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Alcool E ’ un composto organico avente come gruppo funzionale –OH. Il suffisso che caratterizza questi composti è –OLO. La posizione del gruppo –OH è.

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2 Alcool E ’ un composto organico avente come gruppo funzionale –OH. Il suffisso che caratterizza questi composti è –OLO. La posizione del gruppo –OH è specificata dal numero di atomi di C a cui esso è legato, avremo così che l ’ alcool N-propilico è detto 1-PROPANOLO e l ’ ISO-PROPANOLO è il 2-PROPANOLO. Gli alcoli vengono classificati come primari secondari o terziari a seconda che l ’ atomo di carbonio recante il gruppo –OH sia unito da uno, due o tre atomi di carbonio. Le proprietà degli stessi derivano dal fatto che queste molecole sono polari ma non ionizzate. Questa polarità fa sì che gli alcoli siano solubili in H2O. Sono infatti buoni solventi dei composti organici grazie al loro radicale idrocarburico. Buona parte degli alcoli a basso peso molecolare vengono prodotti da lieviti ed altri microrganismi come sottoprodotto del loro metabolismo con il quale ossidano gli zuccheri a CO2 e H2O.

3 Etanolo L ’ etanolo CH 3 CH 2 OH è un alcool con elevato contenuto energetico (7 Kcal/g), valore intermedio tra quello dei glucidi e dei lipidi, ma a differenza di questi ultimi non viene accumulato e viene eliminato attraverso le urine e l ’ aria espirata o viene metabolizzato. L’alcool etilico è detto“alcool di cereali” rappresentando, tali alimenti, la fonte più semplice per produrlo. In condizioni anaerobie l’alcol etilico è un prodotto di scarto che viene sintetizzato grazie ad un un processo detto FERMENTAZIONE che era conosciuto già dagli antichi egizi e dai Sumeri oltre 4000 anni fa.

4 Acido stearico C 17 H 35 COOH 9,5 Kcal/g Etanolo CH 3 CH 2 OH 7 Kcal/g Glucosio C 6 H 12 O 6 3,7 Kcal/g CONTENUTO ENERGETICO (Kcal/g)

5 L’etanolo viene assorbito dall’intestino per diffusione passiva, una piccola percentuale di etanolo ingerito (0- 5%) entra nelle cellule della mucosa gastrica del primo tratto gastrointestinale (lingua, bocca, esofago e stomaco) dove viene metabolizzato. La restante parte entra nel sangue e l’85-98% viene metabolizzato nel fegato. Solo il 2-10% viene escreto attraverso polmoni e reni. Assorbimento

6 Step 1: La prima tappa del metabolismo dell ’ alcol è la sua ossidazione ad acetaldeide. Nell ’ epatocita almeno tre enzimi alternativi presenti nel citoplasma catalizzano questa reazione: METABOLISMO

7 ADH ALDH

8 La famiglia delle alcol-deidrogenasi, NAD e zinco dipendenti, è quantitativamente la classe degli enzimi più importanti. In condizioni normali, le ridotte concentrazioni citoplasmatiche di NADH ed H + nell ’ epatocita e la rapida rimozione dell ’ acetaldeide, facilitano l ’ ossidazione dell ’ etanolo che viceversa non risulterebbe favorita. L ’ alcool-deidrogenasi del fegato umano è un dimero di 4 distinte catene polipeptidiche, le cui forme molecolari (isoenzimi) possono essere oligodimeriche o eterodimeriche. Si ritiene che la disponibilità delle diverse forme in ogni individuo ne condizioni la tolleranza all ' etanolo. 1° Alcol-Deidrogenasi

9 L’alcool deidrogenasi è caratterizzata da 6 varianti alleliche della subunità beta (ß1-ß3) che differiscono per un singolo aminoacido e 2 varianti alleliche della subunità  (  1,  2) che differiscono per 2 amminoacidi. Pertanto, le ADH umane comprendono 9 subunità capaci di combinarsi come omodimeri. Le subunità , ß e  possono formare eterodimeri l’una con l’altra. Le differenti forme molecolari di ADH vengono suddivise in 4 classi principali (I-IV).

