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Pancreatite acuta ► Forma Lieve (80%)  rapida risoluzione, assenza di complicazioni ► Forma Grave (20%)  Decorso prolungato, complicanze locali e.

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3 Pancreatite acuta ► Forma Lieve (80%)  rapida risoluzione, assenza di complicazioni ► Forma Grave (20%)  Decorso prolungato, complicanze locali e sistemiche, mortalità elevata

4 Pancreatite acuta Fattori etiologici ► Metabolici  Alcolismo  Iperlipoproteinemia  Ipercalcemia  Farmaci (es. diuretici tiazidici)  Genetici ► Gene tripsinogeno cationico PRSS1 ► Gene inibitore secretorio pancreatico della tripsina SPINK1 ► Gene cheratina 8 ► Meccanici  Traumi  Calcoli  Danno iatrogeno  Danno perioperatorio  Procedure endoscopiche  Neoplasie  Infezioni

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8 1. Danno microvascolare con edema 2. Steatonecrosi da enzimi lipolitici 3. Reazione flogistica acuta 4. Distruzione proteolitica del parenchima pancreatico 5. Distruzione dei vasi ematici con conseguente emorragia interstiziale. Pancreatite acuta Lesioni istologiche

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10 Pancreatite cronica

11 Pancreatite Cronica Fattori etiologici ► Secondaria a patologia della papilla di Vater  Disfunzione sfintere di Oddi +/- litiasi o microlitiasi biliare  Lesioni organiche  Lesioni funzionali  Lesioni miste ► Associata a distrofia cistica della parete duodenale  Variante solida  Variane cistica ► Secondaria a pancreatite acuta ► Autoimmune ► Associata a fattori genetici  Gene tripsinogeno cationico PRSS1  Gene inibitore secretorio pancreatico della tripsina SPINK1  Gene cheratina 8  Gene fibrosi cistica (CFTR)  Deficit di 1-antitrpsina  Emocromatosi ► Secondaria a neoplasie a lenta crescita  Benigne  Maligne

12 Pancreatite Cronica Fattori etiologici ► Secondaria ad anomalie congenite  Pancreas divisum  Pancreas anulare  Anomalie giunzione bilio- pancreatica ► Iperparatiroidismo ► Farmaci ► Dislipidemia ► Insetticidi ► Idiopatiche

13 1. Fibrosi parenchimale 2. Riduzione dimensione e numero acini 3. Relativo risparmio isole di Langerhans 4. Dilatazione di grado variabile dei dotti pancreatici 5. Infiltrato flogistico cronico. Pancreatite cronica Lesioni istologiche

14 Pancreatite cronica

15 Bersaglio: interstizio / acini / dotti Danno : Necrosi / Apoptosi InfiammazioneRILASCIO CITOCHINE Riassorbimento detriti cellulari Attivazione / proliferazione fibroblasti / cellule stellate MIOFIBROBLASTI Metalloproteinasi PANCREATITE CRONICA Produzione e deposito di matrice extracellulare

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17 Cisti ► Cisti non neoplastiche  Cisti congenite ► Multiple (mucoviscidosi) ► Singole  Pseudocisti ► Da ritenzione (pancreatite)  Cisti mucinose  Cisti enterogene da duplicazione  Cisti endometriosiche ► Neoplasie cistiche (5- 15%)  Tumore cistico sieroso ► Benigno  Tumore cistico mucinoso ► Benigno ► Borderline ► Maligno

18 Pseudocisti pancreatica

19 Neoplasie sierose cistiche ► Benigne nel 90% (cistoadenoma) ► 1-2% tumori pancreas, 30-40% t. cistici ► anni, entrambi i sessi ► Decorso clinico indolente ► Assenza di ittero (coledoco non infiltrato) ► Forma sporadica (gene VHL 3p25.5) ► Forma congenita (s. di Von Hippel-Lindau) ► Cistoadenocarcinoma a crescita infiltrante ► Prognosi ottima

20 Cistoadenoma sieroso MACROSCOPIA: Grandi dimensioni, ben circoscritta, Macro- o microcistico MICROSCOPIA: epitelio cubico citoplasma chiaro ricco in glicogeno, nucleo rotondeggiante, privo di atipie e mitosi

