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 I virus erpetici sono una delle principali cause di malattie virali umane, seconde solo all’influenza e al raffreddore  Una volta che un individuo si.

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1  I virus erpetici sono una delle principali cause di malattie virali umane, seconde solo all’influenza e al raffreddore  Una volta che un individuo si infetta con un herpesvirus, l’infezione rimane per la vita. L’infezione iniziale è seguita dall’entrata in latenza del virus con successiva riattivazione.  I virus erpetici infettano la maggior parte della popolazione umana  La maggior parte della popolazione ha anticorpi contro la maggior parte degli herpesvirus Herpes viruses

2  8 generi che infettano l’uomo: HSV-1, HSV-2, VSV, EBV, CMV, HHV-6, HHV-7, HHV-8  Envelope  Tegumento  Capside icosaedrico  Genoma: DNA lineare doppia elica (circa 150 kb)  Replicano nel nucleo della cellula ospite  Instaurano infezioni latenti Herpes simplex virus. Negative stain. Copyright Dr Linda M Stannard, University of Cape Town, South Africa, 1995 Dr Linda M Stannard

3 Genoma

4 Replicazione

5 Geni alfa (precocissimi): fattori trascrizionali – proteine non presenti nel virione. Attivano espressione geni beta Geni beta (precoci): proteine coinvolte nella replicazione del DNA (DNA polimerasi e fattori trascrizionali Geni gamma (tardivi): proteine strutturali – proteine presenti nel virione

6 Trascrizione RNA: Il DNA dei virus erpetici è trascritto in RNA da enzimi cellulari (RNA- polimerasi DNA-dipendente). La trascrizione di alcuni geni tuttavia dipende da fattori nucleari della cellula E da proteine virus specifiche. Questo controllo trascrizionale determina se l’infezione della cellula porti alla:  produzione di nuova progenie virale e morte della cellula (infezione litica) Il virus neoprodotto si accumula nel citoplasma ed è rilasciato per lisi della cellula  gemmazione persistente del virus senza morte cellulare (infezione persistente) Il virus assemblato esce per la via esocitosica Può passare anche attraverso le giunzioni inter-cellulari  infezione latente. Se la cellula ospite non è permissiva alla replicazione del DNA virale si instaura una infezione latente.

7 Classificazione

8 TABLE 2 - Properties of Herpes viruses Human herpes typeNameSub FamilyTarget cell typeLatencyTransmission 1 Herpes simplex-1 (HSV-1) AlphaherpesvirinaeMucoepitheliaNeuronClose contact 2 Herpes simplex-2 (HSV-2) AlphaherpesvirinaeMucoepitheliaNeuron Close contact usually sexual 3 Varicella Zoster virus (VSV) AlphaherpesvirinaeMucoepitheliaNeuron Contact or respiratory route 4 Epstein-Barr Virus (EBV) GammaherpesvirinaeB lymphocyte, epitheliaB lymphocytesSaliva 5 Cytomegalovirus (CMV) Betaherpesvirinae Epithelia, monocytes, lymphocytes Monocytes, lymphocytes and possibly others Contact, blood transfusions, transplantation, congenital 6 Herpes lymphotropic virus Betaherpesvirinae T lymphocytes and others Contact, respiratory route 7 Human herpes virus-7 (HHV-7) Betaherpesvirinae T lymphocytes and others Unknown 8 Human herpes virus-8 (HHV-8) Kaposi's sarcoma- associated herpes virus (KSHV) GammaherpesvirinaeEndothelial cellsUnknown Exchange of body fluids?

