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UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA “TOR VERGATA" Il sistema endocannabinoide Enrico Massarini.

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Presentazione sul tema: "UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA “TOR VERGATA" Il sistema endocannabinoide Enrico Massarini."— Transcript della presentazione:

1 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA “TOR VERGATA" Il sistema endocannabinoide Enrico Massarini

2 Scoperta dei cannabinoidi 1964: Raphael Mechoulam isola dalla pianta di Cannabis Sativa una miscela di composti di natura lipofila Scoperta dei cannabinoidi

3 Scoperta degli endocannabinoidi La scoperta dei recettori CB iniziò la ricerca di agonisti endogeni: 1992: Devane e coll. isolano e caratterizzano dal cervello di maiale l’ N- arachidonoyl etanolammina (N-ArE), a cui viene dato il nome di anandamide (dal sanscrito “ananda” cioè “portatore di illuminazione e tranquillità) 1994: Mechoulam identifica un estere,il 2-Arachidonoyl glicerolo,capace di legare entrambi i recettori e avente anch’esso proprietà cannabimetiche

4 AEA THC Le strutture chimiche del THC e dell’AEA sono molto diverse L’AEA è una molecola molto flessibile In ambiente acquoso essa assume un ripiegamento ad U In tali condizioni la distribuzione di carica delle due molecole è molto simile

5 Distribuzione tissutale AEA Vastamente distribuito, principalmente nel cervello i livelli di AEA possono variare in base alla dieta e alla età. Situazioni Patologiche Livelli elevati nel fluido cerebrospinale di soggetti umani affetti da schizofrenia (1999) Alte concentrazioni nella corteccia cerebrale di topi affetti da spasticità (2001) Sostanziali aumenti in diverse cellule tumorali: -cancro al seno EFM-19, meningioma, neuroblastoma CHP100, linfoma U937

6 Distribuzione tissutale 2-AG E’ il maggior monoacilglicerolo del cervello: Agisce sia come neuromodutatore sia come neurotrasmettitore Situazioni patologiche: Alti valori nel cervello e nel midollo spinale di ratti affetti da spasticità Alti livelli riscontrati in diverse cellule tumorali: -meningioma -neuroblastoma CHP100 -linfoma U937

7 Il sistema endocannabinoide (ECS) Ligandi Recettori cannabici Enzimi per il trasporto e la degradazione CB2 AMT FAAH CB1 AEA 2-AG altri endocannabinoidi

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9 I recettori cannabici Proteine con sette domini transmembrana accoppiate a delle proteine-G che ne trasducono il segnale attraverso l’Adenilato Ciclasi I CB1 e i CB2 presentano solo il 44% di sequenza amminoacidica identica tra di loro (68% tra le regioni in α-elica) e in specie differenti i geni dei recettori CB possono essere localizzati su cromosomi diversi)

10 CB1 E’ accoppiato alla modulazione dell’ Adenilato Ciclasi ed è coinvolto nella regolazione di diversi tipi di canali per il Ca 2+ (tipo N, tipo P/Q, tipo L ) ed il K + Clonato nel 1990 da Dna di ratto, nel 1991 da Dna umano e nel 1995 da quello di topo. Omologia di sequenza del 97-99% tra le specie.

11 E’ accoppiato all’inibizione dell’ Adenilato Ciclasi Assente dalle cellule del sistema nervoso, presente esclusivamente in cellule immunitarie quali : - linfociti T - linfociti B - monociti CB2

12 Biosintesi AEA

13 Il trasportatore di membrana Il trasporto dell’AEA è dipendente dalla concentrazione, dal tempo e dalla temperatura Il trasporto dell’AEA è indipendente dalla [ Na + ] esterna e dall’idrolisi dell’ATP Il ligando deve contenere almeno un doppio legame in una catena alchilica lunga Sostituenti aromatici nella regione del gruppo di testa dell’AEA stabilizzano il legame al trasportatore

14 Inibitori selettivi del trasporto

15 Degradazione: idrolisi FAAH catalizzata 579 aminoacidi (PM 63KDa) pH ottimale tra 8,5 e 10 La FAAH è l’Anandamide sintasi”: - stessa dipendenza dal pH e dalla temperatura - stessi profili di inibizione enzimatica - stessa distribuzione tissutale - stessa coeluizione cromatografica - si è clonato ed espresso il DNA,ed essa può sintetizzare AEA attraverso sintesi diretta (se [EA] è mM) FAAH: proteina integrale di membrana vastamente distribuita OH O NH 2 OH N H OH O FAAH H2OH2O +

16 Effetti di AEA e di 2-AG sulle funzioni neuronali e sulla neurotrasmissione nel sistema nervoso centrale Controllo dello stimolo dolorifico (amigdala, talamo) Controllo dei disturbi pscicomotori (gangli basali) Controllo della secrezione di ormoni pituitari, dei cicli di veglia, della termogenesi e dell’appetito (ipotalamo) Controllo della plasticità sinaptica, disturbi del consolidamento della memoria (probabilmente dovuto ad una interferenza con il rilascio di acetilcolina) (ippocampo) Controllo di tremori e spasticità Inibizione della sintesi e del rilascio di dopamina e GABA (striatum) Soppressione della locomozione (globus pallidus) Controllo della visione stereoscopica (retina)

17 Azioni periferiche degli endocannabinoidi SISTEMA CARDIOVASCOLARE : forte abbassamento della pressione sanguigna e del ritmo cardiaco; induzione di ipotensione durante shock emorragici o endotossici; vasodilatazione; stimolazione dell’aggregazione delle piastrine SISTEMA IMMUNITARIO: repressione della trascrizione e della secrezione dell’interleukina 2; stimolazione della sintesi dell’interleukina 6; inibizione della produzione del fattore α per la necrosi tumorale; inibizione della sintesi di interferone-γ; induzione dell’apoptosi nei linfociti; stimolazione del rilascio di serotonina; SISTEMA RIPRODUTTIVO: arresto dello sviluppo embrionale; induzione di apoptosi nei blastociti

18 Concludendo, è oramai evidente come cannabinoidi ed endocannabinoidi possano essere implicati nell’affermarsi e svilupparsi di malattie, anche gravi, cui è soggetto l’essere umano. Oltretutto è chiaro che tali composti possono trovare impiego per alleviare le sofferenze di malati terminali; per questi motivi credo che sia opportuno un avvicinamento tra il mondo scientifico e quello politico affinché vengano abbattute le barriere di carattere morale e religioso che negano nel nostro paese l’uso di tali sostanze con fini terapeutici.


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