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FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE ANTAGONISTI DELLA RENINA INIBITORI DELLENZIMA DI CONVERSIONE (ACE-Inibitori) ANTAGONISTI DEI RECETTORI.

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1 FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE ANTAGONISTI DELLA RENINA INIBITORI DELLENZIMA DI CONVERSIONE (ACE-Inibitori) ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT-1 (Sartani) DIURETICI ANTI-ALDOSTERONICI Corso di Farmacologia 2005

2 AngiotensinogenoAngiotensina I renina Angiotensina II Angiotensin Converting Enzyme -ACE vasocostrizione FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE aldosterone ACE-inibitori Beta-bloccanti AT1-antagonisti (Sartani) Spironolattone Canrenone recettore AT1 Inibitori della renina

3 Enalkiren Remikiren Sviluppo degli inibitori della renina J.Clin.Pharmacol. 1994, 34: 873

4 INIBITORI DELLA RENINA Gli inibitori della renina sono molecole modellate sullangiotensinogeno umano che bloccano lazione della renina sul substrato legandosi in maniera competitiva al sito attivo della renina al quale rimangono legati senza subire alcun attacco enzimatico (falsi substrati). Enalkiren Ramikiren Aliskiren Zankiren

5 The 1998 National Medal of Technology, Scientific American, March 1999 TEPROTIDE – BRADYCHININ POTENTIATING FACTOR (Ferreira)

6 Angiotenin II receptor antagonists. Lancet 355, 637, 2000

7 Legame del Captopril allACE Zn++ O O C C Angiotensin I Captopril O O O O OH N N SH

8 ACE-I carbossilici Enalaprilat Esterasi plasmatiche Zn++ ACE Enalapril O O O O O O O O HO NHNH NHNH

9 ACE-I fosforilici Zn++ ACE O O O O O O P P N N O O O O HO

10 CaptoprilEnalaprilLisinoprilRamiprilQuinaprilFosinopril Binding site-SH-COOH -POOH ProdrugNoYes Protein Binding % EliminationGF/TS GFGF/TSRR/H Dose t max (h) t slow (h) Peak effect (h) Duration Frequencyb.(t.)d.o.(b.)d.o.d. o.(b.)d.o.d. Principali caratteristiche farmacocinetiche degli ACE inhibitori

11 Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001 Kidney Adrenal gland Brain Heart

12 NH 2 -Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser- NH 2 -Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH NH 2 -Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH NH 2 -Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Angiotensin III Renin Converting enzyme (ACE) Aminopeptidase (Chimase) Bradykinin Inactive Fragments

13 SYMPATHETIC TONE SYMPATHETIC TONE ANG II Na+ excretion INOTROPIC, CHRONOTROPIC ACTIONS INOTROPIC, CHRONOTROPIC ACTIONS ACE-I Vascular wall Kidney Adrenal gland Heart Brain VASODILATATION BLOOD PRESSURE ALDOSTERONE

14 Ditribuzione dellACE nellorganismo: Sistema renina-angiotensina (RAS) mod. sec Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993) R A S circolante (plasma) locale (tessuto) 10 %90 % Effetti immediati cardiovascolari/ omeostasi renale Effetti a lungo termine adattamento locale dellorgano Attivazione rene-indipendente

15 Effetti farmacodinamici degli ACE-I DiminuzioneAumento Angiotensina II plasmaticaAngiotensina I Aldosterone plasmaticoRenina Kallicreina urinariaKinine urinarie Effetti ormonali Effetti emodinamici DiminuzioneAumento Resistenze perifericheGettata cardiaca Pressione arteriosaFlusso ematico regionale Flusso ematico renale

16 ACE-I sistema adrenergico aldosterone bradichinina prostaglandine vasorilascianti dilatazione arteriole resistenze vascolari sistemiche pressione arteriosa ACE-Inibitori ed ipertensione

17 Leffetto ipotensivo degli ACE-I è potenziato in condizioni di elevata renina

18 Terapia combinata Captopril o Idroclorotiazide da soli Captopril o Idroclorotiazide da soli Terapia combinata Leffetto ipotensivo degli ACE-I e potenziato dallassociazione con diuretici tiazidici

19 Enalapril Hydrochlorothiazide Modified from Dahlof, Hansson J Hypertens 1992, 10: Change in left ventricular mass (LVM) with antihypertensive treatment

20 Ang II-induced signal varies from seconds (e.g. activation of phospholipase C (PLC), generation of inositol phosphate and Ca2+ release) to minutes (e.g. mitogen-activated protein (MAP) kinase activation) to hours (e.g. activation of Janus kinase (JAK) and signal transducers and activators of transcription (STAT) pathway).