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10 Alfa-herpesvirus: HSV-1 HSV-2 VZV

11 Il genoma di HSV-1 è costituito da 152kb di DNA a doppia elica. I segmenti unici lungo (UL) e corto (US) sono fiancheggiati da sequenze palindromiche. Il nome dei geni codificati è adiacente al locus in cui i geni stessi si trovano nel genoma; i geni elencati nella parte superiore dello schema non sono essenziali alla replicazione virale. I nomi dei geni sono scritti in diversi colori in base alle loro funzioni. Blue: geni coinvolti nella formazione del capside e nell’impacchettamento; rosso: geni dell’envelope; arancio: geni che formano il tegumento; verde: geni coinvolti nella replicazione del DNA; nero: geni con funzione non nota. I geni codificati dalle sequenze palindromiche sono indicati con la sigla ICP (Infected Cell Protein) o LAT (Latency Associated Transcript) e hanno funzione regolatoria. Rappresentazione schematica del genoma di HSV1

12 Proteine del virione: Includono proteine chiave della regolazione VP16 (aTIF o UL48): un transattivatore essenziale dei geni immediate-early. Agisce in modo concertato con fattori di trascrizione cellulare (esempio Oct-1 e HCF il regolatore endogeno della proliferazione cellulare,) Vhs (virion host shutoff or UL41): non è essenziale, ma aumenta l’efficienza di replicazione. Causa degradazione aspecifica degli mRNA. Espresso tardivamente durante l’infezione è complessato a VP16 ed inattivato. Proteine virioniche chiave di HSV1

13 Ciclo replicativo di HSV HSV Infection Progeny virions  genes expressed (eg, TK, RR)  genes expressed (eg, IPC0, 4,27) Virus DNA replication  genes expressed (eg, g ) VP16 If weak: Latency? Cellular activator or repressor

14 Fasi iniziali dell’infezione: entrata del virus Binding: gC binds Heparan Sulfate (HS) on cell surface proteoglycans. Entry Receptors: 3 receptors are bound by gD - (1) HVEM, a TNF receptor superfamily member; (2) Nectin 1 & 2, Ig-gene superfamily members & (3) modified HS sites generated by 3-O-sulfotransferases. Binding causes a conformation change in gD, facilitating fusion. gB/gH & gL are needed also for fusion.

15 Per gli HSV questa avviene tramite un processo pH indipendente di fusione con la membrana plasmatica. Le glicoproteine di HSV coinvolte in questa fase dell’infezione virale comprendono gB, gD, gH e gL. Penetrazione

16 Geni coivolti nel ciclo litico e latenza

17 Il DNA lineare viene rapidamente circolarizzato all’interno della cellula infettata. Questa forma circolare del genoma è quella competente per la replicazione. La replicazione del DNA avviene a circolo rotante Replicazione del genoma virale

18 Lehman & Boehmer. JBC 274:28059, 1999

19 Dal momento che la replicazione porta alla generazione di concatameri del genoma testa-coda, il DNA genomico deve essere clivato in segmenti di una determinata lunghezza per permettere l’impacchettamento all’interno delle particelle virali. Questo processo è mediato da un clivaggio endonucleolitico, sito specifico, del DNA virale replicato, a livello della giunzione tra i singoli pezzi di genoma. Sono state identificate strutture specifiche all’estremità del genoma virale. Impacchettamento del genoma

20 Ingresso mucosa orale: sito di latenza  Ganglio trigemino Ingresso mucosa genitale: sito di latenza  Ganglio sacrale

21 Le particelle virali possono infettare i neuroni in cui sono espresse solo le proteine precocissime. Non c’è effetto citopatico, anche se proteine precossime sono evidenziabili tramite immunofluorescenza. Interruzione della latenza e riattivazione infezione (es. stress, immunosoppressione, raggi UV, fattori ormonali):  Il virus migra centripetamente dal ganglio lungo i nervi periferici  Lesione nell’area di cute innervata da un singolo nervo spinale posteriore (infezione ricorrente) nello stesso sito Latenza

22 Site: Enters sensory neurons that innervate mucosal membranes Molecular characteristics: Genome persists, but there is no protein expression. Only a single promoter is active, which expresses high levels of a non-coding transcript, designated LAT (latency- associated transcript). The function of LATs is uncertain, but they may play a role in inhibiting lytic gene expression. Reactivation: No viral genes appear to be necessary for establishment of latency, but several are required for reactivation from latency HSV-1 Latency

23 I neuroni infettati in maniera latente da HSV1 contengono una media di 10 o più genomi virali per cellula. Questo suggerisce che ogni cellula viene infettata da diversi virus oppure che il DNA di HSV1 viene replicato dall'apparato biosintetico cellulare durante la latenza. I dati sperimentali supportano la seconda conclusione. Replicazione del genoma durante la latenza

