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ANEMIA DA INFIAMMAZIONE CRONICA. anemia lieve – moderata normo-ipocromica normo- microcitica sideremia bassa aumento dei depositi di ferro disponibilità.

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1 ANEMIA DA INFIAMMAZIONE CRONICA

2 anemia lieve – moderata normo-ipocromica normo- microcitica sideremia bassa aumento dei depositi di ferro disponibilità di ferro per l’eritropoiesi inadeguata alla domanda reticolociti non adeguatamente aumentati in relazione all’anemia

3 Anemia of Inflammation Cindy N. Roy A number of acute-phase proteins work to sequester iron in tissues, particularly in the macrophages of the spleen 2010

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6 Hepcidin is an acute phase protein type 2 and is increased in inflammation. Quando i livelli di epcidina sono bassi, le cellule esportanti ferro (enterociti duodenali, macrofagi ed epatociti) esprimono abbondante ferroportina e rilasciano ferro nel plasma. Quando i livelli di epcidina aumentano, l’epcidina si lega alla ferroportina provocandone la degradazione. In questa situazione il ferro resta bloccato nelle cellule e si viene a creare un deficit funzionale. Quando i livelli di epcidina sono bassi, le cellule esportanti ferro (enterociti duodenali, macrofagi ed epatociti) esprimono abbondante ferroportina e rilasciano ferro nel plasma. Quando i livelli di epcidina aumentano, l’epcidina si lega alla ferroportina provocandone la degradazione. In questa situazione il ferro resta bloccato nelle cellule e si viene a creare un deficit funzionale.

7 Spleen Liver Duodenum Hepcidin Fpn Plasma Fe-Tf How Hepcidin Regulates Iron Bone marrow and other sites of iron usage Nemeth E, et al. Science. 2004;306: Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

8 Fpn Fe ferritin Low Hepcidin High Hepcidin Fe hepcidin ferritin Iron release into plasma Iron-exporting cells (duodenal enterocytes, macrophages, hepatocytes) X Fpn Iron uptake Nemeth E, et al. Science. 2004;306: Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

9 9 EPCIDINA

10 Regulation of Hepcidin synthesis by inflammation Interleukin-6 Hepcidin iron anemia of chronic disease

11 ANEMIA ED INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

12 La supplementazione di ferro dovrebbe essere presa in considerazione per tutti i pazienti in terapia con epo, ed il ferro attentamente monitorato

13 Variability of ferritin measurements in chronic kidney disease; implications for iron management. Ford BAFord BA, Coyne DW, Eby CS, Scott MG.Coyne DWEby CSScott MG single serum ferritin values should not be used to guide clinical decisions regarding treatment of chronic hemodialysis patients with intravenous iron due to significant analytical and intraindividual variability single serum ferritin values should not be used to guide clinical decisions regarding treatment of chronic hemodialysis patients with intravenous iron due to significant analytical and intraindividual variability. Kidney Intern. 2009

14 MONITORAGGIO DEL FERRO linee guida KDOQi Somministrazione di ferro per mantenere Somministrazione di ferro per mantenere : Ferritina > 200ng/ml % saturazione della transferrina > 20% Hb reticolocitaria > 29 pg nei pazienti dializzati

15 ma…… Pazienti dializzati in terapia con alte dosi di epo: Incrementi di Hb rispetto a pazienti non riceventi ferro anche con ferritina compresa fra 500 e 1200 ng/ml e sat tfr ≥ 25% Coyne DW J Am Soc Nephrol 2007

16 Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1301–1307. Auerbach M, Silberstein PT, Webb RT et al. Darbepoetin alfa 300 or 500 ug once every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. Am J Hematol 2010; 85: 655–663. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2008; 26: 1611–1618. Hedenus M, Nasman P, Liwing J. Economic evaluation in Sweden of epoetin beta with intravenous iron supplementation in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies not receiving chemotherapy. J Clin Pharm Ther 2008; 33: 365–374. Henry DH, Dahl NV, Auerbach M et al. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist 2007; 12: 231–242. Pedrazzoli P, Farris A, Del PS et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alpha. J Clin Oncol 2008; 26: 1619–1625. L’anemia indotta da chemioterapia è frequentemente trattata con ESAs. La risposta al trattamento può essere migliorata dalla somministrazione di ferro e.v.

