisti di Rathke’s Lesioni infiltrative Ipofisite primitiva (autoimmunità) Sarcoidosi, tubercolosi, sifilide Infezioni da funghi, parassiti, virus Traumi cranici Sella Vuota Lesioni Vascolari Farmaci GnRH analoghi (agonisti e antagonisti) Estrogeni Steroidi anabolizzanti Progestinici (incluso ciproterone acetate e spironolattone) Radiazioni X Acquired Hypogonadotropic hypogonadism (hypo hypo)- -pituitary gland-

28 Si indagano cause organiche dell’ipogonadismo ipogonadotropo:

29 Hypo-hypo in anorexia/reduced energy intake

30 Si indagano approfonditamente “dieta”: dieta ricca in fibre; molto latte; no pasta e pane; Si carne ma ++pesce; molta acqua; si dolci (ma con abbuffate  meccanismo di compenso: Molta più attività fisica), “vengo da una famiglia di ciccioni” Dg: amenorrea ipotalamica da ridotto introito calorico Anoressia nervosa (AN): è la + conosciuta; intensa paura di ingrassare; Cronico sottopeso  amenorrea.

31 “Stesso modo di pensare”

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33 DCA: persistente alterazione del comportamento alimentare e delle condotte associate; Gravi preoccupazioni del peso corporeo. Inadeguato apporto alimentare. Anoressia nervosa (AN): è la + conosciuta; intensa paura di ingrassare; Cronico sottopeso  amenorrea. Quadro endocrinologico: -aumento cortisolo -sindrome bassa T3 (TSH e fT4 ai limiti inferiori) -basso IGF-1 -Ipogonadismo ipogonadotropo (a GnRH test risponde solo FSH) -ipercolesterolemia

34 AN is associated with low TSH levels and low fT3 concentrations, which increase in weight regain Basal metabolism is decreased because peripheral conversion of thyroxine (T4) to biologically potent triiodothyronine (T3) is decreased. Instead, T 4 is converted to reverse T3,an inactive isoform.

35 Torna dopo 4 mesi: “Sto mangiando di più”. Non fa più abbuffate. Ridotta attività fisica Lug 2006 Ott 2006 Gen 2008 Lug 2008 Nov 2008 Mar 2009 Settembre 2009 FSH (U/L) in ffp (3-9) < LH (U/L) in ffp (0.6-9) < PRL (mU/L) (46-642) TSH (mU/L) ( ) fT4 (ng/dL) ( ) fT3 (pg/mL) ( ) Colesterolo tot (mg/dl) HDL (mg/dl)7780 Trigliceridi (mg/dl)5574 Glicemia (mg/dl)7788 Emocromo: GB (4-10x10 9 /L) GR ( x10 12 /L) Hb (12-16 g/dl) Htc (36-46%) MCV (81-94fl) Peso (kg) Esami di L.B: AMH= 4pM (valori sospetti di esaurimento ovarico) Minimo sanguinamento per 3 cicli

36 The gonadal hormone anti-Müllerian hormone (AMH) is a 140 kDa disulphide- linked homodimeric glycoprotein and a member of the transforming growth factor-β (TGF-β) superfamily of growth and differentiation factors,AMH AMH, produced by fetal Sertoli cells, induces regression of the Müllerian duct, allowing Wolffian ducts to develop into the male reproductive tract under the influence of testosterone AMH 8 WEEKS OF GESTATION In the human fetus, ovarian AMH production starts around birth AMH is produced by granulosa cells of ovarian follicles during the early stages of follicle development Circulating AMH is mainly derived from antral follicles and may indirectly represent the ovarian reserve

37 Schematic representation of follicle development emphasizing that AMH is produced in early stages of follicle development (characterized by gonadotrophin-independent growth), as opposed to Inhibin B and estradiol produced by follicles at later stages of development where growth is FSH-dependent. Broer S L et al. Hum. Reprod. Update 2014;20: © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please

38 Nomogram for the relation between age-specific AMH concentrations and the distribution of age at menopause. Broer S L et al. Hum. Reprod. Update 2014;20: © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please It was demonstrated that using age and AMH the age range in which menopause will subsequently occur can be individually calculated (Broer et al., 2011). Other studies have confirmed these findings (Tehrani et al., 2011; Freeman et al., 2012).Broer et al., 2011Tehrani et al., 2011Freeman et al., AMH for menopause

39 2- AMH in the diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS). Broer S L et al. Hum. Reprod. Update 2014;20: © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please Recently a systematic review and meta- analysis was performed regarding the capacity of AMH to diagnose PCOS. Ten studies could be included in the meta- analysis and a summary ROC curve was constructed. Using a cut-off level of 4.7 ng/ml, AMH has a sensitivity and specificity of 82.8 and 79.4%, respectively. The AUC was 0.87, which was identical to the summary ROC curve of the 10 studies (Iliodromiti et al., 2013)Iliodromiti et al., 2013

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