24 HSV-1 Latenza & Riattivazione HSV-1: Trasporto Assonale

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26 Proteine di HSV che favoriscono l’evasione dalla risposta immune

27 Herpesvirus Regulation of MHC Class I ICP47, Us6: inhibit TAP Us3: Retain MHC in cytosol Us11, Us2: Remove MHC from ER Flint. Fig Pg 532. (1st Edition)

28 Patogenesi

29  Ingresso: Contatto diretto o attraverso le ferite  I virus erpetici infettano cellule epiteliali mucose o linfociti (infezione litica) Sulla cute e mucose: Area rossastra – vescicole piene di virus. Il virus è infettivo in ambiente umido  Il virus prodotto nella lesione possono infettare i neuroni  entra nei nervi periferici innervanti la zona lesa. Attraverso i nervi (trasporto retrogrado) migra nel ganglio dove può rimanere per anni prima di riattivarsi (infezione latente).  HSV-1 e HSV-2 possono infettare persistentemente macrofagi e linfociti (infezione persistente) HSV-1 e HSV-2

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32 Herpes delle labbra e lingua Eczema herpeticum Vescicole erpetiche Herpes labialis HSV-1 e HSV-2 Herpes genitalis,(prima del trattamento) Gengivostomatite

33 Lesioni erpetiche (HSV-1) Gengivostomatite erpetica Eczema erpetico Cheratite erpetica Patereccio erpetico Herpes gladiatorum Gengivitite

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35 Herpesvirus HSV-1

36 Risposta immune Naturale Interferone e cellule NK: ruolo importante nel limitare l’infezione iniziale (prime ore) Adattativa Risposta cellulare (CTL): uccide cellule infettate Risposta umorale (anticorpi diretti verso glicoproteine dell’envelope): neutralizzazione “Virus escape”: - virus lega IgG via Fc receptor (gE e gI) - virus lega C3 del complemento via recettori del complemento (gC) deprivando il siero di questo fattore e inibendo le reazioni complemento-mediate -ICP47 interferisce con il sistema TAP mediato - virus si può diffondere cellula-cellula senza entrare nello spazio extra- cellulare e venire in contatto con gli anticorpi. Quindi le risposte cellulari (CTL) sono essenziali per controllare infezione erpetica.

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38 Epidemiologia e trasmissione

39 Le infezioni da HSV-1 and -2 una volta acquisite sono per tutta la vita. Anche se il virus entra rapidamente in latenza, l’individuo infettato può infettare altri individui come conseguenza della riattivazione dell’infezione. Ci sono anche pazienti asintomatici con infezione attiva  HSV-1 acquisita nella prima infanzia  HSV-2 generalmente acquisita in età sessualmente attiva  Il virus (HSV-1 e -2) si trova nelle lesioni della cute e mucose, e in fluidi corporei (saliva, secrezioni vaginali)  Entrambi HSV-1 e HSV-2 possono infettare la mucosa orale e genitale  Entrambi HSV-1 e HSV-2 sono ubiquitari  HSV-1 è generalmente trasmesso attraverso il bacio, l’uso di oggetti contaminati da saliva o alle mani e quindi ingresso attraverso ferita o via oculare.  HSV-2 è generalmente trasmesso per la via sessuale e si trova nella regione anale, nell’area genitale. Trasmissione al feto nell’utero neonato e al neonato se la madre è infettata (Infezione grave/fegato, polmoni, SNC/morte).

40 Malattie associate all’infezione da HSV-1 e -2 Herpes orale: associato sia a HSV-1 sia HSV-2 nei bambini principalmente a HSV-1 Cheratite erpetica: principalmente associata a HSV-1 Withlow erpetico (nei polsi/mani): contratto attraverso piccole ferite da persone che entrano in contatto con secrezioni di individui infettati da HSV-1 e -2 o per trasmissione dai genitali infettati alle mani Herpes gladiatorum: in sports che prevedono contatto corporeo, contratto dai lottatori – testa e collo Eczema herpeticum: nei bambini con pre-esistente dermatite atopica – diffusione sulla cute corporea e lesioni eczematose – possibile diffusione al fegato e ghiandole surrenali

