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Sergio Lo Caputo Malattie Infettive Azienda Sanitaria Firenze Seminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di Gilead Sciences. Roma,

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1 Sergio Lo Caputo Malattie Infettive Azienda Sanitaria Firenze Seminario Nadir Iniziativa resa possibile grazie al supporto di Gilead Sciences. Roma, 9 maggio 2014

2 Mid 90s Late 00s Early 00s Late 90s Early 90s Late 80s Early 80s Efficacy Effectiveness Sustainability Durability Antiretroviral therapy history

3 New Classes Fusion Inhibitors Enfuvirtide R5 Inhibitors Maraviroc Integrase Inhibitors Raltegravir Elvitegravir Dolutegravir (2014) Protease Inhibitors Atazanavir Darunavir Fos-Amprenavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir NRTIs Abacavir Didanosine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Tenofovir Zidovudine NNRTIs Efavirenz Nevirapine Etravirine Rilpivirine Available Antiretrovirals Fixed-dose Combinations AZT/3TCTDF/FTC/EFV ABC/3TCTDF/FTC/RPV TDF/FTCTDF/FTC/ELV/COB AZT/3TC/ABC

4 for 2013, 10 months

5

6 Il limite delle cART attualmente disponibili consiste nell’impossibilità di ottenere l’eradicazione dell’infezione: trattamento deve quindi essere continuato a tempo indefinito e nel corso degli anni è possibile/probabile che insorgano sia problemi di aderenza, sia di tossicità; inoltre, è possibile/probabile che si renda necessario introdurre terapie concomitanti per co-morbilità (con conseguente maggior rischio di interazioni farmacologiche) e che si renda necessario modificare la cART per prevenire danni d’organo o anche solo per evitare che i farmaci antiretrovirali aggiungano danno alle inevitabili conseguenze dell’invecchiamento.

7 Cosa spinge il medico a semplificare una terapia antiretrovirale ? Quali sono le richieste e le necessità del paziente che assume una terapia per tutta la vita ?

8 Reasons to Switch Antiretrovirals in Patients on a Suppressive Regimen  Simplification/convenience Reduce pill burden, dosing frequency, or avoid other specific dosing requirements  Tolerability/toxicity Improve short-term tolerability, reduce risk of long-term complications  Drug-drug interactions  Costs

9 Principali cause di switch in corso di soppressione virologica  Documentata tossicità;  - Presenza di effetti collaterali;  - Prevenzione di tossicità a lungo termine (pre-emptive switch);  - Terapia in atto che possa aggravare comorbosità presenti;  - Interazioni con altri farmaci;  - Necessità di cura di altre infezioni (TB, HBV, HCV, ecc.);  - Necessità di migliorare l’aderenza alla terapia del paziente;  - Pianificazione di gravidanza;  - Richiesta del paziente;  - Regime in atto non più raccomandato

10 Reason for change drug during VL <50 copies/ml % S. Lo Caputo et al IWOOD 2013

11 Ottimizzazione Il termine ottimizzazione della cART è utilizzato per indicare strategie finalizzate al miglior risultato possibile, attraverso switch terapeutici anche differenti fra loro e con scopi e razionali diversi, ma sempre in condizioni di soppressione virologica (HIV-RNA < 50 copie/mL). Ottimizzazione della cART non significa necessariamente riduzione del numero di compresse o dosi. Sono immaginabili tre principali modalità di ottimizzazione: Riduzione del numero di farmaci antiretrovirali; Riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere, ma sempre ricorrendo ad uno schema di triplice terapia

12 Ottimizzazione - Monoterapia

13 Randomised Controlled Trial of a PI Monotherapy Switch Strategy for Long-term HIV Management (The PIVOT Trial) P-550LB The Protease Inhibitor Monotherapy Versus Ongoing Triple Therapy (PIVOT) Trial was a 5-year prospective, randomised, controlled, open-label strategy trial performed in 43 centres in the United Kingdom. Primary outcome: loss of future drug options, defined as new intermediate/high level resistance to ≥1 drug to which the patient’s virus was considered to be sensitive at trial entry Secondary outcomes: included serious disease complications (AIDS, serious non-AIDS, all- cause death), total grade 3/4 adverse events and neurocognitive function change

14 Results We randomised 587 patients who were followed for a median (maximum) of 44 (59) months; 2.7% withdrew or were lost-to follow up (Fig 2). In PIm, 80% selected DRV/r, 14% LPV/r, 7% other PI/r at randomisation. VL rebound was much more common in Pim, but all rebounds on PIm re-suppressed either spontaneously or with NRTI reintroduction. Sequences were obtained in 83% of confirmed VL rebounds. Few new resistance mutations were seen in either arm. PIm was non-inferior on the primary outcome of loss of future drug options and had fewer Grade 3/4 adverse events.

