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Dott.ssa Gelsomina Ruffolo. Cefalosporina C (Cephalosporium acremonium) Anello diidrotiazinico L Anello β-lattamico Struttura generale delle Cefalosporine.

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Presentazione sul tema: "Dott.ssa Gelsomina Ruffolo. Cefalosporina C (Cephalosporium acremonium) Anello diidrotiazinico L Anello β-lattamico Struttura generale delle Cefalosporine."— Transcript della presentazione:

1 Dott.ssa Gelsomina Ruffolo

2 Cefalosporina C (Cephalosporium acremonium) Anello diidrotiazinico L Anello β-lattamico Struttura generale delle Cefalosporine 7-ACA

3 CEFALOSPORINE 1 a GENERAZIONE R1R1 R3R3 Cefalotina Cefazolina Ceftezolo Cefapirina Cefalessina Cefadroxil Cefradina La realizzazione di questi antibiotici si è susseguita nel tempo.

4 CEFALOSPORINE 2 a GENERAZIONE R1R1 R3R3 Cefatrizina Cefprozil Cefmandolo Cefurossima Ceforanide Cefonicid Cefaclor

5 CEFAMICINE 2 a GENERAZIONE Cefossitina Cefotetan Cefmetazolo R1R1 R3R3

6 CEFALOSPORINE 3 a GENERAZIONE Cefatassima Ceftisossima Ceftriaxone Cefatazidima Cefodizima Cefissima Cefoperazone R1R1 R3R3 Ceftibuten Cefetamet Cefdinir R3R3 R1R1

7 CEFALOSPORINE 4 a GENERAZIONE R1R1 R3R3 Cefepima Cefpirone Cefoselis Cefclidina Gram+ e pochi Gram- Ampio spettro: germi produttori di β-lattamasi germi “difficili”, quali Pseudomonas, Serratia, Bacteroides.

8 Peptidoglicano Legami crociati [1]

9 Acido 7-acetilaminocefalosporanico[1]Acetil D-Ala-D-Ala-OH [1]

10

11 La catena conferisce:  > affinità per transpeptidasi enterobacteriae,  > capacità di superare la membrana esterna dei Gram-,  > stabilità alle β- lattamasi dei Gram-.[1] R 3 influenza: 1.Attività antibatterica. L'aggiunta di atomi elettronegativi in R 3 migliora la capacità di attacco e di legame delle Cefalosporine alle PBP. 2.Metabolismo. 3.Proprietà farmacocinetiche.[1] R 2 =OCH 3 (Cefamicine)aumenta la resistenza all’idrolisi da parte delle β- lattamasi e l’attività nei confronti degli anaerobi.[1] R 1 influenza: 1.Spettro antimicrobico. 2.Suscettibilità all’ambiente acido. 3.Sensibilità alle β-lattamasi. 4.Proprietà farmacocinetiche. [1] Il gruppo carbossilico deve essere libero. Sotto forma di carbossilato stabilisce un legame ionico essenziale per il binding con la transpeptidasi. R 4 →Profarmaci.[1]

12 Dominio di Transglicolazione Dominio di Transpeptidasi Segnale di Ancoraggio Struttura della PBP2a* del batterio Stafilococcus aureus.[6] Proteine serin-trasferasi.[3-4] lmwhmw classe A classe B

13 Fig. 9 Struttura di una forma solubile di PBP1b di Streptococcus pneumoniae.[3]

14 Struttura di una forma solubile di PBP1b di Streptococcus pneumoniae+nitrocefin.[3]

15 Struttura di una forma solubile di PBP1b di Streptococcus pneumoniae+ceftisossima.[3]

16 α-eliche che racchiudono un core formato da 5 β-sheet antiparalleli, supportati da due eliche da un lato e una singola elica dall’altro con un dominio α-elica centrale.[4]

17 Serina catalitica 2° Motivo: un loop S/YxN/C, che connette due eliche dell’α dominio e definisce un lato del dominio catalitico.[6-4-3] 1° Motivo:Sequenza SXXK N-ter della catena 2α. Posizione centrale nel sito attivo.[6-4-3] 3° Motivo: Sequenza TGS che si trova nel 3β sheet e definisce l’altro lato del centro catalitico.[6-4-3] Fig. 16 Sito attivo nella struttura Nitrocefin- acil-SauPBP2a. Il Nitrocefin è mostrato in viola. [6]

18 Prevenzione dell'interazione fra antibiotico e PBP bersaglio.[7] Impossibilità dell'antibiotico di legarsi alla PBP.[7] Idrolisi dell'antibiotico da parte delle β- lattamasi.[7] Gram- (Pseudomonas specie). Porine modificate possono provocare l'esclusione dell'antibiotico. [7] Più di 200 diverse β-lattamasi

19 Sostituenti R1 ingombranti e rigidi o il gruppo αmetossi in C7. Gruppo uscente nella catena R3 Cefalosporine 3 a sono resistenti perché inibitori delle β-lattamasi. AUTOIDROLISI

20 Distorto sito attivo Nitrocefin A B C D Sovrapposizione delle strutture apo- (viola) e acil-PBP(giallo) per R6 PBP2x di S. pneumoniae sensibile ai β-lattamici Altamente resistente K 2 bassa Attiva per sintesi parete cellulare Apo-enzima Acil-enzima

21 Kd bassa Efficienza di Acilazione elevata ABC Bassa Resistenza Nuovi Inibitori

22 Le Cefalosporine hanno rappresentato e rappresentano uno dei pilastri della terapia antibatterica Le ricerche: Cefalosporine ancora più stabili alle β-lattamasi recenti. Cefalosporine anti-Pseudomonas ed anti-Acinetobacter più attive di quelle attuali. Cefalosporine con attività rinforzata anti-anaerobi. Cefalosporine ad attività rinforzata sui cocchi Gram+ ed in particolare sugli Stafilococchi meti-R. Dott.ssa Gelsomina Ruffolo


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