41 Malattie associate all’infezione da HSV-1 e -2 Herpes genitale: associato principalemente a HSV-2, ma nel 10% dei casi anche ad HSV-1 (pene, vulva, vagina, cervice uterina, regione perianale nelle donne, uretra (in entrambi i sessi). Associato con viremia transitoria e sintomi vari (febbre, mialgia, adenite inguinale). Recidive principalmente associate ad infezione primaria da HSV-2 Proctite erpetica: infiammazione retto e ano Encefalite erpetica: principalmente associata a HSV-1 ed è la forma più frequente di encefalite virale – danni lobi cerebrali, sintomi neurologici e convulsioni, virus nel FCS Meningite erpetica: principalmente associata a HSV-2 Infezione del neonato: rara, principlamente HSV-2, spesso fatale, diffusione fegato/polmoni CNS, contratta al momento del parto se la madre è attivamente infettata. Necessario trattamento farmacologico (acyclovir) per via endovenosa Infezioni gravi nel soggetto immunocompromesso: Necessario trattamento farmacologico (acyclovir) per via endovenosa

42 LA GRAVIDANZA PUO’ FAVORIRE L’ISORGENZA DI FORME GRAVI ENCEFALITICHE NELLE INFEZIONI PRIMARIE DA HSV-1 GRAVIDANZA INFEZIONE HERPETICA INFEZIONE PRIMARIA (RARA) TRASMISSIONE TRANSPLACENTARE VIREMIA MATERNA INFEZIONE RICORRENTE TRASMISSIONE DURANTE IL PASSAGGIO NEL CANALE DEL PARTO

43 INFEZIONE PRIMARIA (5% DEI CASI) III TRIMESTRE: INFEZIONE FETALE NEL 50% INFEZIONE DISSEMINATA POLIVISCERITICA ENCEFALITE; LESIONI CUTANEE MULTIPLE MORTALITA’: 30% GRAVI SEQUELE IN COLORO CHE SOPRAVVIVONO I-II TRIMESTRE: INFEZIONE FETALE NEL 20-50% ABORTO PARTO PRETERMINE DI FETO NON VITALE FETOPATIA (IDROCEFALO, CORIORETINITE) IUGR (ritardo di crescita intrauterino) NEONATO SANO

44 INFEZIONE RICORRENTE (95% DEI CASI) INFEZIONE DISSEMINATA POLIVISCERITICA ± LESIONI CUTANEE MORTALITA’: 30% GRAVI SEQUELE IN COLORO CHE SOPRAVVIVONO INFEZIONE LIMITATA ALLA CUTE MALATTIA MANIFESTA TRA IL 6° E IL 12° GIORNI DI VITA POSTNATALE LA GRAVITA’ DELLA MALATTIA E’ MOLTO VARIABILE: FORSE ASSOCIATA AL LIVELLO DI Ab TRASMESSI DALLA MADRE

45 LESIONI GENITALI IN ATTO NELL’IMMINENZA DEL PARTO PARTO CESAREO ELETTIVO A MEMBRANE INTEGRE O ENTRO 4 ORE DALLA ROTTURA DELLE MEMBRANE + TERAPIA ANTIVIRALE LA PROTEZIONE FORNITA DAL PC ELETTIVO NON E’ TOTALE

46 Neonatal herpes simplex infection of the liver

47 Diagnosi Su cellule prelevate dalle lesioni: - Colorazione istochimica su cellule prelevate alla base della lesione (sincizi e corpi di inclusione Coundry tipo A) -Immunofluorescenza con anticorpi tipo –specifici Su campione bioptico prelevato dalle lesioni: - Isolamento virus dalle lezioni virali mediante crescita in coltura cellulare - PCR/Real Time PCR Sierologica: Ricerca anticorpi nel siero (per infezione primaria) – Anticorpi non aumentano in corso di infezioni recidivanti

48 Diagnosi di infezione da HSV Campioni biologici: Raschiamenti dalle vescicole (strisci di Tzanck). Aspirando il liquido delle lesioni con tamponi di cotone alle vescicole, colorando con Wright/Giemsa Esame colturale in cellule diploidi umane HeLa, HEp2, fibroblasti, cellule renali di coniglio. Presenza di cellule giganti polinucleate (sincizi, cellule di Tzanck). CPE in ore. Immunoistochimica.