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22 Tumori cistici mucinosi ► Donne ► Corpo - coda (90%) ► 30% neoplasie pancreatiche ► Stroma cellulato simil-ovarico ER / PR+ ► Epitelio alto muco-secernente ► Cistoadenoma (benigno) ► Borderline ► Cistoadenocarcinoma (maligno)  Invasione della parete  Prognosi migliore rispetto al ca. duttale

23 Cistoadenoma mucinoso ► Priva di connessione con il sistema duttale (ERCP) ► Uni- o pluriconcamerata ► cm ► Pseudocapsula ► Tessuto primordiale ovarico dislocato nel pancreas, fegato o retroperitoneo

24 Cistoadenoma mucinoso ► Epitelio colonnare mucosecernente ► Stroma ovarico “specializzato” sottostante ► Epitelio: CK 7, 8, 18, 19+ EMA, Ca 19-9, CEA + ► Stroma: Vimentina,Actina, ER, PR+

25 Invasione capsula Espressione di p53 mutata

26 ► Benigna ► Borderline ► Maligna non invasiva ► Maligna invasiva ► Testa del pancreas (70-80%) ► Origina dai dotti pancreatici principali ► Ectasie duttali o cisti contenenti mucina, > 1 cm ► Sesso maschile, età media 65 aa ► Sopravvivenza 50-80% a 5 yr Neoplasia mucinosa papillare intraduttale BIOLOGIA

27 Neoplasia mucinosa papillare intraduttale MACRO: Crescita intraduttale con dilatazione diffusa o segmentaria dotto principale e/o dotti 2° ordine di tipo papillare di tipo ectasico MICRO: Epitelio cliindrico mucosecernente papillare tipo intestinale (CDX2+ MUC2+) tipo bilio-pancreatico (MUC1+ 40%) tipo null o gastrico (MUC5AC+)

28 Neoplasia mucinosa papillare intraduttale PROGNOSI FAVOREVOLE: forme periferiche, <3 cm, cistiche, testa, displasia “low grade”, epitelio di tipo intestinale chirurgia conservativa

29 PanIn: dotti di piccolo calibro, <0,5 cm, epitelio piatto o papillare mucosecernente con diverso grado di displasia citologica e strutturale p21 iperexpression D1 iperexpression DPC4 mutation

30 Adenocarcinoma del pancreas ► Testa 60% ► Corpo 15% ► Coda 5% ► Intero organo 20% ► Altamente invasivo ► Desmoplasia ► Infiltrazione perineurale (dd pancreatite cron.) ► Ittero ostruttivo ► Tromboflebiti migranti

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32 Differenziazione strutturale di basso grado Atipie citologiche marcate G1 - G2 - G3

33 Adenocarcinoma duttale

34 Marcatori immunoistochimici ► CEA ► Ca 19-9 ► CK 7,8,18,19+ ► CK 20-/+ ► MUC1+, MUC2- ► Collagene I, IV, Fibronectina (tessuto fibroso)

35 Gene Locus cromosomico % K-ras 12p>90 p16 ( p16 ( CDKN2A)9p>95 p5317p50-70 SMAD418q55 AKT219q10-20 MYB6q10 AIB120q10 BRCA213q7-10 LKB1/STK1119p>5 MKK417p>5 TGF  R1; TGF  R2 9q; 3p >5 RB113q>5

36 Sindromi familiari con predisposizione per carcinoma del pancreas ► Hereditary breast and ovarian cancer ► Carcinoma colo- rettale ereditario non-poliposi (Lynch II variant) ► Pancreatite ereditaria 4-10× ? 50-80x BRCA2 (13q12-q13) hMSH2 (2p22), hMLH1 (3p21) PRSS1 (7q35) Gene RISCHIO RISCHIO

37 Sindromi familiari con predisposizione per carcinoma del pancreas ► Peutz-Jeghers syndrome ► Sindrome del nevo displastico 130× 20-35x STK11/LKB1 (19p13) p16 (9p21) GeneRISCHIO

38 Varianti ► Adenocarcinoma mucoide ► Adenocarcinoma a cellule aciniche ► Carcinoma oncocitario ► Carcinoma adenosquamoso ► Carcinoma anaplastico  a cellule giganti  a cellule fusate  sarcomatoide

39 Fattori prognostici ► Testa del pancreas ► <2 cm ► Sede intrapancreatica ► Assenza di metastasi linfonodali ► G1 ► Diploidia

