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ANEMIA DA INFIAMMAZIONE CRONICA

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Presentazione sul tema: "ANEMIA DA INFIAMMAZIONE CRONICA"— Transcript della presentazione:

1 ANEMIA DA INFIAMMAZIONE CRONICA

2 anemia lieve – moderata normo-ipocromica normo- microcitica
sideremia bassa aumento dei depositi di ferro disponibilità di ferro per l’eritropoiesi inadeguata alla domanda reticolociti non adeguatamente aumentati in relazione all’anemia

3 Anemia of Inflammation
2010 Anemia of Inflammation Cindy N. Roy A number of acute-phase proteins work to sequester iron in tissues, particularly in the macrophages of the spleen

4

5

6 Hepcidin is an acute phase protein type 2 and is increased in inflammation.
Quando i livelli di epcidina sono bassi, le cellule esportanti ferro (enterociti duodenali, macrofagi ed epatociti) esprimono abbondante ferroportina e rilasciano ferro nel plasma. Quando i livelli di epcidina aumentano, l’epcidina si lega alla ferroportina provocandone la degradazione. In questa situazione il ferro resta bloccato nelle cellule e si viene a creare un deficit funzionale.

7 How Hepcidin Regulates Iron
Spleen Hepcidin Hepcidin Liver Fpn Fpn Hepcidin Plasma Fe-Tf Fpn Hepcidin binds to ferroportin and induces its internalization and degradation. By this mechanism, the interaction of hepcidin with ferroportin regulates the flow of iron into plasma, and thereby regulates the distribution of iron in the body. Bone marrow and other sites of iron usage Duodenum Nemeth E, et al. Science. 2004;306: Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

8 Iron-exporting cells (duodenal enterocytes, macrophages, hepatocytes)
Low Hepcidin High Hepcidin Iron uptake Iron uptake Iron-exporting cells (duodenal enterocytes, macrophages, hepatocytes) ferritin ferritin Fpn Fpn X When hepcidin levels are low, iron-exporting cells, including duodenal enterocytes, macrophages, and hepatocytes display abundant ferroportin and release iron intro plasma. When hepcidin concentrations increase, hepcidin binds to ferroportin, ferroportin is degraded, and iron is retained within cells in cytoplasmic ferritin. hepcidin Iron release into plasma Fe Fe Nemeth E, et al. Science. 2004;306: Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

9 EPCIDINA

10 Regulation of Hepcidin synthesis by inflammation
Interleukin Hepcidin iron anemia of chronic disease

11 ANEMIA ED INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

12 La supplementazione di ferro dovrebbe essere presa in considerazione per tutti i pazienti in terapia con epo, ed il ferro attentamente monitorato

13 Ford BA, Coyne DW, Eby CS, Scott MG.
Variability of ferritin measurements in chronic kidney disease; implications for iron management. Ford BA, Coyne DW, Eby CS, Scott MG. Kidney Intern. 2009 single serum ferritin values should not be used to guide clinical decisions regarding treatment of chronic hemodialysis patients with intravenous iron due to significant analytical and intraindividual variability.

14 MONITORAGGIO DEL FERRO linee guida KDOQi
Somministrazione di ferro per mantenere: Ferritina > 200ng/ml % saturazione della transferrina > 20% Hb reticolocitaria > 29 pg nei pazienti dializzati

15 ma…… Pazienti dializzati in terapia con alte dosi di epo:
Incrementi di Hb rispetto a pazienti non riceventi ferro anche con ferritina compresa fra 500 e 1200 ng/ml e sat tfr ≥ 25% Coyne DW J Am Soc Nephrol 2007

16 L’anemia indotta da chemioterapia è frequentemente trattata con ESAs.
La risposta al trattamento può essere migliorata dalla somministrazione di ferro e.v. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1301–1307. Auerbach M, Silberstein PT, Webb RT et al. Darbepoetin alfa 300 or 500 ug once every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. Am J Hematol 2010; 85: 655–663. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2008; 26: 1611–1618. Hedenus M, Nasman P, Liwing J. Economic evaluation in Sweden of epoetin beta with intravenous iron supplementation in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies not receiving chemotherapy. J Clin Pharm Ther 2008; 33: 365–374. Henry DH, Dahl NV, Auerbach M et al. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist 2007; 12: 231–242. Pedrazzoli P, Farris A, Del PS et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alpha. J Clin Oncol 2008; 26: 1619–1625.