49 Corpi di inclusioni A livello nucleare delle cellule infettate si ha la formazione di corpi inclusi intranucleari acidofili di Cowdry di tipo A.

50 Terapia Analoghi dei nucleosidi (es. acyclovir) molto selettivi in quanto devono essere fosforilati da TK virale Attivi solo sul virus in replicazione e non in latenza Prevenzione Evitare in generale di venire in contatto con il virus. Personale medico-sanitario a rischio soprattutto con pazienti asintomatici e con attiva replicazione virale in corso Evitare rapporti sessuali con sintomi/lesioni genitali Vaccini in sperimentazione

51 Azione dell’Acyclovir De Clercq, E. Nat. Rev. Microbiol. 2:704, 2004.

52 Virus della varicella-zoster (Herpes Zoster Virus, Human Herpes Virus-3) Struttura simile a HSV Genoma più piccolo Ubiquitario (> 90% della popolazione ha anticorpi)

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55 Agente eziologico della varicella Più grave nell’adulto

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57 Trasmissione: via aerea (aerosol) o contatto diretto lesioni Periodo incubazione (10-12 giorni): asintomatico - virus infetta mucose prime vie respiratorie – macrofagi e penumociti (viremia I) Diffusione: Virus diffonde dai polmoni ai linfociti, monociti e al sistema reticolo-endoteliale (viremia II) e diffusione a epiteli di tutto il corpo (cute, mucose, congiuntiva, tratto respiratorio)  papule (e trasmissione) Latenza: Infetta neuroni dei gangli dorsali (latenza per tutta la vita) Riattivazione: meno frequente che HSV (20% della popolazione - 1 volta nella vita – generalmente >60 anni)

58 Complicanze della varicella Rare nei bambini immunocompetenti, 50 volte più frequenti negli adulti Frequenti in individui immunocompromessi Lesioni emorragiche, encefaliti, polmoniti, artriti, infezioni secondarie (stafilococco, streptococco), epatiti Diffusione ai polmoni e fegato nel 30-50% bambini con deficit cellule T con mortalità del 15% (0.1-04% nei bambini sani). Sindrome varicella congenita si verifica se la madre acquisisce la varicella durante la gravidanza (2% se acquisita durante le settimane di gestazione, 0.4% se l’infezione avviene prima della settimana 13. Lesioni cutanee anormalità oculari e cerebrali Infezione neonatale grave se la madre acquisisce la varicella nel periodo del parto.

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60 Agente eziologico dell’Herpes-Zoster (riattivazione dell’infezione)

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62 Eruzione cutanea dolorosa e pruriginosa – papule – croste (2-4 settimane) Dolore può persitere per molto tempo anche dopo guarigione (nevralgia post-erpetica) Complicanze oftalmiche (2-4%) (zoster oftalmico – trigemico) In circa 1% individui immunocompromessi con herpes zoster, il virus diffonde a occhi, cervello e fegato. Individui con AIDS possono avere herpes zoster ricorrente o prolungato o con coinvolgimento di diverse zone del dermatoma Indicatore di sieropositività per HIV in individui a rischio con infezione da HIV non diagnosticata Herpes zoster

63 VZV E GRAVIDANZA 1. INFEZIONE MATERNA NEL I TRIMESTRE: 92% LESIONI CUTANEE 69% ANORMALITÀ OCULARI (CATARATTA,CORIORETINITE) 52% DIFETTI NEUROLOGICI 40% IPOPLASIA DEL LIMBO 25% MORTE NEL I MESE DI VITA 16% RITARDO PSICOMOTORIO 16% ATROFIA MUSCOLARE, MALFORMAZIONI DITA TRASMISSIONE TRANSPLACENTARE (8-24%) VARICELLA CONGENITA VIREMIA MATERNA SOLO IL 10% DEI FETI INFETTI PRESENTERA’ UNA VARICELLA CONGENITA QUINDI LA FETOPATIA SI AVRA’ NELL’1-2% DEI CASI DI INFEZIONE MATERNA PRIMARIA