40 Fattori prognostici TRANCE DI RESEZIONE: ► Coledoco (criostato) ► Pancreas (criostato) ► Duodeno prossimale (piloro conservato) ► Retroperitoneale (tessuto adiposo peripancreatico posteriore e laterale all’a. mesenterica superiore) ► Estremità distali di vasi di grosso calibro con tessuto connettivo-adiposo circostante

41 Adenocarcinoma mucoide

42 Carcinoma anaplastico sarcomatoide sarcomatoide Carcinoma anaplastico a cellule fusate

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44 Carcinoma oncocitario

45 Diagnosi preoperatoria ► Citologia  Secrezione duodenale 66% ► Testa 79% ► Coda 33%  Succo pancreatico (Colangiopancreatografia) 50 – 85%  FNAB 90%  Es. intraoperatorio >90 % ► Agobiopsia

46 Fattori prognostici ► Sopravvivenza a 5 anni 4% ► 90% exitus entro 1 anno ► Metastasi 75% IN STADIO T1 – T2  L. arteria epatica comune  L. legamento pancreatico-duodenale  L. Pancreatico-duodenali ant.  L. Pancreatico-duodenali post.  L. arteria mesenterica sup

47 Adenocarcinoma a cellule aciniche ► 1% neoplasie pancreas endocrino ► sesso maschile, età avanzata ► 50% dei casi metastasi epatiche e linfonodali al momento della diagnosi ► testa, corpo, coda FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI Età < 60 anni, resecabilità, assenza di metastasi alla diagnosi ELEVATO TASSO DI RECIDIVE

48 Adenocarcinoma a cellule aciniche MACROSCOPIA: ► 5-30 cm (media 10 cm) ► masse solide, nodulari, a margini netti ► colore biancastro per presenza di tessuto connettivo denso MICROSCOPIA: ► Struttura solida, trabecolare, pseudoacinare ► Citoplasma eosinofili, granulare, PAS+ ► Nucleo polarizzato, rotondeggiante

49 Adenocarcinoma a cellule aciniche

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51 IIC: CK a basso peso molecolare, tripsina, amilasi, lipasi

52 Pancreatoblastoma ► Raro, sesso maschile ► Picco bimodale (3-5, anni) ► Talvolta congenito ► DG:  FP, 20% metastasi alla diagnosi ► MACRO: massa di grandi dimensioni, margini infiltranti, aspetto lobulato e variegato con emorragie e necrosi ► MICRO: aree solide indifferenziate, con “corpuscoli squamoidi”, accenni di differenziazione aciinare, pleomorfismo, mitosi

53 Pancreatoblastoma IIC: amilasi, lipasi, Tripsina, CEA+ BM: Anomalie APC/beta-catenina nel 67% dei casi PROGNOSI variabile: buona in età pediatrica, pessima in età più avanzata con metastasi (18 mesi)

54 Pancreas endocrimo

55 Tumori endocrini ► Rari (2%) ► Adulti ► Ubiquitari ► Solitari o multipli ► Criteri di malignità:  Metastasi  Invasione vascolare  Infiltrazione organi adiacenti ► Criteri istologici non sufficienti ► Prognosi ottima per lesioni < 2cm

56 Tumori endocrini ► Insulinomi (celllule  ) ► Gastrinomi (cellule G) ► Glucagonomi (cellule  ) ► Somatostatinomi (cellule  ) ► VIPomi (cellule D1) ► Carcinoidi pancreatici (cellule enterocromaffini) ► Carcinomi indifferenziati a piccole cellule

57 Sindromi endocrine ► Insulinomi (celllule  ) (generalmente benigni)  Crisi ipoglicemiche con alterazioni neurologiche ► Glucagonomi (cellule  )  Eccessivo catabolismo di glucagone: dermatite necrolitica migrante, stomatite, perdita di peso, ipoaminoacidemia, intolleranza glucidica ► Somatostatinomi (cellule  )  Colelitiasi da ridotta motilità colecistica, steaoterrea da ridotta secrezione pancreatica, ipoclridria da ridotta secrezione gastrica, diarrea da ridotto assorbimento intestinale, lieve intolleranza glucidica

58 Sindromi endocrine ► Gastrinomi (cellule G)  S. di Zollinger -Ellison: eccessiva secrezione di gastrina con iperesecrezione gastrca massiva ed ulcere peptiche ► VIPomi (cellule D1)  S. di Verner-Morrison: diarrea acquosa per liberazione di sostanze che influenzano la secrezione intestinale ► Carcinoidi pancreatici (cellule enterocromaffini)  S. da carcinoide per liberazione di serotonina ► Carcinomi indifferenziati a piccole cellule  S. paraneoplastiche o asintomatici