10 ADH classe I Gli isoenzimi ADH di classe I sono responsabili dell’ossidazione dell’etanolo e di altri alcoli alifatici a basso peso molecolare. Essi sono inibiti dal pirazolo e dai suoi 4-alchil derivati (es., 4- metilpirazolo). Sono espressi in elevate quantità nel fegato e nelle ghiandole surrenali; livelli minori si trovano nel rene, nel polmone, nei vasi sanguigni (ß-ADH) e in altri tessuti, ma non nel cervello.

11 Gli isoenzimi ADH della classe I differiscono nella loro capacità di ossidare l’etanolo. L’omodimero ß2ß2 e gli eterodimeri contenenti almeno una subunità ß2 sono particolarmente attivi nell’ossidare l’etanolo a pH fisiologico. La ADH2*2 (ß2-ADH), nota come ADH atipica, è responsabile dell’eccezionalmente rapida conversione dell’etanolo ad acetaldeide che si osserva nel 90% dei soggetti della popolazione orientale (Giappone, Cina, Corea). ADH classe I

12 ADH classe II Gli enzimi ADH di classe II sono principalmente espressi nel fegato, e in misura minore, nello stomaco; hanno come substrati gli alcoli alifatici o aromatici con peso molecolare più elevato. L’ADH di classe II differisce da quella di classe I in quanto non interviene o interviene marginalmente nel metabolismo dell’etanolo o del metanolo e non è inibita dal pirazolo.

13 ADH classe III Gli alcoli a catena lunga (pentanolo e oltre) e gli alcoli aromatici ad alto peso molecolare sono substrato preferenziale dell’ADH di classe III, la quale non è inibita dal pirazolo. La sua diffusione è molto ampia, essendo virtualmente presente in tutti i tessuti, cervello incluso. Ha un ruolo importante nel metabolismo della formaldeide.

14 ADH classe IV L’ADH di classe IV è una forma di ADH a bassa affinità (elevato Km) e ad alta capacità (elevata Vmax), molto attiva nel metabolismo del retinolo. E’ l’ADH maggiormente espressa nello stomaco umano e in altre aree del tubo digerente, quali esofago, gengive, bocca, lingua. A differenza delle altre ADH, non è espressa nel cervello.

15 l’ADH di classe IV è presente soprattutto nelle strutture del tratto gastro-intestinale superiore, dove più spesso si sviluppano tumori nei soggetti che abusano di bevande alcoliche. Ruolo dell’ADH di classe IV nel metabolismo dell’acetaldeide e in quello del retinolo inibiti dal consumo di alcol.

16 Cinetica enzimatica ADH Rispetto all’ADH epatica, l’enzima gastrico ha minore affinità (più elevato Km) ma più elevata capacità (Vmax più ampia) per l’ossidazione dell’etanolo. Di questi parametri, il primo è determinato dall’ADH di classe I, mentre il secondo da quella di classe IV. Benché l’etanolo sia trasformato soprattutto dall’ADH del fegato, il corrispondente enzima gastrico può, tuttavia, rivestire un ruolo significativo come fattore limitante la biodisponibilità.

17 Nella donna, specie se giovane, l’attività dell’ADH gastrica è più bassa che nell’uomo. Anche nel soggetto alcolista, l’attività enzimatica gastrica tende anche ad essere inferiore al normale. Certe donne alcoliste hanno livelli gastrici di ADH molto limitati cosicché i livelli ematici raggiunti dall’etanolo assunto per via orale risultano identici a quelli che si avrebbero dopo somministrazione per via endovenosa.

18 L’attività dell’ADH gastrica diminuisce durante il digiuno. Questa è una delle ragioni per cui l’alcol sembra avere maggiore effetto se assunto a stomaco vuoto. Numerosi farmaci di largo consumo (es., cimetidina, ranitidina, aspirina) sono inibitori non competitivi dell’ADH gastrica favorendo la biodisponibilità dell’etanolo. Nella popolazione asiatica, circa il 30% dei soggetti presenta un deficit di ADH di classe IV, la principale forma di ADH presente nello stomaco. Oltre a trasformare l’etanolo ed il retinolo, l’ADH di classe IV interviene nella detossificazione della dinitrobenzaldeide, un agente cancerogeno che può essere assunto con la dieta.