15 In Which Setting(s) Can Boosted PI Monotherapy Be Regarded as Safe?  In virologically suppressed patients (either on PI- or NNRTI-based regimens)  No history of PI failure  No previous HIV-related encephalopathy  Absence of HBV coinfection (or other conditions in which NRTIs are essential for therapy)  Patients able to tolerate low-dose RTV  Patients with history of optimal adherence  Nadir CD4+ cell count > 100 cells/mm³ [1-3] or HIV-1 RNA < 10 5 copies/mL [4] 1. Pulido F, et al. Antivir Ther. 2009;14: Campo R, et al. CROI Abstract Gutmann C, et al. AIDS. 2010;24: Katlama C, et al. AIDS. 2010;24: Low number of patients eligible for PI/r monotherapy

16 Ottimizzazione (CNA-SIMIT 2013) Duplice terapia

17 Riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere

18 STR SingleTablet Regimen Eviplera (TDF/FTC/RPV) Atripla (TDF/FTC/EFV) Stribild (TDF/FTC/ELV/COB)

19 19 10% 8% 12% 10% Percentage of Days Complete Non-adherence LifeLink Database Complete Non-Adherence to ART Regimens Retrospective analysis of US healthcare claims for commercially insured population (n=4,588) receiving 2 NRTIs plus NNRTI or PI or INSTI based ART (2009 – 2011) NNRTI n=657 STR n=1,751 Boosted PI n=1,601 Raltegravir n=522 Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211 Complete non-adherence was relatively similar across regimens

20 20 10% 20% 15% 10% 8% 12% 21% 10% Partial Adherence p< Percentage of Days Complete Non-adherence LifeLink Database Partial and Complete Non-Adherence to ART Regimens STR patients had significantly more days with a complete regimen NNRTI n=657 STR n=1,751 Boosted PI n=1,601 Raltegravir n=522 Retrospective analysis of US healthcare claims for commercially insured population (n=4,588) receiving 2 NRTIs plus NNRTI or PI or INSTI based ART (2009 – 2011) Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211

21 21 N/A Complete and Partial Non Adherence* Complete Non-adherence only Hospitalization rate adjusted for differences between groups including complete non-adherence, treatment status at index, age, geographic location, plan and types. * Partial Adherence: Patients with at least 5% of days with either no NRTIs or no 3rd agents. OR: 1.43 p< OR: 1.54 p< OR: 1.50 p< Among non-STR cohorts, patients who were completely and partially non-adherent were significantly more likely to be hospitalized vs. those only completely non adherent Adjusted Hospitalization Rate, % Patients LifeLink Database Association of Adherence and Hospitalization Rate Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211 NNRTI n=657 STR n=1,751 Boosted PI n=1,601 Raltegravir n= % 10.4% 10.3% 10.4% 14.6% 16.0% 15.4% 0% 5% 10% 15% 20% 25%

22 22 Current and Future STR Options for ARV-Naïve Patients Current  ATRIPLA (1550 mg)  EVIPLERA (1150 mg)  STRIBILD (1350mg) Future  DRV/COBI/FTC/TAF (1550 mg)  EVG/COBI/FTC/TAF (1050 mg)  ABC/3TC/DLV 1. German P, et al. JAIDS 2010;55:323– Mathias AA, et al. JAIDS;2007;46(2): Mathias AA, et al. IAC 2010; Vienna. THLBPE17 ATRIPLA 2 EVIPLERA 3 QUAD 1 DRV/COBI/FTC/TAF EVG/COBI/FTC/TAF TAF = tenofovir alafenamide; investigational tenofovir prodrug (GS-7340)

23 STR per quale paziente?  I due nuovi STR hanno ampliato di molto la possibilità di usufruire di un intero regime in unica compressa  Naive: sia pazienti a bassa carica virale che ad alta viremia  Switch: pazienti con buona tollerabilità al TDF/FTC e sensibilità a RPV e ELV  Importanza dei dati sulla pregressa storia terapeutica (genotipo storico)