17 Studi clinici hanno evidenziato più alti livelli di emoglobina e diminuzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti oncologici trattati con terapia di ferro e.v. Dangsuwan P, Manchana T. Blood transfusion reduction with intravenous iron in gynecologic cancer patients receiving chemotherapy. Gynecol Oncol 2010; 116: 522–525. Kim YT, Kim SW, Yoon BS et al. Effect of intravenously administered iron sucrose on the prevention of anemia in the cervical cancer patients treated with concurrent chemoradiotherapy. Gynecol Oncol 2007; 105: 199–204. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines recommend the concomitant use of i.v. iron and ESAs in patients with ferritin up to 800 ng/ml, if TSAT is <20%

18 Conteggio degli eritroblasti nel sangue periferico

19 Morfologia dell’eritroblasto
proeritroblasto e. basofilo e. policro matofilo e.ortocromatico Nucleo Grande, rotondo o ovale Rotondo, minori dimensioni Rotondo, ulteriore diminuzione Dimensioni molto ridotte, picnotico Cromatina Trama fine, omogenea, nucleoli evidenti Condensata in ammassi “ruota di carro”, “quadrante di orologio” Grossolanamente addensata “a scacchiera” Totalmente addensata Citoplasma basofilo Intensamente basofilo (basofilia paradossa) Incremento acidofilia Acidofilo, tonalità cromatica dell’eritrocita

20 PATTERN CITOFLUORIMETRICO DI MATURAZIONE ERITROIDE
CD34 CD45 CD33 CD71 CD105 CD36 GPA

21 Il conteggio degli eritroblasti al microscopio presenta diversi aspetti critici:
- basso numero di cellule contate esperienza dell’operatore basse accuratezza e riproducibilità

22 performance della osservazione microscopica
incidenza % di una popolazione patologica probabilita’ di rilevamento (n = 100) 1% 63,4% 3% > 90% 5% < 100%

23 Tsuji T. et al., Cytometry, 37: 291-301, 1999
New rapid flow cytrometric method for the enumeration of nucleated red blood cells Metodo di riferimento citoflorimetrico: Colorante specifico per gli acidi nucleici ioduro di propidio e anticorpo monoclonale FITC CD 45 ( elementi contati)

24 AUTOMAZIONE CONTEGGIO DEGLI ERITROBLASTI BASATO SU FLUORESCENZA, SCATTER, VOLUME, CONDUTTIVITA’, DENSITA’ NUCLEARE E COLORAZIONE CITOCHIMICA

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26 Nrbc nel sangue periferico
1) “disturbo” nella conta di wbc 2) “allarme” che suggerisce la presenza e consente la correzione della conta wbc 3) conteggio automatico che ottimizza la qualità del dato, ma apre nuovi quesiti diagnostici 4) l’ (in)accuratezza strumentale pone nuove problematiche e carichi di lavoro all’ematologo di laboratorio

27 PRESENZA DI NRBC IN CIRCOLO
NEONATI E PREMATURI (fisiologica) ANEMIA E PATOLOGIE EMATOLOGICHE SEVERI STATI IPOSSICI (cardiaci e polmonari) NEOPLASIE

28 OSSERVAZIONI SULLA PRESENZA DI NRBC NEL SANGUE PERIFERICO:
GROEN J. Blood 1948: The occurrence of normoblasts in the peripheral blood in congestive heart failure SCHWARTZ S.O. JAMA 1954: Significance of nucleated red blood cells in peripheral blood FRUMIN A.M. Circulation 1959: Nucleated red blood cells in congestive heart failure

29 Leukoerythroblastosis
Weick J.K:, Hagedorn A.B., Linman J.W. Leukoerythroblastosis Diagnostic and Prognostic Significance Mayo Clin. Proc., 49: Although 63% of patients had diseases that where either malignant or potentially malignant, more than one third of the patients manifesting the phenomenon of leukoerythroblastosis had less serious disease.

