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Impatto Epidemiologico e clinico del cancro della cervice uterina e delle lesioni precancerose Massimo Confortini Direttore Laboratorio Prevenzione Oncologica.

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1 Impatto Epidemiologico e clinico del cancro della cervice uterina e delle lesioni precancerose Massimo Confortini Direttore Laboratorio Prevenzione Oncologica ISPO-Firenze LA VACCINAZIONE ANTI-HPV IN ITALIA PER LA PREVENZIONE DEL CANCRO DELLA CERVICE UTERINA:STATO DELL’ARTE, NUOVE CONOSCENZE E PROSPETTIVE FUTURE 11 Dicembre 2014

2 Carcinoma della Cervice Nel MONDO è il secondo tumore per incidenza ( casi) e il terzo per mortalità ( decessi). In ITALIA è il decimo tumore per incidenza (3.400 casi all’anno) e il tredicesimo per mortalità (circa 1000 decessi )

3 Distribuzione dei nuovi casi e dei decessi per tumori maligni del collo dell’uterino nel mondo Più frequente: Africa orientale e occidentale (30 casi/ donne/anno) Africa meridionale (27 per /anno) Asia centro-meridionale (25 per /anno) Africa centrale (24 per /anno) America meridionale (23 per /anno) >88% dei decessi nei paesi meno sviluppati >85% dei nuovi casi nei paesi meno sviluppati >85% dei nuovi casi nei paesi meno sviluppati: Meno frequente (<6 casi/ donne/anno): Asia occidentale Australia e Nuova Zelanda Nord America

4 grande differenza tra Europa Centrale e Orientale e gli altri Paesi Europei 7° tumore più frequente: nuovi casi/anno 7° causa di morte per tumore: decessi/anno Nuovi casi e decessi per tumori maligni del collo dell’utero in Europa

5 Distribuzione dei nuovi casi e dei decessi per tumori maligni del collo dell’uterino in Italia AIRTUM Working Group: Epidemiologia & Prevenzione. I tumori in Italia, rapporto 2006: Incidenza, mortalità e stime. Anno 30° (1) gennaio-febbraio 2006, supplemento 2 Stime: 8,6 nuovi casi per donne/anno 8,6 nuovi casi per donne/anno 1,4 decessi per donne/anno 1,4 decessi per donne/anno nuovi casi/anno nuovi casi/anno decessi/anno decessi/anno Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM)

6 Andamento dell’incidenza e della mortalità per tumore della Cervice per età - Italia da I Tumori in Italia –Rapporto 2006; AIRT Working Group picco di incidenza anni mortalità aumenta dopo i 69 anni

7 Epidemiologia del carcinoma della cervice uterina in Italia 2200 nuovi casi nel 2012 Circa 1100 morti annue Tasso di mortalit à corretto per misclassificazione: 3/ donne Fonte: AIRTum- I numeri del cancro in Italia 2012

8 Numeri di nuovi casi di tumori in Italia per il 2012 Mammella: casi Colon-retto: casi Polmone: casi Cervice uterina: casi Primi cinque tumori in termini di frequenza e proporzione sul totale dei tumori incidenti (esclusi i carcinomi della cute) per sesso e fascia di età. Pool Airtum Tumori femminili più frequenti per età Pool Airtum AIRTum- I numeri del cancro in Italia 2012

9 Carcinoma della Cervice - Italia Andamento dell’incidenza e della mortalità (per donne) Associazione Italiana Registri Tumori 10 / / anno 3 / / anno

10 Andamento dell’incidenza e della mortalità per il carcinoma della cervice uterina in Italia - AIRTum Incidenza e mortalità in costante diminuzione AIRTum- I numeri del cancro in Italia 2012

11 Trends in age adjusted incidence rates of squamous cell and adeno carcinoma of the cervix uteri in Sweden, Bergstrom et al Br J Cancer 1999, modify

12 Ratio between Adenocarcinoma – Adenosquamous and Squamous cell Carcinoma Area del RTT : : SEER - USA : % Adenok 20.9% Adenok 18,7% Adenok 26.3% Adenok

