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FENOMENI DI AUTOIMMUNITÀ NELLE MALATTIE CARDIACHE Federica Braga Corso Specialità Prof. Clivio.

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Presentazione sul tema: "FENOMENI DI AUTOIMMUNITÀ NELLE MALATTIE CARDIACHE Federica Braga Corso Specialità Prof. Clivio."— Transcript della presentazione:

1 FENOMENI DI AUTOIMMUNITÀ NELLE MALATTIE CARDIACHE Federica Braga Corso Specialità Prof. Clivio

2 L’ AUTOIMMUNITA’ condizione patologica in cui vi è un’alterata tolleranza verso il “self”. Il sistema immunitario reagisce contro antigeni self provocando danni tissutali; una risposta autoimmune contro antigeni cardiaci è stata osservata in alcune malattie cardiache come MIOCARDITE, INFARTO DEL MIOCARDIO (IMA), CARDIOMIOPATIA DILATATIVA (DCM), CARDIOPATIA ISCHEMICA (CI), febbre reumatica e aterosclerosi; una risposta autoimmune contro antigeni cardiaci è stata osservata in alcune malattie cardiache come MIOCARDITE, INFARTO DEL MIOCARDIO (IMA), CARDIOMIOPATIA DILATATIVA (DCM), CARDIOPATIA ISCHEMICA (CI), febbre reumatica e aterosclerosi; un danno cardiaco può causare il rilascio di antigeni cardiaci contro cui si può sviluppare un processo di IMMUNITA’ ACQUISITA; un danno cardiaco può causare il rilascio di antigeni cardiaci contro cui si può sviluppare un processo di IMMUNITA’ ACQUISITA; IMMUNITA’ UMORALE (Ab)  IMMUNITA’ UMORALE (Ab)  IMMUNITA’ CELLULA MEDIATA (linfociti T) CD4+ CD8+

3 infiammazione del muscolo cardiaco causata da virus, batteri, protozoi, funghi e tossine che causa il logoramento del miocardio con necrosi dei miociti; le manifestazioni cliniche sono molti variabili (da forme lievi a forme con aritmie, disfunzioni ventricolari, scompenso cardiaco progressivo e, in alcuni casi, morte); è un buon modello per lo studio di malattie cardiache autoimmuni; MIOCARDITE

4 ANTICORPALECELLULO-MEDIATA alcuni studi dimostrano che le miocarditi autoimmuni possono essere mediate da una risposta ANTICORPALE e/o da una risposta autoimmune CELLULO-MEDIATA Studi condotti sull’uomo… i linfociti dominanti sono cellule T In vivo= nel filtrato cellulare di molte forme di miocarditi umane i linfociti dominanti sono cellule T. anticorpi cuore-specifici In vivo= quasi il 60% dei pazienti con diagnosi di miocardite presenta in circolo anticorpi cuore-specifici vs catena pesante miosina cardiaca, canale Ca 2+, recettore β adrenergico; citolisi di miociti cardiaci In vitro= questi anticorpi possono indurre citolisi di miociti cardiaci attraverso l’attivazione del complemento e di fagociti. poche evidenze che supportano la patogenesi mediata da cellule T nell’uomo. ESPERIMENTI SU MODELLI MURINI

5 Studi condotti su modelli murini… CELLULO-MEDIATA dimostrano che le miocarditi autoimmuni possono essere mediate da una risposta autoimmune CELLULO-MEDIATA In vivo= - Topi atimici infettati con virus CVB3  sviluppano una lieve miocardite - Cellule T da animali infettati con CVB3 o immunizzati con miosina trasferiti in topi sani danno miocarditi - Nelle miocarditi indotte da miosina, i CD4+ sono richiesti per l’induzione della malattia e i CD8+ sembrano essere i principali mediatori del danno cardiaco: topi con anticorpi anti CD4+ ed immunizzati con miosina sviluppano una lieve miocardite; topi depletati di CD8+ non sviluppano proprio la malattia. CD4+ attivano i CD8+ i quali causano direttamente la patologia cardiaca