30 NRBC LA PRESENZA DI ERITROBLASTI CIRCOLANTI E’ RILEVABILE IN UN NUMERO DI PAZIENTI NON EMATOLOGICI SUPERIORE A QUANTO CONOSCIUTO

31 correlano invece con l’età
NRBC circolanti non correlano con i livelli di: leucociti, emoglobina, reticolociti correlano invece con l’età A.STACHON ET AL. INF. THER. TRANSF. MED. OCT 2001

32 %NRBC POS RETICOLOCITI ASS. x1000
CORRELAZIONE FRA % DI CAMPIONI CON ERITROBLASTI E RETICOLOCITI %NRBC POS RETICOLOCITI ASS. x1000 A.STACHON ET AL. INF. THER. TRANSF. MED. OCT 2001

33 NUCLEATED RED BLOOD CELLS IN TERM FETUSES: REFERENCE VALUES USING AN AN AUTOMATED ANALYZER
ROLFO A 2., MACONI M.1, CARDAROPOLI S.2, BIOLCATI M. 2, DANISE P. 3 TODROS T.2 1Clinical Pathology Department, Reggio Emilia, Italy; 2Department Obstetrics and Gynecology, University Turin, Italy; 3Oncology Hemathology Department , ASL Salerno 1, Italy. NEONATOLOGY 2007;92: NRBC % ,27  1,7 NRBC abs  324 Normal parameters included:gestational age, type of delivery, weight, 1’ and 5’ Apgar score

34 Nucleated red blood cells: an update on the marker for fetal asphixya.
Korst LM, Phelan JP, Ahn MO, Martin GI: Nucleated red blood cells: an update on the marker for fetal asphixya. Am J Obstet Gynecol 1996;176: Leiken E, Verma U, Klein S, Tejani N. Relationship between neonatal nucleated red blood cell counts and hypoxic-ischemic injury. Ostet Gynecol 1996;87: Phelan JP, Korst LM, Ahn MO, Martin GI. Neonatal nucleated red blood cell and lymphocyte counts in the fetal brain injury. Obstet Gynecol 1998;91; Buonocore G, Perrone S, Gioia D, et al. Nucleated red blood cell count at birth as an index of perinatal brain damage. Am J Obstet Gynecol 1999;181: Ghosh B, Mittal S, Kumar S, Dadhwal V. Prediction of perinatal asphyxia with nucleated red blood cells in cord blood of newborns. Intern J Gynecol Obstet 2003;81:

35 Neonatal nucleated red blood cells in infants of overweight and obese mothers.
Sheffer-Mimouni G, Mimouni FB, Dollberg S, Mandel D, Deutsch V, Littner Y. Department of Obstetrics and Gynecology, Tel Aviv Sourasky Medical Center, 6 Weizman Street, Tel Aviv, 64239, Israel. J Am Coll Nutr Jun;26(3): L’incremento di nrbc in neonati di madri sovrappeso o obese può essere legato a modesta ipossia fetale

36 Nrbc sono aumentati in neonati di madri asmatiche
Nucleated red blood cells in infants of mothers with asthma. Littner Y, Mandel D, Sheffer-Mimouni G, Mimouni FB, Deutsch V, Dollberg S. Department of Neonatology, Lis Maternity Hospital, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Israel. Am J Obstet Gynecol Feb;188(2): Nrbc sono aumentati in neonati di madri asmatiche

37 Nucleated red blood cells are a direct response to mediators of inflammation in newborns with early-onset neonatal sepsis. Dulay AT, Buhimschi IA, Zhao G, Luo G, Abdel-Razeq S, Cackovic M, Rosenberg VA, Pettker CM, Thung SF, Bahtiyar MO, Bhandari V, Buhimschi CS. Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, Yale University School of Medicine, New Haven, CT , USA. Am J Obstet Gynecol Apr;198(4):426.e1-9. In assenza di ipossia, un incremento precoce di nrbc può essere collegato alla esposizione in utero a mediatori dell’infiammazione

38 Nucleated red blood cells in meconium aspiration syndrome.
Dollberg S, Livny S, Mordecheyev N, Mimouni FB. Department of Neonatology, Lis Maternity Hospital, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel, Obstet Gynecol Apr;97(4): Links At birth, infants with meconium aspiration syndrome had higher absolute nucleated RBC counts compared with infants with asymptomatic meconium aspiration and normal infants.

39 Nucleated red blood cell counts in the first week of life: a critical appraisal of relationships with perinatal outcome in preterm growth-restricted neonates. Baschat AA, Gungor S, Kush ML, Berg C, Gembruch U, Harman CR. Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, University of Maryland, Baltimore, MD , USA. Am J Obstet Gynecol Sep;197(3):286.e1-8. Simple daily NRBC counts provide clinical information that is equivalent to more complicated methods. The importance of prematurity and growth are emphasized, but elevated NRBC counts beyond day 3 are relevant independent predictors of adverse outcome.