17 Dangsuwan P, Manchana T. Blood transfusion reduction with intravenous iron in gynecologic cancer patients receiving chemotherapy. Gynecol Oncol 2010; 116: 522–525. Kim YT, Kim SW, Yoon BS et al. Effect of intravenously administered iron sucrose on the prevention of anemia in the cervical cancer patients treated with concurrent chemoradiotherapy. Gynecol Oncol 2007; 105: 199–204. Studi clinici hanno evidenziato più alti livelli di emoglobina e diminuzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti oncologici trattati con terapia di ferro e.v. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines recommend the concomitant use of i.v. iron and ESAs in patients with ferritin up to 800 ng/ml, if TSAT is <20%

18 Conteggio degli eritroblasti nel sangue periferico

19 proeritrobl asto e. basofilo e. policro matofilo e.ortocroma tico Nucleo Grande, rotondo o ovale Rotondo, minori dimensioni Rotondo, ulteriore diminuzione Dimensioni molto ridotte, picnotico Cromatina Trama fine, omogenea, nucleoli evidenti Condensata in ammassi “ruota di carro”, “quadrante di orologio” Grossolanament e addensata “a scacchiera” Totalmente addensata Citoplasma basofiloIntensamente basofilo (basofilia paradossa) Incremento acidofilia Acidofilo, tonalità cromatica dell’eritrocita Morfologia dell’eritroblasto

20 PATTERN CITOFLUORIMETRICO DI MATURAZIONE ERITROIDE CD34 CD45 CD33 CD71 CD105 CD36 GPA

21 Il conteggio degli eritroblasti al microscopio presenta diversi aspetti critici: - basso numero di cellule contate - esperienza dell’operatore - basse accuratezza e riproducibilità

22 incidenza % di una popolazione patologica probabilita’ di rilevamento (n = 100) 1%63,4% 3%> 90% 5%< 100% performance della osservazione microscopica

23 Tsuji T. et al., Cytometry, 37: , 1999 New rapid flow cytrometric method for the enumeration of nucleated red blood cells Metodo di riferimento citoflorimetrico: Colorante specifico per gli acidi nucleici ioduro di propidio e anticorpo monoclonale FITC CD 45 ( elementi contati) Tsuji T. et al., Cytometry, 37: , 1999 New rapid flow cytrometric method for the enumeration of nucleated red blood cells Metodo di riferimento citoflorimetrico: Colorante specifico per gli acidi nucleici ioduro di propidio e anticorpo monoclonale FITC CD 45 ( elementi contati)

24 CONTEGGIO DEGLI ERITROBLASTI BASATO SU FLUORESCENZA, SCATTER, VOLUME, CONDUTTIVITA’, DENSITA’ NUCLEARE E COLORAZIONE CITOCHIMICA AUTOMAZIONE

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26 1) “disturbo” nella conta di wbc 2) “allarme” che suggerisce la presenza e consente la correzione della conta wbc 3) conteggio automatico che ottimizza la qualità del dato, ma apre nuovi quesiti diagnostici 4) l’ (in)accuratezza strumentale pone nuove problematiche e carichi di lavoro all’ematologo di laboratorio Nrbc nel sangue periferico

27 PRESENZA DI NRBC IN CIRCOLO NEONATI E PREMATURI (fisiologica) ANEMIA E PATOLOGIE EMATOLOGICHE SEVERI STATI IPOSSICI (cardiaci e polmonari) NEOPLASIE

28 OSSERVAZIONI SULLA PRESENZA DI NRBC NEL SANGUE PERIFERICO: GROEN J. Blood 1948: The occurrence of normoblasts in the peripheral blood in congestive heart failure SCHWARTZ S.O. JAMA 1954: Significance of nucleated red blood cells in peripheral blood FRUMIN A.M. Circulation 1959: Nucleated red blood cells in congestive heart failure OSSERVAZIONI SULLA PRESENZA DI NRBC NEL SANGUE PERIFERICO: GROEN J. Blood 1948: The occurrence of normoblasts in the peripheral blood in congestive heart failure SCHWARTZ S.O. JAMA 1954: Significance of nucleated red blood cells in peripheral blood FRUMIN A.M. Circulation 1959: Nucleated red blood cells in congestive heart failure

29 Weick J.K:, Hagedorn A.B., Linman J.W. Leukoerythroblastosis Diagnostic and Prognostic Significance Mayo Clin. Proc., 49: more than one third of the patients manifesting the phenomenon of leukoerythroblastosis had less serious disease Although 63% of patients had diseases that where either malignant or potentially malignant, more than one third of the patients manifesting the phenomenon of leukoerythroblastosis had less serious disease.