6 nei ceppi suscettibili hanno dimostrato che le miocarditi virali nei topi hanno una fase acuta seguita, nei ceppi suscettibili, da una fase cronica autoimmune. Studi condotti su modelli murini…  Fase 1: replicazione virale, lisi delle cellule infette  Fase 2: avviene quando il virus è stato debellato ed è caratterizzata da un infiltrato infiammatorio autoimmune e necrosi di miociti sia la propensità a sviluppare una risposta autoimmune dopo un danno cardiaco e sia la vulnerabilità del cuore a questi fenomeni sono stretto controllo genetico. geni MCH geni autoantigeni (miosina)

7 Meccanismi che possono indurre una miocardite B.Increased presentation of self- peptides D. Activation by a foreign antigen C.Presentation of cryptic self- peptides

8 L'infarto del miocardio L'infarto del miocardio (IMA) è la necrosi del tessuto cardiaco causata da una sospensione o dalla diminuzione dell'irrogazione sanguigna arteriosa. INFARTO DEL MIOCARDIO migrazione macrofagi, monociti, neutrofili  migrazione macrofagi, monociti, neutrofili nella zona infartuata  producono citokine e fattori di crescita antigeni cardiaci intracellulari (miosina) sono rilasciati nel circolo sanguigno  antigeni cardiaci intracellulari (miosina) sono rilasciati nel circolo sanguigno  risposta autoimmune mediante produzione di anticorpi anti-cuore e attivazione di linfociti T citotossici

9 OBIETTIVO= verificare se una risposta autoimmune vs miosina cardiaca è presente dopo infarto miocardio MATERIALI E METODI= gruppo A: 18 pazienti che avevano avuto infarto recentemente; gruppo B: 18 controlli sani. Separazione di PBMC dal sangue venoso eparinizzato, congelati e incubati a 37°C in pozzetti con miosina purificata a diverse concentrazioni (1; 2,5 e 5 μg/ml). Determinazione risposta proliferativa dei PMBC alla miosina cardiaca con SI= indice di stimolazione. Analisi nel plasma delle citokine TNF-alpha e INF-gamma e Ab IgG anti miosina con ELISA. RISULTATI= 33% di pazienti mostravano una significativa risposta autoimmune alla miosina cardiaca. Nessuno dei controlli (p<0.05). No differenze per citokine e Ab tra i pazienti e controlli (p=0,3571). Danno miocardico più esteso non era associato ad una maggiore autoimmunità cellulare vs miosina DISCUSSIONE= sample size troppo piccolo. Hanno misurato solo alcune citokine. Studio condotto sull’uomo… (Moraru et al)

10 Altro possibile antigene del cuore… La Troponina (TnC, TnI, TnT), come la miosina e l’actina, è una proteina dell’apparato contrattile del muscolo striato. cTnI e cTnT sono specifiche del muscolo cardiaco  permette il loro utilizzo per verificare se è avvenuto un danno cardiaco CARDIOMIOPATIA DILATATIVA nei topi ci sono evidenze di DCM mediata da autoAb vs TnI. Pazienti con DCM: trovati Ab vs cTnI e cTnT CARDIOPATIA ISCHEMICA Topi immunizzati con cTnI prima di indurre loro ischemia  larga area infartuata, > infiammazione e fibrosi, < funzionalità contrattile. Danno miocardio diffuso  indicando un meccanismo autoimmune vs cTnI. Pazienti con CI: trovati Ab vs Tn

11  Tra le malattie cardiovascolari la miocardite è quella con più evidenze di una risposta autoimmune (sia umorale, sia cellulo-mediata)  Tra gli antigeni cardiaci in grado di stimolare una risposta autoimmune la miosina e la troponina sono i più studiati;  Gli auto-Ab trovati in pazienti con varie malattie cardiache possono potenzialmente causare un danno cellulare attraverso induzione di apoptosi, attivazione del complemento e citotossicità cellulo mediata  anche se il loro ruolo non è del tutto chiaro, la loro presenza è comunque allarme di malattia autoimmune;  Ulteriori studi sono neccessari per capire i meccanismi e le conseguenze di eventuali risposte autoimmuni nelle malattie cardiache; è fondamentale inoltre standardizzare le differenti metodiche utilizzate per determinare il titolo anticorpale perché differiscono molto di sensibilità e specificità; Conclusioni…


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