40 Nucleated red blood cells in infants of smoking mothers.
Yeruchimovich M, Dollberg S, Green DW, Mimouni FB. Department of Neonatology, Lis Maternity Hospital, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Israel. Obstet Gynecol Mar;93(3): Links Effect of passive smoking in pregnancy on neonatal nucleated red blood cells. Dollberg S, Fainaru O, Mimouni FB, Shenhav M, Lessing JB, Kupferminc M. Department of Neonatology, the Lis Maternity Hospital, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel. Pediatrics Sep;106(3):E34. Il numero di nrbc correla con il numero di sigarette fumate in gravidanza L’esposizione al fumo passivo in gravidanza incrementa il numero di nrbc

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42 RISK OF DEATH AND NUMBER OF NRBC IN PERIPHERAL BLOOD
IL RISCHIO DI MORTE AUMENTA CON L’AUMENTO DI NRBC ASSOLUTI

43 RISK OF DEATH AND PERSISTENT PRESENCE OF NRBC IN PERIPHERAL BLOOD
IL RISCHIO DI MORTE AUMENTA CON LA PERSISTENZA DI PRESENZA DI NRBC

44 Nucleated red blood cells in the blood of medical intensive care patients indicate increased mortality risk: a prospective cohort study. Stachon A, Segbers E, Holland-Letz T, Kempf R, Hering S, Krieg M. Institute of Clinical Chemistry, Transfusion and Laboratory Medicine, BG-University Hospital Bergmannsheil, Buerkle de la Camp-Platz 1, Ruhr-University Bochum, Bochum, Germany. Crit Care. 2007;11(3):R62. The routine analysis of NRBCs in blood is of high prognostic power with regard to mortality of critically ill patients. Therefore, this parameter may serve as a daily indicator of patients at high mortality risk. Furthermore, NRBC-positive intensive care patients should not be relocated to a normal ward but should obtain ongoing intensive care treatment.

45 Lehnhardt M. , Katzy Y. , Langer S. , Druecke D. , Homann H. H
Lehnhardt M., Katzy Y., Langer S., Druecke D., Homann H.H., Steinstresser L. et al. Prognostic significance of erythroblasts in burns. Plast Reconst. Surg. 2005;115: Stachon A., Lehnhardt M., Katzy Y., Holland Letz T., Steinau H.U., Krieg M. Making the case for adapting the abbreviated burn severity index to include erythroblast count. J. Wound Care 2005 ;14:97-100 Il numero di eritroblasti in circolo ha valore prognostico nei pazienti ustionati e può essere inserito in uno score di gravità delle ustioni

46 Leuk Lymphoma. 2004 Clinical significance of peripheral blood erythroblastosis after hematopoietic stem cell transplantation. Goyama S, Kanda Y, Nannya Y, Ogawa S, Asano-Moki Y, Ogawa N, Nakagawa M, Sakata-Yanagimoto M, Kawazu M, Komeno Y, Imai Y, Hangaishi A, Kurokawa M, Tsujino S, Aoki K, Chiba S, Motokura T, Hirai H. Department of Cell Therapy and Transplantation Medicine, University of Tokyo, Japan. As for post-transplant events, a high EBL concentration was frequently preceded by graft-vs.-host disease, thrombotic microangiopathy, hypoxia, and hematological relapse. The erythroblast count was higher in patients who died than in the survivors High-level erythroblastosis ( >1,000/ul) within 180 days after HSCT was associated with an extremely poor prognosis (median survival 22.5 days)

47 Nrbc e patologie ematologiche

48 Le sindromi talassemiche presentano i valori più alti di nrbc fra le patologie ematologiche
I portatori di trait B talassemico non mostrano nrbc in circolo I pazienti splenectomizzati presentano valori più alti di nrbc rispetto ai non splenectomizzati I pazienti con SB-talassemia non splenectomizzati presentano valori di nrbc più elevati di quanto aspettato, per probabile “asplenia funzionale”

49 I pazienti con sferocitosi ereditaria non mostrano nrbc in circolo
I valori di s-TfR sono costantemente elevati in relazione all’entità dell’eritropoiesi globale, sia essa efficace che inefficace I valori di nrbc correlano con la entità della eritropoiesi inefficace