30 NRBC LA PRESENZA DI ERITROBLASTI CIRCOLANTI E’ RILEVABILE IN UN NUMERO DI PAZIENTI NON EMATOLOGICI SUPERIORE A QUANTO CONOSCIUTO

31 NRBC circolanti non correlano con i livelli di: leucociti, emoglobina, reticolociti correlano invece con l’età A.STACHON ET AL. INF. THER. TRANSF. MED. OCT 2001

32 %NRBC%NRBCPOSPOS%NRBC%NRBCPOSPOS RETICOLOCITI ASS. x1000 A.STACHON ET AL. INF. THER. TRANSF. MED. OCT 2001 CORRELAZIONE FRA % DI CAMPIONI CON ERITROBLASTI E RETICOLOCITI

33 NRBC % 1,27  1,7 NRBC % 1,27  1,7 NRBC abs. 228  324 NRBC abs. 228  324 Normal parameters included:gestational age, type of delivery, weight, 1’ and 5’ Apgar score NUCLEATED RED BLOOD CELLS IN TERM FETUSES: REFERENCE VALUES USING AN AN AUTOMATED ANALYZER NUCLEATED RED BLOOD CELLS IN TERM FETUSES: REFERENCE VALUES USING AN AN AUTOMATED ANALYZER ROLFO A 2., MACONI M.1, CARDAROPOLI S.2, BIOLCATI M. 2, DANISE P. 3 TODROS T.2 1Clinical Pathology Department, Reggio Emilia, Italy; 2Department Obstetrics and Gynecology, University Turin, Italy; 3Oncology Hemathology Department, ASL Salerno 1, Italy. NEONATOLOGY 2007;92:

34 Phelan JP, Korst LM, Ahn MO, Martin GI. Neonatal nucleated red blood cell and lymphocyte counts in the fetal brain injury. Obstet Gynecol 1998;91; Leiken E, Verma U, Klein S, Tejani N. Relationship between neonatal nucleated red blood cell counts and hypoxic-ischemic injury. Ostet Gynecol 1996;87: Korst LM, Phelan JP, Ahn MO, Martin GI: Nucleated red blood cells: an update on the marker for fetal asphixya. Am J Obstet Gynecol 1996;176: Buonocore G, Perrone S, Gioia D, et al. Nucleated red blood cell count at birth as an index of perinatal brain damage. Am J Obstet Gynecol 1999;181: Ghosh B, Mittal S, Kumar S, Dadhwal V. Prediction of perinatal asphyxia with nucleated red blood cells in cord blood of newborns Prediction of perinatal asphyxia with nucleated red blood cells in cord blood of newborns. Intern J Gynecol Obstet 2003;81:

35 Neonatal nucleated red blood cells in infants of overweight and obese mothers. Sheffer-Mimouni GSheffer-Mimouni G, Mimouni FB, Dollberg S, Mandel D, Deutsch V, Littner Y.Mimouni FBDollberg SMandel DDeutsch VLittner Y Department of Obstetrics and Gynecology, Tel Aviv Sourasky Medical Center, 6 Weizman Street, Tel Aviv, 64239, Israel. J Am Coll Nutr Jun;26(3): L’incremento di nrbc in neonati di madri sovrappeso o obese può essere legato a modesta ipossia fetale

36 Nucleated red blood cells in infants of mothers with asthma. Littner YLittner Y, Mandel D, Sheffer-Mimouni G, Mimouni FB, Deutsch V, Dollberg S.Mandel DSheffer-Mimouni GMimouni FBDeutsch V Dollberg S Department of Neonatology, Lis Maternity Hospital, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Israel. Am J Obstet Gynecol Feb;188(2): Nrbc sono aumentati in neonati di madri asmatiche

37 Nucleated red blood cells are a direct response to mediators of inflammation in newborns with early-onset neonatal sepsis. Dulay ATDulay AT, Buhimschi IA, Zhao G, Luo G, Abdel-Razeq S, Cackovic M, Rosenberg VA, Pettker CM, Thung SF, Bahtiyar MO, Bhandari V, Buhimschi CS.Buhimschi IAZhao GLuo GAbdel-Razeq SCackovic MRosenberg VA Pettker CMThung SFBahtiyar MOBhandari VBuhimschi CS Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, Yale University School of Medicine, New Haven, CT , USA. Am J Obstet Gynecol Apr;198(4):426.e1-9. In assenza di ipossia, un incremento precoce di nrbc può essere collegato alla esposizione in utero a mediatori dell’infiammazione

38 Nucleated red blood cells in meconium aspiration syndrome. Dollberg SDollberg S, Livny S, Mordecheyev N, Mimouni FB.Livny SMordecheyev NMimouni FB Department of Neonatology, Lis Maternity Hospital, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel, Obstet Gynecol Apr;97(4): Links At birth, infants with meconium aspiration syndrome had higher absolute nucleated RBC counts compared with infants with asymptomatic meconium aspiration and normal infants.