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20 Il MEOS (sistema microsomiale ossidante dell ’ etanolo) è la seconda delle vie principali di ossidazione dell’etanolo, ugualmente alla ADH (alcol-deidrogenasi) ossida etanolo ad acetaldeide. Il principale enzima microsomiale coinvolto è un isoenzima (ossidasi a funzione mista) del citocromo P450, che usa NADPH come donatore di elettroni addizionale e l’O 2 come accettore di elettroni. In un bevitore moderato questa via ossida solo il % dell’etanolo. L‘ossidazione dell ’ etanolo a livello microsomiale (MEOS) non è accoppiata alla fosforilazione ossidativa per cui genera solo calore senza la formazione di legami ad alta energia. Questo comporta un consumo energetico pari alle calorie fornite dall'alcool all'organismo. In conseguenza nell'alcolista, per lo sviluppo di questo sistema, si ha una condizione di aumentato consumo di ossigeno (come nell'ipertiroidismo). Questa spiegazione biochimica è alla base dell'osservazione sperimentale che l'alcolista, a cui vengono aggiunte calorie sotto forma di alcool oltre la sua dieta normale, non guadagna peso contrariamente a quanto accade quando lo stesso quantitativo calorico viene fornito sotto forma di lipidi, carboidrati o proteine. 2° MEOS

21 Step 2: Nell’epatocita l’80% dell’acetaldeide è normalmente ossidata ad acetato ad opera dell’ acetaldeide deidrogenasi mitocondriale (ALDH2), NAD-dipendente, che ha elevata affinità per l’acetaldeide ed è altamente specifica. La rimanente parte delle ossidazioni dell’acetaldeide avviene ad opera dell’acetaldeide deidrogenasi citosolica, ma può essere in parte riversata in circolo quando l’apporto di etanolo è particolarmente elevato ed il fegato non riesce a rimuoverla completamente. L’accumulo di acetaldeide causa nausea e vomito, inoltre una bassa attività dell’ALDH si associa ad intolleranza verso le bevande alcoliche e protegge dall’alcolismo.

22 Japanese flushing syndrome Reazione istaminica dovuta all’accumulo di acetaldeide particolarmente frequente nelle popolazioni asiatiche in relazione ad una maggiore attività di ADH non bilanciata o addirittura associata ad una diminuita attività dell’ALDH

23 Step 3: In condizioni di apporto non eccessivo di etanolo, l ’ acido acetico rappresenta pertanto il prodotto finale del metabolismo dello stesso e viene per la massima parte riversato in circolo per raggiungere i tessuti extraepatici, dove viene rapidamente (specie nel miocardio) convertito ad acetil-CoA ed ossidato a CO2 nel ciclo di Krebs. Una piccola quantità di acetato viene invece convertita nel fegato stesso ad acetil-CoA ad opera dell’ Acetil-CoA sintetasi e quindi ossidato a CO 2 o utilizzato per la formazione di corpi chetonici o di acidi grassi.

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26 EFFETTI METABOLICI DELL ’ ALCOOL

27 Il bilancio redox degli epatociti viene alterato dall ’ ossidazione dell ’ etanolo, poiché il rapporto NADH/NAD + aumenta. Ciò comporta: A digiuno la variazione dell’equilibrio della lattato-deidrogenasi verso il lattato piuttosto che verso il piruvato, la quale porta ad una acidosi lattica ed a ipoglicemia. Nel post-prandiale una iperglicemia transitoria a causa dell’inibizione della glicolisi a livello della gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi Inibizione della β -ossidazione degli acidi grassi e stimolata sintesi dei trigliceridi (quindi l ’ alcool fa ingrassare). Questo si riflette nell ’ aumento della sintesi epatica delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e determina il loro deposito nel fegato (steatosi epatica), oltre che l ’ aumento della loro concentrazione plasmatica. L a steatosi epatica può essere rilevata e monitorata grazie a modifiche dei livelli sierici delle transaminasi.

