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1.valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla base delle conoscenze disponibili, compresi i test genetici, quando disponibili 2.aiutare la.

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1 1.valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla base delle conoscenze disponibili, compresi i test genetici, quando disponibili 2.aiutare la persona che chiede la CGO a comprendere le basi scientifiche su cui si fondano il calcolo del rischio e le misure di sorveglianza proposte e ad integrare, nel modo migliore possibile, queste informazioni nell’anamnesi personale e familiare della malattia e nelle scelte individuali 3. programmare le eventuali misure di sorveglianza clinica e strumentale (secondo le linee guida nazionali o internazionali o programmi locali di ricerca specificamente formalizzati ed approvati) Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000

2 Analisi del PedigreeFAMILIARI Casi di tumore: Numero Tipo Distribuzione Relazione tra gli individui affetti Verticalità Considerare i potenziali indicatori di ereditarietà INDIVIDUALI Età alla diagnosi Sesso Tumori multipli Caratteristiche del tumore

3 Test Genetico In parte dei casi permette di identificare il difetto molecolare Analisi del Pedigree

4 Chi deve essere testato nella famiglia? Difficile interpretazione Caso indice rappresentativo

5 L’impatto psicologico dei test genetici per tumori familiari…..

6 Tumori ereditari: l’esempio del Carcinoma della Mammella e dell’Ovaio

7 Fattori di rischio per i tumori della mammella GeografiaEtàFamiliarità Obesità Elevato consumo di grassi Nord America Nord Europa Gravidanza Menarca Menopausa Fattori riproduttivi

8 In che proporzione i tumori della mammella e dell’ovaio sono ereditari? Sporadico Raggruppamenti familiari Ereditari Carcinoma ovarico Carcinoma mammario 5–10% 5–10% 15–20%

9 Fattori genetici Altri fattori Sporadico Raggruppamenti familiari Ereditario

10 Caratteristiche del CM ereditario Casi multipli di CM/CO nella famiglia Diagnosi sia di CM che di CO  Nella stessa famiglia  Nella stessa donna Giovane età alla diagnosi di CM CM bilaterale CM maschile Maggior frequenza negli Ebrei Ashkenazi

11 Sporadico Familiare Ereditario BrCa1 BrCa2 Other

12 BrCa1 BrCa2

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15 Ciò che viene ereditato non è la malattia, bensì la PREDISPOSIZIONE Rischio per le donne BRCA+:  Carcinoma Mammario: 36-85%  Carcinoma Ovarico: 16-60%

16 Criteri di eleggibilità ai test BRCA Almeno tre casi di carcinoma della mammella (CM), uno dei quali insorto prima dei 50 anni e gli altri insorti prima dei 65 anni o bilaterali, distribuiti su due generazioni Almeno un caso di CM ed uno di CO in parenti di 1° o 2° grado Almeno due casi di CO Paziente con CM insorto ad età <40 anni e storia familiare di CM Paziente con CM insorto ad età <40 anni ed avente caratteristiche biopatologiche aggressive (G3, recettori negativi, attività citoproliferativa alta) Paziente con CM maschile e storia familiare di CM Paziente con probabilità a priori di mutazioni uguale o maggiore del 20% secondo i modello probabilistico BRCAPRO

17 Sorveglianza clinico-strumentale Chemioprevenzione Chirurgia profilattica Opzioni preventive per i tumori ereditari della mammella STUDI CLINICI !!!