39 Nucleated red blood cell counts in the first week of life: a critical appraisal of relationships with perinatal outcome in preterm growth-restricted neonates. Baschat AABaschat AA, Gungor S, Kush ML, Berg C, Gembruch U, Harman CR.Gungor SKush MLBerg CGembruch UHarman CR Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, University of Maryland, Baltimore, MD , USA. Am J Obstet Gynecol Sep;197(3):286.e1-8. Simple daily NRBC counts provide clinical information that is equivalent to more complicated methods. The importance of prematurity and growth are emphasized, but elevated NRBC counts beyond day 3 are relevant independent predictors of adverse outcome.

40 Effect of passive smoking in pregnancy on neonatal nucleated red blood cells. Dollberg SDollberg S, Fainaru O, Mimouni FB, Shenhav M, Lessing JB, Kupferminc M.Fainaru OMimouni FBShenhav MLessing JBKupferminc M Department of Neonatology, the Lis Maternity Hospital, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel. Pediatrics Sep;106(3):E34. Nucleated red blood cells in infants of smoking mothers. Yeruchimovich MYeruchimovich M, Dollberg S, Green DW, Mimouni FB.Dollberg SGreen DWMimouni FB Department of Neonatology, Lis Maternity Hospital, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Israel. Obstet Gynecol Mar;93(3): Links Il numero di nrbc correla con il numero di sigarette fumate in gravidanza L’esposizione al fumo passivo in gravidanza incrementa il numero di nrbc

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42 RISK OF DEATH AND NUMBER OF NRBC IN PERIPHERAL BLOOD IL RISCHIO DI MORTE AUMENTA CON L’AUMENTO DI NRBC ASSOLUTI

43 RISK OF DEATH AND PERSISTENT PRESENCE OF NRBC IN PERIPHERAL BLOOD IL RISCHIO DI MORTE AUMENTA CON LA PERSISTENZA DI PRESENZA DI NRBC

44 Nucleated red blood cells in the blood of medical intensive care patients indicate increased mortality risk: a prospective cohort study. Stachon AStachon A, Segbers E, Holland-Letz T, Kempf R, Hering S, Krieg M.Segbers EHolland-Letz TKempf RHering SKrieg M Institute of Clinical Chemistry, Transfusion and Laboratory Medicine, BG-University Hospital Bergmannsheil, Buerkle de la Camp-Platz 1, Ruhr-University Bochum, Bochum, Germany. Crit Care. 2007;11(3):R62. The routine analysis of NRBCs in blood is of high prognostic power with regard to mortality of critically ill patients. Therefore, this parameter may serve as a daily indicator of patients at high mortality risk. Furthermore, NRBC-positive intensive care patients should not be relocated to a normal ward but should obtain ongoing intensive care treatment.

45 Lehnhardt M., Katzy Y., Langer S., Druecke D., Homann H.H., Steinstresser L. et al. Prognostic significance of erythroblasts in burns. Plast Reconst. Surg. 2005;115: Stachon A., Lehnhardt M., Katzy Y., Holland Letz T., Steinau H.U., Krieg M. Making the case for adapting the abbreviated burn severity index to include erythroblast count. J. Wound Care 2005 ;14: Il numero di eritroblasti in circolo ha valore prognostico nei pazienti ustionati e può essere inserito in uno score di gravità delle ustioni

46 Clinical significance of peripheral blood erythroblastosis after hematopoietic stem cell transplantation. Goyama S, Kanda Y, Nannya Y, Ogawa S, Asano-Moki Y, Ogawa N, Nakagawa M, Sakata-Yanagimoto M, Kawazu M, Komeno Y, Imai Y, Hangaishi A, Kurokawa M, Tsujino S, Aoki K, Chiba S, Motokura T, Hirai H. Department of Cell Therapy and Transplantation Medicine, University of Tokyo, Japan. Goyama SKanda YNannya YOgawa SAsano-Moki YOgawa NNakagawa MSakata-Yanagimoto M Kawazu MKomeno YImai YHangaishi AKurokawa MTsujino SAoki KChiba SMotokura THirai H As for post-transplant events, a high EBL concentration was frequently preceded by graft-vs.-host disease, thrombotic microangiopathy, hypoxia, and hematological relapse. Leuk Lymphoma The erythroblast count was higher in patients who died than in the survivors High-level erythroblastosis ( >1,000/ul) within 180 days after HSCT was associated with an extremely poor prognosis (median survival 22.5 days)