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29 Il 90% del metanolo, come primo passaggio, viene ossidato ad aldeide formica la quale successivamente subisce trasformazione ad acido formico. Il restante 10% del metanolo viene eliminato invariato per via renale (tempo di emivita: 22 ore circa). Lo step da metanolo a formaldeide avviene in due modi : - nei perossisomi tramite l'enzima catalasi - nel citosol epatico tramite l'enzima ADH

30 Lo step da formaldeide ad acido formico (pKa 3.75, completamente dissociato a formiato) è catalizzato da diversi enzimi aldeide-deidrogenasi, presenti sia nel citosol sia nei mitocondri della maggior parte delle cellule dei mammiferi. Questa reazione, irreversibile, sposta "a destra" l'equilibrio reversibile della reazione ADH mediata.

31 Il metanolo come tale causa ebbrezza, in seguito ad intossicazione acuta, poi vertigini, nausea, vomito, dolori addominali, cefalea e depressione del SNC, ma ben più pericolosi sono i sintomi e i danni causati dai suoi due metaboliti, aldeide formica e acido formico. Essi causano gravi sintomi quali grave acidosi metabolica, atassia, vertigine, dilatazione delle pupille (che divengono poco reattive), congiuntivite, gonfiore del disco ottico, danni al nervo ottico, al SNC e al fegato. Inoltre sudori freddi, agitazione furiosa, insufficienza respiratoria ed edema polmonare, convulsioni e confusione mentale, depressione, coma con ipotermia. La morte sopraggiunge per paralisi dei muscoli respiratori. I fondamenti biochimici della tossicità del formiato sul SNC non sono stati ancora chiariti. Acidosi metabolica: nei primati la conversione metanolo => formiato è più rapida dell'eliminazione del formiato, cosicché nelle 24 ore seguenti l'assunzione di metanolo si ha un graduale accumulo di acido formico, che causa una diminuzione del pH plasmatico fino a 6.8 (l'acidosi viene analizzata in laboratorio non dosando l'acido formico ma misurando la diminuzione di concentrazione di vari anioni plasmatici.

32 Caso clinico L ’ eccesso di alcol può portare all ’ ipoglicemia Un uomo di mezza età N.A., bevitore cronico, sviene al “ bar Del Disco ” verso le 11 di mattina e viene trasportato con un ’ ambulanza, in pronto soccorso. Un cameriere riferisce che ha bevuto solo pochi sorsi di vodka e non è sembrato particolarmente ubriaco anche se confuso, al momento dello svenimento. Il proprietario Gigi suggerisce che possa aver avuto un infarto al miocardio. L ’ esame clinico mostra una cute sudata (insolita per una mattina d ’ inverno), un ’ alta frequenza respiratoria e cardiaca. Gli esami di laboratorio indicano una concentrazione di glucosio ematico di 50 mg/L e livello alcolico nel sangue dello 0,2% superiore ai livelli che per legge sono indice di intossicazione da alcol.

33 COMMENTO Questo paziente, probabilmente, non ha fatto colazione prima di incominciare a bere. I suoi depositi di glicogeno sono scarsi e quindi egli dipende dalla gluconeogenesi per il mantenimento dei livelli normali di glucosio nel sangue; tuttavia questa via può essere compromessa dai danni epatici (cirrosi) e dalla limitata massa muscolare disponibile a mobilizzare aminoacidi. Il consumo di alcol aggiunge stress ulteriore alla gluconeogenesi dato che l ’ alcol viene metabolizzato principalmente dal fegato. L ’ aumento di NADH a livello del fegato sposta l ’ equilibrio della reazione della LDH verso il lattato limitando la gluconeogenesi dal piruvato derivato dal lattato e portando a un accumulo di acido lattico nel sangue. Inoltre, l ’ aumento del NADH sposta l ’ ossalacetato citosolico verso il malato, riducendo la gluconeogenesi da intermedi del ciclo di Krebs, e il diidrossiacetone-P verso il glicerolo-3 P, riducendo la gluconeogenesi dal glicerolo. Quindi l ’ alterazione degli equilibri redox indotta dal consumo di alcol porta ad un grande aumento di NADH nel citoplasma a spese del NAD +, che inibisce il flusso di tutti i maggiori substrati della gluconeogenesi. I bassi livelli di glucosio inducono una risposta allo stress (rapido battito cardiaco, cute sudata) nel tentativo di stimolare la gluconeogenesi tramite l ’ azione combinata del glucagone e dell ’ adrenalina. La rapida frequenza respiratoria è una risposta fisiologica all ’ acidosi metabolica che deriva dall ’ eccesso di acido lattico.