24 2012

25 SPIRALSWITCHMRK 1&2 N DesignOpenDouble-blind, doub dummy PI/rAny (44% LPV/r)LPV/r Time on VL<50 c/mL>6 months> 3 months Prior virol failure38%33.5% Median CD4 cells, BL516 cells445 cells Median Time Undetec. VL73 (39–106) monthsunknown Improvement in LDL-CholYesNo % with VL < 50 c/mLRAL 96.9%, PI/r 95.1% (48 w) RAL 84.4%, LPV/r 90.6% (24 w) Increased RAL failure with prior VF and not being on the 1 st ART NOYES ? Main differences SPIRAL vs. SWITCHMRK 1&2 Studies

26 ATV/rDRV/rLPV/rEFVETVNVPRPVMVCRAL atorvastatin ↑↑↑ 490% ↓ 43% ↓ 37% ↓↔↔↔ rosuvastatin ↑ 213% ↑ 48% ↑ 107% ↔↑↔↔↔↔ simvastatin ↑↑↑↓ 68% ↓↓↔↔↔ amlodipine ↑3↑3 ↑↑3↑3 ↓↓↓↔↔↔ warfarin ↑ or ↓↓↓ ↑ ↔↔↔ diazepam ↑↑↑↓↑↓↔↔↔ citalopram ↑3↑3 ↑↑3↑3 ↓↓↓↔↔↔ mirtazapine ↑↑↑↓↓↓↔↔↔ boceprevir D35% ↓ 32% D 44% ↓ 45% D 34% ↓ 19% E 20% ↑ 10% D 23% ↓E↓E EE ↔ clarithromycin ↑3↑3 ↑↑3↑3 ↓↓E↓E ↓ EE ↔ fluconazole ↔↔↔↔ E86%E100%E ↔↔ itraconazole ↑E↑E ↑E↑E ↑E↑E ↓↓E↓E ↓ 61% EE ↔ rifabutin ↑↑ E50% ↑↓ D37% ↑ 17% D *↔ rifampicin D72%DDD26%DD58%D80%DD40% telaprevir ↓ 20% E 17% ↓ 35% D 40% ↓ 54% ↓ 26% D 7% ↓ 16% ↓?↓? ↓ 5%E EE31% antacids D ↔↔↔↔↔ D ↔ D PPIs D ↔↔↔↔↔ D ↔ E H2 blockers D ↔↔↔↔↔ D ↔ E ergot derivatives ↑↑↑↑↑↓ E ↔↔ methadone ↓ 2,3 ↓ 16% ↓ 53% 3 ↓ 52% ↑ 6% ↓ ≈ 50% ↓ 16% ↔↔ sildenafil (erec. dys.) ↑↑↑↓↓ 37% ↓↔↔↔ St John's wort DDDDDDDD ↔ Need to avoid drug-drug interactions Cortesía de Catia Marzolini (EACS guidelines, 2013 update)

27 Drug–Drug Interactions With Acid- Reducing Medications and Newer ARVs ARVAntacidsH2-Receptor AntagonistsProton Pump Inhibitors RPV [1] Give antacids at least 2 hrs before or at least 4 hrs after RPV Give H2-receptor antagonists at least 12 hrs before or at least 4 hrs after RPV Contraindicated EVG/COBI TDF/FTC [1] Separate EVG/COBI/ FTC/TDF and antacid administration by > 2 hrs No clinically relevant interactions DTG [2] DTG should be given 2 hrs before or 6 hrs after taking medications containing polyvalent cations No clinically relevant interactions 1. DHHS Adult Guidelines. February Dolutegravir [package insert].

28 Semplificazione e farmaci generici

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30 Semplificazione: per molti ma non per tutti

31 Punti chiave nella scelta di un regime di semplificazione da parte del medico  Conoscenza della storia terapeutica  Importanza dei test di resistenze (genotipo storico)  Prevenire e/o trattare eventuali Co-morbilità  Interazioni farmacologiche  Comprendere l’evoluzione della cART  Comprendere/conoscere il paziente  Garantire eventuali altre opzioni terapeutiche  Garantire la soppressione virologica

32  Miglioramento della qualità della vita del paziente  Successo più duraturo nel tempo  Ampliamento delle scelte terapeutiche in base alle caratteristiche del paziente Simplified Treatment Approaches

33 Seminario Nadir Iniziativa resa possibile grazie al supporto di Gilead Sciences.


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