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TUMORE DEL RENE VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA Beniamino Corcioni Dipartimento Malattie Apparato Digerente e Medicina Interna - Radiologia Malpighi Policlinico.

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1 TUMORE DEL RENE VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA Beniamino Corcioni Dipartimento Malattie Apparato Digerente e Medicina Interna - Radiologia Malpighi Policlinico S.Orsola-Malpighi - Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi

2 TUMORE DEL RENE VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA Beniamino Corcioni Dipartimento Malattie Apparato Digerente e Medicina Interna - Radiologia Malpighi Policlinico S.Orsola-Malpighi - Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi

3 Cosa chiede il clinico alla diagnostica per immagini I recenti sviluppi terapeutici (Targeted Therapies) hanno portato ad un significativo miglioramento prognostico con conseguente ruolo sempre più importante delle metodiche di imaging - accurata individuazione e stadiazione delle metastasi - valutazione precoce della recidiva locale o a distanza dopo resezione chirurgica di malattia inizialmente localizzata - monitoraggio risposta alla terapia Lo stesso metodo di valutazione e lo stesso tipo di esame devono essere utilizzati prima del trattamento (valutazione basale) e durante le valutazioni successive (follow up)

4 Metodica principale sia nella stadiazione di malattia che nel monitoraggio delle terapie Protocollo di studio: Studio preoperatorio s/c mdc ev multifasico (almeno bifasico!!) fase arteriosa (cortico-midollare; per Ca cellule chiare) fase nefrografica (sottotipi ipovascolari papillare/cromofobo) fase pielografica fase pielografica (rapporti con il sistema pielocaliceale) Tomografia Computerizzata Multidetettore fase arteriosa cortico-midollare fase nefrografica fase nefrografica fase calico-pielografica ricostruzioni MIP Tomografia Computerizzata Multidetettore

5  Ricostruzioni a strato sottile (sezione di scansione non > 5 mm: criteri RECIST)  Ricostruzioni multiplanari (Multiplanar Reformatted), MIP (Maximum Intensity Projection), VR (Volume Rendenring) e CPR (CPR, Curved Planar Reformatted), consentono di ottenere, a partire da un’immagine di riferimento (assiale) immagini secondo piani regolari arbitrari (orizzontali, verticali, obliqui) o secondo piani curvilinei Tomografia Computerizzata Multidetettore Catalano C AJR 2003

6 Caso clinico 1 Nefrectomia Sn nel mese di settembre 2009 per Ca renale a cellule chiare (stadio III: T2 N1 M0) Settembre 2012: comparsa di crisi epilettiche, dispnea e dolore addominale, alla TC Total Body TC Encefalo: 7 lesioni solide da 0.5 a 2 cm (alcune in sede frontale con edema perilesionale) TC Torace: multipli noduli polmonari bilaterali compatibili con secondarismi.

7 Caso clinico 1 TC Addome: - due formazioni renali a ds di tipo eteroplastico - lesione solida sottocutanea in sede lombare destra dotata di contrast enhancement compatibile con secondarismo - lesione surrenalica

8 Caso clinico 1 Ottobre 2012: - Il paziente inizia pertanto trattamento di I linea con Sunitinib 50 mg/die (4+2) - Esegue radioterapia con trattamento radiante pan-encefalico (30 GY in 10 frazioni) con buona tolleranza clinica. Sintomi ad inizio terapia…. Astenia Inappetenza (con calo ponderale di 10 Kg in 3 mesi) Vomito e deficit motori Dolore addominale (in terapia con Fentanil transdermico) Miglioramento dei sintomi al termine dei primi 3 cicli di terapia

9 Criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)  Valutazione dimensionale (lesioni misurabili Ø maggiore ≥ 10 mm) somma dei diametri di tutte le lesioni target (lesioni con diametro maggiore più lungo)  Max 2 lesioni target/organo e max 5 lesioni target in totale  Linfonodi patologici Ø minore ≥ 10 mm (ln target Ø minore ≥ 15 mm) Risposta completa (CR) Risposta parziale (PR): riduzione somma dei diametri lesioni target ≥ 30% Malattia stabile (SD) Progressione di malattia (PD): nuove lesioni/ aumento dimensionale ≥20% Vantaggi: semplicità, facile quantificazione e riproducibilità Criteri di valutazione della risposta alla terapia all’Imaging Eisenhauer EA, Eur J Cancer 2009