13 Questo tumore è tipico dei paesi in via di sviluppo,dove vengono diagnosticati l’80% di tutti i casi mondiali ( 380,000 su 471,000 nuovi casi per anno ), La variabilità è dovuta sia alla maggiore prevalenza dei fattori di rischio, sia alla mancanza di campagne sanitarie preventive. Anche la mortalità segue lo stesso andamento. EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA

14 Nei paesi occidentali il carcinoma cervicale mostra tassi molto inferiori grazie alla diffusione degli screening di massa mediante Pap test infatti nell’ Europa Occidentale e nel Nord America, il rischio è considerato relativamente basso con meno di 10 casi per donne l’anno EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA

15 FATTORI DI RISCHIO partner sessuali multipli età precoce al primo rapporto parità alta contraccezione orale fumo assenza di screening

16 Infezione Persistente con HPV ad alto rischio oncogeno è una causa necessaria ma non sufficiente per la neoplasia cervicale. Fattori di rischio Fattori di rischio: fumo di sigaretta: uso prolungato uso di contraccettivi orali >=5 anni (dubbio) (correlato all’attività sessuale/numero di partner) coinfezione da HIV (immunosupressione) (  progressione infezione) Tassi 5-6x> HIV+ multiparità (>=5 parti). Fattori protettivi Fattori protettivi: screening con Pap test (< incidenza CC fino al 80% in programma di screening ben organizzati*) Infezione HPV  acquisizione  persistenza  progressione Arbyn M, Anttila A, Jordan J, et al. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second edition- summary document. Ann Oncol 2010;21: Arbyn M, Anttila A, Jordan J, et al. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second edition- summary document. Ann Oncol 2010;21: European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second edition- summary document.European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second edition- summary document.

17 HPV E CARCINOMA CERVICALE Studi epidemiologici Studi di biologia molecolare L’infezione da HPV è un passaggio essenziale per lo sviluppo delle lesioni intra-epiteliali e del carcinoma della cervice

18 Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina L’infezione persistente con HPV ad alto rischio oncogeni è la condizione necessaria per l’evoluzione a carcinoma Il DNA dell’HPV è presente nel 99.7% dei carcinomi cervicali Il carcinoma è un esito raro di una infezione molto comune Per ogni milione di donne infettate con un qualunque tipo di HPV: svilupperanno un’anomalia citologica cervicale (10%) svilupperanno un CIN III (ca in situ) (0,8%) svilupperanno un carcinoma della cervice (~0,2%)

19 Gruppo 1 (cancerogeni per l’uomo): 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 and 59. Gruppo 2A (probabilmente cancerogeni per l’uomo): 68. Gruppo 2B (possono essere cancerogeni per l’uomo): 26, 53, 66, 67, 70, 73, 82. Gruppo 2B (possono essere cancerogeni per l’uomo su base filogenetica): 30, 34, 69, 85 and 97. Gruppo 3 (non classificabili per la loro cancerogenicità nell’uomo): 6 and 11 Fonte: Monografia 100B IARC 2011 HPV e rischio cancerogeno: 2011

20 I tipi 16 e 18 di HPV causano il 70% dei carcinomi cervicali Adapted from Munoz N, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518–527.

21 Patologie attribuibili all’infezione da HPV tipo 6,11,16 e 18 patologietassi di incidenza % attribuibile all’HPV ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――― ―― Ca. cervice10/ %(70% HPV 16,18) Ca. pene<1/ %(63% HPV 16,18) Ca. vulva 0,5-1,5/ %(80% HPV 16,18) Ca. vagina0,3-0,7/ %(80% HPV 16,18) Ca. ano<1/ %(92% HPV 16,18) Ca. bocca 10/ %(95% HPV 16,18) Ca. oro-faringe10/ %(89% HPV 16,18) Condilomi ano-genitali100%(100% HPV 6,11) Papillomatosi respiratoria giovanile ricorrente 100% (100% HPV 6,11) ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――― ―――― Fonte: Vaccine 2006; AIRT Rapporto 2006 Epid Prev