18 Donne con rischio di popolazione o lievemente aumentato ( Rischio assoluto per tutta la vita < 16% e/o Rischio Relativo < 2) anni: Mammografia bilaterale annuale Esame clinico mammario annuale (in occasione della mammografia) Ecografia mammariaannuale (in occasione della mammografia) Dai 50 anni: screening mammografico di popolazione

19 Donne con rischio aumentato rispetto alla popolazione generale (Rischio assoluto 16-25%) Inizio 5 anni prima del caso più giovane nella famiglia e comunque entro i 40 anni IndagineFrequenza Mammografia bilateraleannuale Esame clinico mammario semestrale (in occasione della mammografia e dopo 6 mesi) Ecografia mammariasemestrale (in occasione della mammografia e dopo 6 mesi)

20 Donne ad alto rischio (Rischio assoluto >25%), comprese le portatrici di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 Inizio 5 anni prima del caso più giovane nella famiglia e comunque entro i 30 anni IndagineFrequenza Mammografia bilateraleannuale Esame clinico mammario semestrale (in occasione della mammografia e dopo 6 mesi) Ecografia mammariasemestrale (in occasione della mammografia e dopo 6 mesi) RISONANZA MAGNETICA DELLA MAMMELLA

21 Risonanza Magnetica Robson M, Offit K. N Engl J Med 2007;357: donne a rischio inserite in studi internazionali La RMN individua più del doppio dei tumori diagnosticati da Mammografia ed Ecografia eseguite contemporaneamente

22 Tumori ereditari: l’esempio del carcinoma del colon-retto

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26 Segni clinici di FAP Penetranza stimata di adenomi >90% Rischio tumori extracolonici Possibile CHRPE Poliposi non-trattato: rischio carcinoma 100%

27 Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment Epithelium (CHRPE)

28 FAP Diagnosi clinica in una persona che presenta: >= 100 polipi colorettali adenomatosi OPPURE >= 100 polipi colorettali adenomatosi OPPURE < 100 polipi colorettali adenomatosi ED un parente affetto da FAP Sintomi extracolonici: Polipi nel tratto gastrointestinale alto (50-90%) Tumori desmoidi (10-15%) Osteoma (75-90%) Anomalie dentali (17%) Cisti epidermoidi (50%) “Congenital Retinal Pigmented Epithelium” (75%)

29 Raccomandazioni per la sorveglianza per individui con mutazione patologica nel gene APC oppure per individui a rischio di avere FAP in cui non è stato eseguito test genetico molecolare: Sigmoidoscopia ogni 1-2 anni dall’età di anni. Sigmoidoscopia ogni 1-2 anni dall’età di anni. Coloscopia annuale se la colectomia è stata posticipata più di 1 anno dopo la comparsa di polipi Coloscopia annuale se la colectomia è stata posticipata più di 1 anno dopo la comparsa di polipi

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32 Amsterdam Criteria II (1999) Cancro HNPCC-associato (colon-retto, endometrio, intestino tenue, uretere or pelvi renale) in >=3 parenti 1 deve essere parente di primo-grado degli altri 2 Almeno 2 generazioni successive devono essere affette Almeno in 1 affetto il tumore deve essere diagnosticato < 50 anni FAP deve essere esclusa Tumori devono essere confermati da esame istopatologico

33 La storia familiare è la chiave per la diagnosi di HNPCC CRC dx 50s CRC dx 45 CRC dx 61 CRC dx 75 Ovarian Ca, dx 64 CRC dx 48 CRC dx 52 Endometria l Ca, dx 59 CRC dx 42 45

34 HNPCC Results From Failure of Mismatch Repair (MMR) Genes Base pair mismatch Normal DNA repair Defective DNA repair (MMR+) T CTA C A G C T G T C G A C A G C T G T CTA C A G A T G T C T A C

35 Mismatch Repair Failure Leads to Microsatellite Instability (MSI) Normal Microsatellit e instability Addition of nucleotide repeats

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37 Linee guida di Bethesda per lo screening MSI su tumori del colon-retto (I) 1.Individui con cancro di familie che rientrano nei criteri di Amsterdam II 2.Individui con tumori 2 HNPCC-associati, inclusi tumori colon-rettali sincroni e metacroni oppure tumori associati extracolonici 3.Individui con tumore colon-rettale e 1 parente di primo grado con tumore colon-rettale e/o cancro HNPCC-associato extracolonico e/o un adenoma colon-rettale 4.Individui con tumore colon-rettale oppure dell’ endometrio con diagnosi <40 anni