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22 ANGIOTENSIN II Altered Peripheral Resistance Altered Renal Function Altered Cardiovascular Structure 1. Direct Vasoconstriction 2. Enhancement of peripheral noradrenergic neurotransmission 3. Increased sympathetic discharge 4. Release of catecholamines from adrenal medulla 1. Direct increase of Na reasbsorption in prox tubule 2. Release of aldosterone from adrenal cortex 3. Altered hemodynamics: vasoconstriction Increased NA control on kidney 1. Non-hemodinamically mediated effects: A. Expression of proto-oncogenes B. Release of Growth Factors C. Synthesis of extracellular matrix 2. Hemodinamically mediated effects: A. Increased afterload B. Increased preload Rapid Pressor ResponseSlow Pressor Response Vascular and cardiac hypertrophy and remodeling

23 Langiotensina II è un fattore umorale co-responsabile dei processi di rimodellamento patologico

24 Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling Hemodynamic overload Secondary biologic response Myocardial remodeling Myocardial dysfunction Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure

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26 Normal Compensatory hypertrophy Dilated cardiomyopathy Initially, cardiac hypertrophy represents a beneficial adaptative process, allowing the myocardial wall stress to be kept constant despite increased afterload caused by long-standing hypertension. With time, however, the hypertrophic response becomes deleterious and cardiomyopathy progressively develops, as reflected by aa reduced myocardial contractility ….. Left ventricular hypertrophy has evolved as a powerful predictor of sudden death.

27 ACE-I RIMODELLAMENTOVASCOLARE RIMODELLAMENTOCARDIACO ANG II

28 Placebo Enalapril PROBABILITY OF DEATH MONTHS p< p< CONSENSUS N Engl J Med 1987;316:1429 ACE-I SURVIVAL

29 Months 0612 p = % MORTALITY Enalapril n=1285 Placebo n=1284 SOLVD (Treatment) N Engl J M 1991;325:293 ACE-I SURVIVAL n = 2589 CHF - NYHA II-III - EF < 35

30 Prostaglandina E 2

31 Evoluzione della velocità di filtrazione glomerulare e della proteinuria in pazienti ipertesi non diabetici dopo instaurazione di terapia con ACE-Inibitori

32 Principali indicazioni degli ACE-Inibitori Ipertensione Scompenso cardiaco Post-infarto Nefropatia diabetica e ipertensiva (microalbuminuria)

33 Effetti indesiderabili degli ACE-I Ipotensione Iperkaliemia Edema angioneurotico Tosse secca e stizzosa Insufficienza renale

34 ACE-I CONTRAINDICATIONS Renal artery stenosis Renal insufficiency Hyperkalemia Arterial hypotension Intolerance (due to side effects)

35 ANTAGONISTS OF AT-1 receptors MECHANISM OF ACTION RENIN Angiotensinogen Angiotensin I ANGIOTENSIN II ACE Other paths VasoconstrictionProliferative Action AT1 AT2 AT1 RECEPTOR BLOCKERS RECEPTORS Physio-pathological role ?

36 Antagonisti dei Recettori AT-1 dellAngiotensina II SARTANI Antagonisti competitivi e selettivi dei recettori AT-1 Losartan Valsartan Irbesartan Eprosartan Candesartan cilexetil Olmesartan medoxomil

37 Unger T. Am. J. Cardiol. 84, 95, 1999 DIFFERENZE FRA ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT 1

38 Unger T. Am. J. Cardiol. 84, 95, 1999

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40 Trial ELITE II Lancet 355, 1582, 2000

41 EFFECT OF IRBESARTAN ON THE DEVELOPMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES Parving et al., NEJM 345:

42 INCIDENZA DI TOSSE Studio clinico in pazienti ipertesi con storia di tosse da ACE-inibitori Am. J. Hypert. 13, 214, 2000

43 Diuretici risparmiatori di potassio Na + K+K+K+K+ ATP ATP ATP HCO 3 - Cl - H 2 CO 3 K+K+K+K+ H+H+H+H+ H+H+H+H+ H+H+H+H+ A.C. CO 2 +H 2 O Cellula intercalare A Cellula Principale LUME INTERSTIZIO AmilorideTriamterene SpironolattoneCanrenone Canrenoato di K Aldosterone Recettore NEFRONE DISTALE

44 ALDOSTERONE Ritenzione di NA + Ritenzione di H 2 O Escrezione di K + Escrezione di Mg 2+ Deposizione di collagene Fibrosi - miocardio - vasi Spironolattone antagonista competitivo dei recettori dellaldosterone nel miocardio, parete vasale e rene Edema Aritmie INIBITORI DELLALDOSTERONE

45 Angiotensin II Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001 PRODUZIONE DI ALDOSTERONE da parte delle cellule endoteliali e muscolari lisce dellarteria coronarica intramiocardica

46 Kaplan–Meier Analysis of the Probability of Survival among Patients in the Placebo Group and Patients in the Spironolactone Group. The risk of death was 30 percent lower among patients in the spironolactone group than among patients in the placebo group (P<0.001) P<0.001 Probability of survival Months Spironolactone Placebo


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