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39 Alcolismo o Etilismo: Condizione in cui un individuo ingerisce volontariamente una quantità eccessiva di alcol etilico. Esso può comparire in forma acuta o in forma cronica. Nella sua forma acuta, l'alcolismo si manifesta con uno stato di ubriachezza; nella sua forma cronica, si può trasformare progressivamente in una vera e propria forma di tossicomania e può essere causa di morte precoce. L'alcolismo è spesso dovuto a una combinazione di fattori di natura diversa, di tipo psicologico, sociale e,a quanto sembra, ereditario. La categoria di individui che più viene colpita dall'alcolismo è quella degli adulti di sesso maschile; in tempi recenti, comunque, il fenomeno si sta diffondendo anche tra i giovani e le donne ed esso risulta in aumento in quasi tutte le regioni degli Stati Uniti, dell'Europa, dei paesi dell'ex Unione Sovietica e di quelli in via di sviluppo.

40 Patologie legate all’alcolismo FIBROSI: eccessivo accumulo di tessuto connettivo negli organi parenchimali. È un evento frequente nel fegato sottoposto ad insulti cronici e ripetuti, tali da causare una reazione di tipo cicatriziale. Lo sviluppo della fibrosi epatica in seguito all’abuso di etanolo è correlato alla trasformazione delle cellule stellate (cellule perisinusoidali collocate nello spazio del Disse) in miofibroblasti con conseguente aumento della produzione di collagene di tipi I e fibronectina. Si verifica quindi una iperproduzione di componenti della matrice extracellulare con tendenza ad una progressiva sclerosi, accompagnata da una alterazione degenerativa nella composizione della matrice.

41 Stadiazione Fibrosi

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43 DISTURBI ALCOOL CORRELATI: 1. GASTRITE ALCOLICA (un processo infiammatorio che avviene a carico dello stomaco)1. GASTRITE ALCOLICA 2. COMA EPATICO2. COMA EPATICO (E‘ la sindrome neuropsichiatrica conseguente a epatopatia) 3. PANCREATITE ALCOLICA3. PANCREATITE ALCOLICA (infiammazione del pancreas a differenti livelli di pericolosità) 4. POLINEVRITE4. POLINEVRITE (sofferenza delle fibre nervose periferiche e talvolta dei nervi cranici) 5. DELIRUM TREMENS 5. DELIRUM TREMENS (una sindrome psicotica che compare frequentemente come complicazione dell'alcolismo cronico) 6. CIRROSI ALCOLICA6. CIRROSI ALCOLICA(uno sconvolgimento dell'architettura del fegato, espressa microscopicamente da un sovvertimento della struttura del lobulo per la presenza di setti fibrosi e di infiltrati parvicellulari. ) 7. EPATITE ALCOLICA 8. STEATOSI EPATICA (L'accumulo di grasso nel contesto dell'epatocita e del tessuto epatico )

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45 Il picco alcolemico si raggiunge entro i minuti a digiuno e dopo minuti se l’assunzione avviene in concomitanza con l ’ ingestione di alimenti. Il livello di alcolemia, una volta terminata l ’ assunzione, comincia a ridursi attraverso i processi di escrezione polmonare ed urinaria e mediante metabolizzazione che avviene per l ’ 80% nel fegato ed in minor misura nella mucosa gastrica, nei polmoni e nei reni. Un ’ unità alcolica corrisponde a 12 g di etanolo: una tale quantità è contenuta in un bicchiere piccolo (125 ml) di vino di media gradazione o in una lattina di birra (330 ml) di media gradazione o in una dose da bar (40 ml) di superalcolico.

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