38 Linee guida di Bethesda per lo screening MSI su tumori del colon-retto (II) 5.Individui con tumore colon-rettale del lato destro con pattern non-differenziato (solido/cribriforme) all’esame istopatologico diagnosticato <45 anni 6.Individui con tumore colon-rettale tipo signet- ring-cell diagnosticato < 45 anni 7.Individui con adenomi diagnosticati < 40 anni

39 Immunoistochimica sul tessuto tumorale

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41 Gestione di individui con rischio ereditato di sviluppare carcinoma del colon Sorveglianza Chirurgia Chemioprevenzione

42 (60-70%)

43 Opzioni di sorveglianza per portatori di mutazioni HNPCC-Associati Cancer Genetics Studies Consortium Task Force Recommendations Modified from Burke W et al. JAMA 277:915, 1997 Indagine Colonoscopia l Ecografia Transvaginale l Isteroscopia, aspirato endometrio Screening Inizio a 20–25 anni, ogni 1–2 anni Inizio a anni, 1 volta all’anno Neoplasia Cancro Colon-retto Cancro Endometrio

44 Centro per lo studio dei tumori familiari della mammella e dell’ovaio Policlinico di Modena Tel.: Gruppo di studio sui tumori colorettali dell’Università di Modena e Reggio Emilia e dell’Azienda Policlinico Tel.: U.O. Genetica Medica-BO Tel.:

45 Grazie per l’attenzione!

46 Geni Oncosoppressori PRIMO COLPO Mutazione in un allele CANCRO SECONDO COLPO Mutazione nell’altro allele The Two-Hit Hypothesis (L’ipotesi dei due colpi) Knudson, 1971

47 Negli individui che ereditano una mutazione in un gene oncosoppressore, il 1° colpo viene ereditato come mutazione germinale e il 2° colpo si verifica in una cellula somatica L’ipotesi dei due colpi nei Tumori Ereditari CANCRO 2° colpo

48 Valutazione rischio epidemiologico Indicazioni per prevenzione/ sorveglianza Consulenza Genetica Oncologica sì no Eventuali indagini specifiche (es p53) no sì Possibile test nei familiari Altra sindrome ? Sospetta mutazione in BRCA1/2? no sì Estrazione DNA genomico Analisi mutazionale BRCA1/2 Mutazione identificata? no sì rischio genetico Mutazione accertata? no sì Possibile consulenza pre-test ai familiari Programma di prevenzione/diagnosi precoce Consulenza pre-test Prelievo di sangue Mutazione accertata?

49 Comunicare ad una persona che ha una predisposizione ereditaria ai tumori ha inevitabilmente un impatto psicologico devastante I test genetici di suscettibilità al cancro sono analisi ordinarie e possono essere richiesti dal clinico anche al di fuori della consulenza genetica per decidere come gestire un paziente DUE IDEE PIUTTOSTO DIFFUSE…

50 Microsatellite Instability (MSI) 10%–15% of sporadic tumors have MSI 95% of HNPCC tumors have MSI at multiple loci Routine MSI assays soon available Electrophoresis gel Normal MSI tumor

51 Prophylactic Surgery Options for HNPCC-Associated Mutation Carriers Options include subtotal colectomy, hysterectomy, and oophorectomy Surgery does not eliminate cancer risk Expert panel made no recommendation for or against surgery due to unproven efficacy* *Burke et al. JAMA 277:915, 1997

52 Managing Colorectal Manifestations in Patients With HNPCC Adenoma l Polypectomy l Prophylactic colectomy (?) Colon cancer l Total abdominal colectomy l Continued surveillance for rectal cancer Rectal cancer l Proctocolectomy

53 Risk Factors for Colorectal Cancer (CRC) Aging Personal history of CRC or adenomas High-fat, low-fiber diet Inflammatory bowel disease Family history of CRC Hereditary colon cancer syndromes

54 Cromosomi, DNA, e Geni Cellula Nucleo Cromosomi Gene Proteina


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