47 Nrbc e patologie ematologiche

48 Le sindromi talassemiche presentano i valori più alti di nrbc fra le patologie ematologiche I portatori di trait B talassemico non mostrano nrbc in circolo I pazienti splenectomizzati presentano valori più alti di nrbc rispetto ai non splenectomizzati I pazienti con SB-talassemia non splenectomizzati presentano valori di nrbc più elevati di quanto aspettato, per probabile “asplenia funzionale”

49 I pazienti con sferocitosi ereditaria non mostrano nrbc in circolo I valori di s-TfR sono costantemente elevati in relazione all’entità dell’eritropoiesi globale, sia essa efficace che inefficace I valori di nrbc correlano con la entità della eritropoiesi inefficace

50 correlazione fra NRBC e Hb prestrasfusionale correlazione fra NRBC e Hb prestrasfusionale in paziente con Morbo di Cooley NRBC= 490/  L Hb= 6,40g/dL NRBC= 120/  L Hb= 7,80g/dL NRBC= 70/  L Hb= 8,40g/dL

51 Cooley’s splenectomized patients Long term follow up

52 ACUTE IMMUNOHEMOLITIC ANAEMIA Nrbc sono presenti nel 59% dei pazienti, ma con bassi valori medi (102/mmc) La presenza di nrbc con una eritropoiesi qualitativamente normale, configura il quadro di eritropoiesi “da stress”

53 HEREDITARY SPHEROCYTOSIS Nrbc sono assenti sia nei pazienti splenectomizzati che non splenectomizzati La comparazione con i pazienti talassemici enfatizza la correlazione fra nrbc in circolo ed eritropoiesi inefficace

54 IRON DEFICIENCY ANAEMIA Nessun paziente con anemia sideropenica, inclusi 4 con concomitante talassemia, ha mostrato presenza di nrbc. L’eritropoiesi ferro-carente non produce rilascio di nrbc in circolo

55 DISEASE%POS MEAN VALUES/mmc RANGE /mmc Idiopathic Myelofibrosis Essenthial Thrombocitemia Policithemia Vera 000 Chronic Myeloid Leukemia Incidenza, valori medi e range di nrbc alla diagnosi nelle neoplasie mieloproliferative croniche

56 DISEASE%POS MEAN VALUES/mmc RANGE /mmc Myelodisplastic Syndromes Acute Myeloid Leukemia Acute Lymphoid Leucemia Incidenza, valori medi e range di nrbc nelle leucemie acute e nelle sindromi mielodisplastiche

57 DISEASE%POS MEAN VALUES/mmc RANGE /mmc ChronicLymphocitic Leukemia Non Hodgkin’s Lymphoma Hodgkin’s Lymphoma 000 Incidenza, valori medi e range di nrbc alla diagnosi nelle malattie linfoproliferative

58 DISEASE%POS MEAN VALUES/mmc RANGE /mmc Plasma cell leucemia Multiple Mieloma 000 MGUS000 Incidenza, valori medi e range di nrbc alla diagnosi nelle malattie plasmacellulari

59 DISEASE%POS at diagnosis During chemotherapy At hematological remission Chronic Myeloid Leukemia 100/0 Myelodisplastic Syndromes *(epo therapy) */ Acute Leukemias Non Hodgkin’s Lymphoma ,10 Hodgkin’s Lymphoma 0350 Multiple Mieloma Presenza di eritroblasti alla diagnosi, durante la terapia ed in remissione

60 DISEASESPOS/TOT % POS OVARIAN C. 4/ BREAST C. 8/3821 LUNG C. 5/2124 COLON C. 3/ Small Cell Lung C. 3/1225 RECTAL C. 0/130 OTHERS9/4122 TOTAL32/15520,7 Incidenza di nrbc in circolo nelle neoplasie solide

61 CONCLUSIONI 1.il conteggio in automazione ha reso nrbc un vero dato diagnostico 2.Nrbc sono presenti in circolo in un numero di pazienti superiore a quanto ipotizzato, sia pure a basso livello 3.Nrbc costituiscono un rilevante indice diagnostico e prognostico in neonatologia 4.Nei pazienti in condizioni critiche il numero di nrbc in circolo e il tempo di permanenza costituiscono un importante indicatore prognostico

62 CONCLUSIONI 5.Nelle patologie eritroidi NRBC correlano con l’eritropoiesi inefficace 6.NRBC non si riscontrano in B trait, anemia sideropenica, sferocitosi ereditaria 7.La presenza di NRBC in circolo è un evento frequente in corso di chemioterapia 8.Nelle patologie onco-ematologiche e nelle neoplasie solide il numero di NRBC in circolo è ordinariamente basso


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