22 L ’ infezione da HPV E’ la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale e la trasmissione può avvenire anche tramite semplice contatto nell’area genitale Il 50-80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV e fino al 50% si infetta con un tipo oncogeno L’80% circa delle infezioni sono transitorie, asintomatiche e guariscono spontaneamente. L’infezione può regredire, persistere o progredire La storia naturale dell’infezione è fortemente condizionata dall’equilibrio che si instaura fra ospite ed agente infettante Baseman JG et al. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1; S16  24; Brown DR et al. J Infect Dis 2005; 191: 182–92; Bosch FX et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 3  13; HPV OSPITE COFATT ORI

23 Fattori di rischio per l ’ infezione da HPV Fattori di rischio per l’infezione da HPV Fattori di rischio per l’infezione da HPV: contatto sessuale inizio precoce dell’attività sessuale, pr. vicino all’inizio delle prime mestruazioni partner sessuali multipli partner con multiple partner sessuali Fattori protettivi Fattori protettivi: uso del condom circoncisione maschile:

24 Storia naturale dell’infezione da HPV e il carcinoma della cervice uterina * IARC Working Group. Human Papillomaviruses. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans,vol. 64. Lyon. International Agency for Research on Cancer; Infezione da HPV 16, 18, altri Infezione cervice CIN I/II CIN II/III 6, 11, altri Condilomi genitali Regressione Terapia a basso rischioad alto rischio Regressione Carcinoma cervice Il carcinoma cervicale è causato dalla infezione genitale del virus del papilloma umano (HPV) Fra i più di 100 genotipi di HPV che infettano l’uomo, 40 infettano le mucose genitali.

25 Prevalenza infezione HPV nel mondo e incidenza tumori della cervice uterina From HPV: The global burden James Mitchell Crow. Nature 488, S2–S3 (30 August 2012)HPV: The global burdenJames Mitchell Crow La prevalenza dei tipi virali nelle infezioni genitali presenta una diversa distribuzione geografica nel mondo La prevalenza dei tipi virali nel cancro è molto più omogenea nel mondo: 16, 18, 45, 31, 33

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27 Storia naturale dell ’ infezione da HPV e lo sviluppo dei tumori del collo dell ’ utero Picco infezione Picco lesioni preneoplastiche Picco tumori invasivi

28 Storia naturale della carcinogenesi cervicale Infezione HPV ad alto rischio oncogeno CIN1 20% 60% CIN2/ % Tumore invasivo ~20% Pico anni Rischio di HPV 16 persistente progredire a lesione precancerosa è del 40% in 3-5 anni CIN3 ha un rischio di 20-30% di progredire a cancro in 5-10 anni

29 Storia naturale della malattia: da infezione HPV al cancro cervicale From HPV: The global burden James Mitchell Crow. Nature 488, S2–S3 (30 August 2012)HPV: The global burdenJames Mitchell Crow

30 Rischio di progressione o persistenza dell ’ infezione con HPV J Natl Cancer Inst March 2; 103(5): 368–383. Published online 2011 January 31. doi: /jnci/djq562 Grafico di sinistra: Proporzione di infezioni da HPV oncogeni che regrediscono, persistono o progrediscono a CIN3 nei primi 3 anni dopo la diagnosi (Guanacaste Natural History Study). Grafico di destra Grafico di destra: proporzione di CIN3 non trattate che si trasformano in cancro entro 30 anni dalla diagnosi iniziale [basato in dati della Nova Zelanda*).

31 Incidenza cumulativa di CIN2+ per esito di test HPV ripetuti ad un anno Le lesioni si concentrano nelle donne HPV+

32 L’epidemia che abbiamo evitato Peto et al Lancet 2005

33 Probabilit à di sopravvivenza dei carcinomi cervicali invasivi (CCI) secondo la storia di screening nei programmi di screening organizzato Italia (et à anni) Modificato da Zucchetto et al. Preventive Medicine 2013 Le donne con CCI screen detected hanno una migliore sopravvivenza

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