59 Masse uniche o multiple, rotondeggianti, a limiti netti, stroma e consistenza variabile

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62 ► Struttura trabecolare o solida, cellule monomorfe, regolari con citoplasma ben rappresentato ► Granuli visibili all’ultrastruttura ► Contenuto ormonale identificabile con IIC

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64 Beta

65 Cellule G

66 VIP

67 Adenocarcinoma vie biliari extraepatiche ► Raro, sesso maschile, età media 70 anni ► Associazione con colite ulcerosa e colangite sclerosante (rr 31.2) ► BM : K-ras precoce, p53 tardivo ► T. di Klatskin: giunzione del cistico e confluenza dei dotti epatici dx e sn nel dotto comune ► Prognosi pessima (metastasi alla diagnosi)

68 MACRO: forma polipoide, forma diffusa infiltrante

69 MiCRO: Adenocarcinomi spesso papillari

70 Tumori della colecisti Epiteliali Benigni ► Adenoma ► Cistoadenoma ► Papillomatosi (adenomatosi) Epiteliali Maligni ► Adenoacarcinoma papillare ► A. di tipo intestinale ► A. di tipo gastrico ► A. mucinoso ► A. a cellule chiare ► A. a cellule “signet ring” ► Ca. squamoso ► Ca. adenosquamoso ► Ca. a piccole cellule ► Ca. indifferenziato ► Cistoadenocarcinoma Non epiteliali ► Tum a cellule granulari ► Leiomioma ► Leiomiosarcoma ► Rabdomiosarcoma ► Sarcoma di Kaposi ► Linfomi ► Carcinoidi ► Carcinoide-Adenocarcinoma

71 Adenocarcinoma della colecisti ► F:M= 2-6:1, età avanzata ► Fattori di rischio:  Calcolosi/colecistite (progressione irritazione > stasi > flogosi > necrosi > rigenerazione > displasia > neoplasia)  Sostanze mutagene  Predisposizione genetica (Gardner, Peutz-Jeghers)  Anomalie giunzione coledoco-dotto pancreatico  Alterazioni molecolari (p53, p16, DCC, APC)

72 ► MACROSCOPIA: ► Diffusa infiltrante ► Esofitica polipoide ► MICROSCOPIA: ► Adenocarcinoma

73 Morfologia delle lesioni in corso di Diabete Mellito 1. Pancreas 2. Sistema vascolare 1.Macroangiopatia 2.Microangiopatia 3. Rene 4. Complicazioni oculari 5. Sistema nervoso periferico

74 PANCREAS 1. Riduzione numero e volume cellule insulari 2. Insulite linfocitaria T 3. Degranulazione cellule b 4. Modesta riduzione volume insule (Tipo II) 5. Amiloidosi 6. Iperplasia insule in neonati non- diabetici, figli di madri diabetiche

75 Sistema Vascolare 1. Macroangiopatia 1.Aterosclerosi grossi vasi e coronarie 2.Gangrena arti inferiori 3.Arteriolosclerosi ialina 2. Microangiopatia 1.Ispessimento membrane basali (collagene IV)

76 Nefropatia 1. Lesioni glomerulari 1.Ispessimento membrane basali 2.Glomerulosclerosi diffusa 3.Glomerulosclerosi nodulare (Kimmelstiel-Wilson) 2. Lesioni vascolari (arteriolosclerosi) 3. Pielonefriti 1.Papillite necrotizzante

77 Neuropatia diabetica ► EM: ispessimento lamine basali cellule di Schwann e perinervio + ispessimento pareti dei capillari endoneuriali (duplicazione lamine basali) PATOGENESI PATOGENESI ► Fattori metabolici ed ischemici polineuropatia simmentrica

78 Neuropatia diabetica Ispessimento vascolare

79 Neuropatia diabetica ► Neuropatia focale o multifocale dei nervi prossimali ► Polineuropatia simmetrica distale  Degenerazione assonale  Demielinizzazione segmentaria  Modificazioni ipertrofiche  Clusters di rigenerazione

80 Neuropatia diabetica ► Studi autoptici ► Aree di perdita di fibre mieliniche ► Danno perineuriale ► Formazione di neuromi in miniatura ► Microangiopatia nervo sciatico

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