64 2. INFEZIONE MATERNA NEL II-III TRIMESTRE: VARICELLA CONNATALE (forma LIEVE) IL PARTO AVVIENE DOPO 3 SETTIMANE DALL’INSORGENZA DELLA MALATTIA MATERNA PASSAGGIO TRANSPLACENTARE DI ANTICORPI MATERNI GUARIGIONE FETALE INTRAUTERINA INFEZIONE PER CONTATTODURANTE IL PARTO ASSENZA DI PROTEZIONE ANTICORPALE IL PARTO AVVIENE NEL PERIODO DI INCUBAZIONE, FINO A 2 gg PRIMA DELLA COMPARSA DELL’ERUZIONE

65 Diagnosi Clinica Diagnosi di laboratorio raccomandata quando il quadro clinico è atipico o complesso e per determinare lo stato immune verso VZV in individui a rischio Dignosi diretta: ricerca antigeni e DNA (in campioni bioptici, FCS) Diagnosi indiretta: Ricerca anticorpi (in siero)

66 Terapia Analoghi dei nucleosidi (es acyclovir) per prevenire disseminazione del virus in pazienti immunocompromessi Immunoglobuline specifiche (immunizzazione passiva)

67 Diagnosi Raschiamenti dalle vescicole IF diretta Biopsie, secrezioni respiratorie Strisci di cellule di Tzanck Esame colturale su fibroblasti diploidi umani CPE (dopo 3-6gg), corpi inclusi di Cowdry tipo A. Inclusi nucleari, sincizi. Biopsie per ricercare gli Ag (IF per ricercare gli antigeni di membrana), PCR. Test sierologici IFI, ELISA

68 Trattamento, Prevenzione e Controllo delle infezioni da VZV - bambini con varicella: non si effettua terapia. - adulti o a pazienti ID con VZV: terapia con aciclovir, famciclovir, valaciclovir. Uso di VZIG (immunoglobuline vs. varicella- zoster). Uso di Vaccino Oka con virus vivo ed attenuato.

69 Vaccino Esiste un vaccino vivo attenuato che induce immunità umorale e cellulo- mediata. Può essere usato anche dopo l’esposizione al virus.

70 Citomegalovirus  1 solo sierotipo  Genoma più grande tra gli herpes virus  Replica solo in cellule umane  Forma grosse cellule sinciziali multinucleate con inclusioni intracellulari  Infezione produttiva in macrofagi, fibroblasti  Infezione latente in linfociti T, cellule stroma del midollo osseo Ematossilina-eosina Caratteri generali

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72 Trasmissione Virus ubiquitario Trasmissione: per mezzo di secrezioni - saliva, urine, secrezioni vaginali, sperma (più alti titoli virali), intrauterina al feto, trasfusioni di sangue e trapianti

73 Ingresso: prime vie respiratorie/sessuale Infezione: generalmente asintomatica nel bambino (febbre nell’adulto) delle prime vie respiratorie. Trasmissione sessuale. Infezione dei linfociti/monociti locali Diffusione virus a linfonodi e milza, ghiandole salivari, tubuli renali testicoli, epididimo, cervice uterina (cellule epiteliali) Risposta immune: umorale e cellulo-mediata non elimina virus (diffusione cellula-cellula) CMV può inbire risposta cellulo-mediata Latenza Riattivazione in casi di immunosoppressione PATOGENESI

74 HCMV Genes Involved in Immune Evasion Gandhi & Khanna. Lancet Infect Dis. 4:725, 2004

75 Malattie

76 INFEZIONE IN GRAVIDANZA CONTAGIO VERTICALE (MATERNO-FETALE) TRANSPLACENTARE ASCENDENTE (anche attraverso membrane intatte) INFEZIONE DURANTE IL PARTO INFEZIONE POST-NATALE CONTATTO CON LA MADRE (secrezioniorofaringee, rinofaringee..) ALLATTAMENTO AL SENO INFEZIONE ENDOUTERINA: FETOPATIA GRAVE GENERALMENTE NON ASSOCIATE A MALATTIA CONCLAMATA NEONATALE INFEZIONE FETALE ANCHE NELLE RIATTIVAZIONI E REINFEZIONI CONTATTO DIRETTO (virus nelle secrezioni cervico-vaginali)