10 abbassare la soglia Aumentare la sensibilità dei criteri RECIST proposta di abbassare la soglia di riduzione dimensionale per definire un paz responder da ≥ 30% a ≥ 10% (risposta parziale) La soglia del 10% ha il vantaggio di suddividere i paz in sole 2 categorie: Responder e non Responder Con tali modifiche i criteri RECIST rimangono validi (specie per individuare paz non responder) Tutte le valutazioni basali dovrebbero essere effettuate il più vicino possibile all’inizio del trattamento e comunque non più di 4 settimane prima. Krajewski KM, Eur Urol 2011, Thiam R, Annals of Oncol Advance 2009 Criteri RECIST

11 Caso clinico 1 Febbraio 2013: TC Total Body di rivalutazione evidenzia un miglioramento del quadro per riduzione delle lesioni encefaliche e polmonari (PR) mentre è stazionaria l’obiettività addominale (SD) Esegue altri 5 cicli di terapia con effetti indesiderati controllabili

12 Caso clinico 1 Dicembre 2013: TC Total Body di rivalutazione evidenzia un ulteriore risposta alla terapia per pressoché completa risoluzione delle lesioni encefaliche ed ulteriore riduzione numerica e dimensionale dei noduli polmonari; riduzione dimensionale e, soprattutto del contrast enhancement, delle lesioni renali

13 Terapia molecolare antiangiogenetica provoca altre modifiche: devascolarizzazione tumorale necrosi intralesionale Inadeguatezza dei criteri RECIST che comportano una sottostima della iniziale risposta alla terapia con nuovi farmaci antiangiogenetici (inibitori multitarget dei recettori ad attività tirosinchinasica) Criteri di Choi modificati: valutazione sia dimensionale che densitometrica Il Ø max ≥ 15 mm Densità valutata in Unità Hounsfield (UH) in TC con mdc (fase arteriosa) Fino a 10 lesioni target migliore valore predittivo in paz con risposta parzialeChoi criteria hanno un migliore valore predittivo rispetto ai RECIST per la`Progression-Free (PFS) and Overall Survival (OS) alla prima valutazione in paz con risposta parziale L’utilizzo dei criteri di Choi in malattia stabile (SD) o in progressione (PD) non cambia il management dei paz con mRCC Criteri di Choi Choi et al. J Clin Oncol 2007 Benjamin et al. J Clin Oncol 2007

14 RECISTChoi (modificati) CR Scomparsa di ogni lesione Assenza di nuove lesioni PR Riduzione dimensioni T ≥ 30%Riduzione dimensioni T ≥ 10% o riduzione densitometrica ≥ 15% Assenza di nuove lesioni No PD di lesioni non targetNo PD di lesioni non misurabili SD Assenza dei criteri di CR, PR or PD Assenza di sintomi legati a progressione di malattia PD Aumento dimensionale ≥ 20%Aumento dimensionale ≥ 10% e non PR alla valutazione densitometrica New lesions Criteri di valutazione della risposta alla terapia all’Imaging

15 Caso clinico 1 Prosecuzione del trattamento Agosto 2014: interrompe la terapia per astenia, anorressia, tosse, calo ponderale, dolore addominale (non controllato da paracetamolo) e febbricola; anemico TC : nuova lesione cerebellare Ds, incremento numerico e dimensionale noduli polmonari Settenbre 2014: inizio terapia di II linea con Sorafenib con 800 mg/die tuttora in corso

16  I criteri di Choi e MASS non sono utilizzabili quando è controindicata sommistrazione mdc iodato  Le cavitazioni non sono valutabili  Criteri RECIST sono ancora impiegati anche se CHOI/MASS ( Size, Attenuation, Morphology ans Structure on portal venous phase CT) consentono una migliore valutazione iniziale della risposta alla terapia Criteri di valutazione della risposta alla terapia all’Imaging Smith et al. Am J Roentgenol Goth V. Radiology 2011

17 Caso clinico 2 Diagnosi Ca renale cellule chiare Metastatico (settembre 2012) in terapia con Sunitinib dal mese di ottobre 2012 Al controllo dopo 4 cicli di terapia lieve riduzione dimensionale e netta riduzione dell’impregnazione contrastografica

18 Caso clinico 3 Diagnosi Ca renale cellule chiare con metastasi ossee (febbraio 2012) in terapia con Sunitinib: controllo TC dopo 4 cicli di terapia (agosto 2012)

19 Caso clinico 4 Ca renali bilaterali, resezioni renali multiple (paz con m. di Von Hippen Lindau) Stazionarietà dimensionale con riduzione del contrast enhancement dopo 4 cicli di Sunitinib