50 correlazione fra NRBC e Hb prestrasfusionale
in paziente con Morbo di Cooley NRBC= 490/mL Hb= 6,40g/dL NRBC= 120/mL Hb= 7,80g/dL NRBC= 70/mL Hb= 8,40g/dL

51 Cooley’s splenectomized patients
Long term follow up

52 ACUTE IMMUNOHEMOLITIC ANAEMIA
Nrbc sono presenti nel 59% dei pazienti, ma con bassi valori medi (102/mmc) La presenza di nrbc con una eritropoiesi qualitativamente normale, configura il quadro di eritropoiesi “da stress”

53 HEREDITARY SPHEROCYTOSIS
Nrbc sono assenti sia nei pazienti splenectomizzati che non splenectomizzati La comparazione con i pazienti talassemici enfatizza la correlazione fra nrbc in circolo ed eritropoiesi inefficace

54 L’eritropoiesi ferro-carente non produce rilascio di nrbc in circolo
IRON DEFICIENCY ANAEMIA Nessun paziente con anemia sideropenica, inclusi 4 con concomitante talassemia, ha mostrato presenza di nrbc. L’eritropoiesi ferro-carente non produce rilascio di nrbc in circolo

55 Incidenza, valori medi e range di nrbc alla diagnosi nelle neoplasie mieloproliferative croniche
DISEASE %POS MEAN VALUES/mmc RANGE /mmc Idiopathic Myelofibrosis 86.6 445 20-840 Essenthial Thrombocitemia 9.3 112 40-260 Policithemia Vera Chronic Myeloid Leukemia 100 210 40-430

56 Incidenza, valori medi e range di nrbc nelle leucemie acute e nelle sindromi mielodisplastiche
DISEASE %POS MEAN VALUES/mmc RANGE /mmc Myelodisplastic Syndromes 62.5 166 20-780 Acute Myeloid Leukemia 50 105 20-260 Acute Lymphoid Leucemia 35 64 20-160

57 ChronicLymphocitic Leukemia Non Hodgkin’s Lymphoma
Incidenza, valori medi e range di nrbc alla diagnosi nelle malattie linfoproliferative DISEASE %POS MEAN VALUES/mmc RANGE /mmc ChronicLymphocitic Leukemia 11 200 20-490 Non Hodgkin’s Lymphoma 34.8 91 20-950 Hodgkin’s Lymphoma

58 Incidenza, valori medi e range di nrbc alla diagnosi nelle malattie plasmacellulari
DISEASE %POS MEAN VALUES/mmc RANGE /mmc Plasma cell leucemia 66.6 114 20-170 Multiple Mieloma MGUS

59 At hematological remission
Presenza di eritroblasti alla diagnosi, durante la terapia ed in remissione DISEASE %POS at diagnosis During chemotherapy At hematological remission Chronic Myeloid Leukemia 100 / Myelodisplastic Syndromes *(epo therapy) 62.5 59.1* Acute Leukemias 45 39.3 Non Hodgkin’s Lymphoma 34.8 42,1 Hodgkin’s Lymphoma 35 Multiple Mieloma 52.6

60 Incidenza di nrbc in circolo nelle neoplasie solide
DISEASES POS/TOT % POS OVARIAN C. 4/13 30.7 BREAST C. 8/38 21 LUNG C. 5/21 24 COLON C. 3/17 17.6 Small Cell Lung C. 3/12 25 RECTAL C. 0/13 OTHERS 9/41 22 TOTAL 32/155 20,7

61 CONCLUSIONI il conteggio in automazione ha reso nrbc un vero dato diagnostico Nrbc sono presenti in circolo in un numero di pazienti superiore a quanto ipotizzato, sia pure a basso livello Nrbc costituiscono un rilevante indice diagnostico e prognostico in neonatologia Nei pazienti in condizioni critiche il numero di nrbc in circolo e il tempo di permanenza costituiscono un importante indicatore prognostico

62 CONCLUSIONI 5.Nelle patologie eritroidi NRBC correlano con l’eritropoiesi inefficace 6.NRBC non si riscontrano in B trait, anemia sideropenica, sferocitosi ereditaria 7.La presenza di NRBC in circolo è un evento frequente in corso di chemioterapia 8.Nelle patologie onco-ematologiche e nelle neoplasie solide il numero di NRBC in circolo è ordinariamente basso


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