77 INFEZIONE PRIMARIA RISCHIO DI TRASMISSIONE AL FETO 20-50% DI QUESTI, IL 2% PRESENTA SEGNI DI FETOPATIA INFETTIVA ALLA NASCITA LE FORME GRAVI SONO UNA MINORANZA INFEZIONE SECONDARIA GENERALMENTE ALLA NASCITA NON SONO PRESENTI SEGNI DI FETOPATIA INFETTIVA IL 10% DEI CASI DI INFEZIONE ENDOUTERINA DI BAMBINI NATI APPARENTEMENTE SANI, PRESENTA ENTRO I PRIMI ANNI DI VITA SORDITA’ E RITARDO MENTALE DI DIVERSO GRADO UN ULTERIORE 10% PRESENTERA’ SVILUPPO PSICOMOTORIO DIFETTOSO RISCHIO DI TRASMISSIONE AL FETO 1%

78 I TRIMESTREII TRIMESTREIII TRIMESTRE PROBABILITA’ DI INFEZIONE FETALE PROBABILITA’ DI FETOPATIA GRAVE = TRASMISSIONE VERTICALE NEL I TRIMESTRE: FORMA GRAVE PREMATURITA’, RITARDATO ACCRESCIMENTO MICROCEFALIA, SPESSO ASSOCIATA A CALCIFICAZIONI CEREBRALI CORIORETINITE EPATOSPLENOMEGALIA ITTERO PRECOCE, CID, PIASTRINOPENIA, PETECCHIE

79 FETOPATIA MANIFESTA ALLA NASCITA MORTALITA’: 20% RISCHIO DI LESIONI PERMANENTI IN COLORO CHE SOPRAVVIVONO: 80% TRASMISSIONE VERTICALE NEL II TRIMESTRE MANIFESTAZIONI MENO GRAVI ED ALCUNE ASSENTI TRASMISSIONE VERTICALE NEL III TRIMESTRE NEONATO APPARENTEMENTE SANO

80 Diagnosi La maggior parte delle infezioni sono asintomatiche e quindi non diagnosticate In tessuti bioptici: immunoistochimica (cellule giganti multinucleate) Immunofluorescenza Sierologica (Elisa) PCR Terapia Ganciclovir (terapia retiniti) Foscarnet Vaccino in fase sperimentale (fase I) Vical: vaccino a DNA bivalente (pp65 + gB) o trivalente (pp65 + gB+ IE1)

81 Virus di Epstein-Barr (EBV) (i) - EBV è l’agente etiologico della mononucleosi infettiva, una malattia tipica dei giovani adulti. Di solito nell’infanzia è asintomatica. -La malattia si manifesta con febbre, faringite, ingrossamento dei linfonodi, splenomegalia, alterazioni delle funzioni epatiche. -EBV viene trasmesso attraverso secrezioni faringee, spesso tramite scambio di saliva. -La sede del primo impianto sono le cellule epiteliali del faringe, dove si instaura un’infezione produttiva. -Da qui il virus viene trasmesso ai linfociti B, dove instaura un’infezione non produttiva (latenza).

82 Virus di Epstein-Barr (EBV) (ii) Nell’epitelio oro-faringeo il virus, dopo l’infezione primaria, può dar luogo a un’infezione litica persistente che può durare alcuni anni. Il soggetto infetto anche se asintomatico funzione da sorgente di infezione Il genoma virale è presente in forma circolare episomiale all’interno del nucleo. La diagnosi si basa attualmente sulla dimostrazione di anticorpi contro le proteine virali precoci, nucleari o del capside virale. ricerca del genoma con PCR.