20 Caso clinico 5 Nefrectomia Dx nel 2004 Tp con Sunitinib da Nov 2011: remissione malattia intratoracica Metastasi linfonodali ilo-mediastiniche: Nov 2011Aprile 2011 Agosto 2011 Nov 2011Aprile 2011 Agosto 2011

21 Caso clinico 6 Nefrectomia Dx per ca cellule chiare nel 2006 in terapia con Sunitinib dal 2007 Nov 2007Luglio 2008Nov 2008

22 Caso clinico 6 Stesso caso, nefrectomia Dx per ca cellule chiare nel 2006 in terapia con Sunitinib dal 2007 Nov 2007Nov 2008

23 Caso clinico 7 Nefrectomia Dx per ca cellule chiare nel 2008 in terapia con Sunitinib dopo 4 cicli

24 Caso clinico 8 Agosto 2012: nefrosurrenalectomia destra + linfoadenectomia regionale Stadio pT3b pN1 pM1 Esame anatomo-patologico: carcinoma renale di tipo sarcomatoide con aree di metaplasia ossea, grado IV sec. Fuhrman

25 Caso clinico 8 Settembre 2012: TC TORACE-ADDOME di stadiazione Noduli polmonari bilaterali, compresi tra 9 a 15 mm adenopatie mediastiniche Classe di rischio sec. MSKCC: INTERMEDIO Sunitinib 50 mg/die schedula 4/2 per neutropenia G3 persistente si riduce la posologia: Sunitinib 37.5 mg/die schedula 4/2 Prima rivalutazione TC (dicembre 2012): Stazionarietà di malattia Seconda valutazione TC (marzo 2013) progressione di malattia per aumento dimensionale e numerico secondarismi polmonari

26 Caso clinico 8 Marzo 2013: attivazione di II linea di trattamento con inibitore mTOR (Everolimus 10 mg/die) Luglio 2013: Stazionarietà di malattia Aprile 2014: diplopia e cefalea, alla TC encefalo comparsa di secondarismi (progressione cerebrale di malattia) RT su encefalo + base cranio con dose totale 30 Gy in 10 frazioni TC torace-addome: Ripresa linfonodale retroperitoneale di malattia, versamento ascitico. Maggio 2014: attivazione di III linea di trattamento: Sorafenib 400 mg /die tuttora in corso

27  Carcinoma renale metastatico: sfida diagnostico-terapeutica attuale  Imprevedibilità di comportamento del carcinoma renale  La durata della risposta al primo trattamento rimane un fattore prognostico e non predittivo di risposta (es. risposta a mTOR dopo fallimento a TKI)  Necessità Imaging biomarker predittivo di risposta alla terapia Risonanza magnetica multiparametrica (Studio dinamico di perfusione) Analisi qualitativa tramite mappe colorimetriche di perfusione: consente semplice identificazione delle aree più perfuse/necrosi Analisi semiquantitativa Curve di intensità di segnale/tempo lesioni maligne: rapido wash in e rapido wash out Ktrans Calcolo del Ktrans (misura della fuoriuscita del mdc negli spazi extracellulari) Ktrans è un esempio di biomaker: i paz con valori elevati di base hanno una prolungata PFS. DCE MRI predice PFS durante trattamento TKIs. Ktrans si riduce del 60% in terapia Criticità valutazione risposta Harry VN Lancet 2010

28 Nuove metodiche di valutazione risposta Harry VN Lancet 2010 Mappe parametriche di perfusione: meta surrene sn prima/dopo terapia  CEUS ( Contrast Enhanced Ultrasonography) Mdc di seconda generazione (stabili): microbolle ad esclusiva distribuzione intravascolare  Scelta della lesione target e del piano di scansione  Approccio emergente per precoce individuazione di responder: entrata nelle linee guida della EFSUMB come metodica di monitoraggio delle terapie target Lamuraglia Eur J Cancer 2006; Lassau N, Cancer Res 2010; Williams R Radiology 2011

29 Conclusioni  Le metodiche di Imaging consentono una buona stadiazione preoperatoria con elevati livelli di accuratezza  Le informazioni fornite dalla diagnostica per immagini hanno un ruolo cruciale nel management dei pazienti e nel monitoraggio della risposta alla terapia (validità del RECIST modificato; criteri di Choi-MASS)  L’interpretazione dei risultati deve essere inserita nel contesto clinico: l’approccio combinato fra fattori di rischio clinici e i criteri di valutazione all’imaging dopo i primi cicli di terapia aumenta l’accuratezza nell’individuzione precoce dei pazienti responder durante terapia antiangiogenetica Take Home Points

30 Grazie per l’attenzione


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