83 EBV e tumori L’infezione da EBV è significativamente associata a:  Linfoma di Burkitt (endemico in Africa)  Linfomi immunoblastici in pazienti immunocompromessi (trapiantati, AIDS)  Mononucleosi linfoproliferativa fatale associata a immunodeficienza congenita (XLP)  Carcinoma nasofaringeo  Nei pazienti con AIDS si ritiene associato alla leucoplachia orale

84 EBV e tumori Proteine espresse durante la latenza nucleari EBNA – 1, 2, 3A, 3B, 3C e LP di membrana LMP1, LMP2A, LMP2B

85 Latenza di tipo II Linfoma di Hodgkin Linfoma di Hodgkin Carcinoma Nasofaringeo Latenza di tipp III PTLD Linee cellulari Linfoblastoidi EBNA-1 LMP 1 LMP 2 EBNA 1 EBNA 1 LMP 1 LMP 1 LMP 2 EBNA-1 EBNA-2 EBNA-3a EBNA-3b EBNA-3c LP Latenza di tipo I linfoma di Burkitt linfoma di Burkitt EBERsEBERsEBERs BARF0 BARF0BARF0 EBV e tumori Proteine espresse durante la latenza

86 Gli antigeni nucleari (EBNA) e le proteine di membrana (LMP) sono correlate con l’immortalizzazione dei linfociti B EBNA-1: lega oriP e il DNA cellulare EBNA-2: attiva espressione geni cellulari (CD23, CD21, c-myc, and c- fgr) e virali (EBNA, LMP1, and LMP2) EBNA-3C: aumenta espressione CD23 LMP1:si associa con molecole di membrana e induce: molecole di adesione (vimentina, ICAM 1, LFA 1, and LFA 3) (adesionione omotipica) Espressione bcl2 Calcio intracellulare Markers di attivazione (transferrin receptor, HLA-II, CD21, CD23, CD39,CD40, CD44) Altera il pathway di risposta a TGF-beta LMP2A: attiva il pathway tirosin-chinasico del B-cell receptor desensibilizzando l’ulteriore attivazione dei B

87 Lo sviluppo del tumore richiede comunque la presenza di co-fattori  Risposta CTL (EBNA 2, 3A, B, C) controlla infezione  Deficit CTL per cause endogene (es. immunodeficenza congenita) per cause esogene (es. malaria, immunodeficienza post-trapianto, AIDS) Favorisce la proliferazione policlonale dei linfociti B e i successivi eventi genetici (es. traslocazione e attivazione di c-myc) Co-fattori

88 B L.Burkitt EBV  Attivazione policlonale dei linfociti B, proliferazione, e immortalizzazione Blocca della differenziazione a plasmacellula Linfocito B quiescente Deficit CTL  Malaria  Evento genetico  Attivazione policlonale dei linfociti B, soppressione dei linfociti T Traslocazione cromosomica, attivazione c-myc Linfociti B attivati e proliferanti Cellula tumorale Linfoma di Burkitt Patogenesi multifattoriale del linfoma di Burkitt

89 traslocazioni 8;14 (90%) 2;8 (5%) 8;22 (5%) myc Burkitt’s Lymphoma

90 Linfoma di Burkitt

91 Altri Herpes virus HHV-6 Linfociti B e T, megacariociti. Infezione primaria: exanthem subitum (roseola infantum) Latenza nei linfociti T Associato a disordini neurologici (encefaliti, convulsioni) Ruolo nella sclerosi multipla? HHV-7 Linfociti T (CD4). Associato a casi di exanthem subitum (roseola infantum) Ubiquitari (> 90% popolazione). Isolati dalla saliva HHV-8

92 L’infezione da HHV8 è associata con Sarcoma di Kaposi (KS) Linfomi B primari ad effusione cavitaria (PEL) Malattia multicentrica di Castelman (MCD)

93 HHV-8 DNA In leucociti circolanti La cellula infettata è positiva in sezioni consecutive, dimostrando la specificità del segnale section Isection II Blasig et al., 1997

94 HHV-8 è presente nei linfociti B derivati da PEL (BCBL-1) Riattivazione dell’infezione con TPA

95 HHV-8 e PEL  Effusioni maligne delle cavità viscerali  Rappresentano un tipico processo neoplastico, a differenza del KS  Estremamente aggressivi in corso di AIDS  100% infettati latentemente da HHV-8 (molti co-infettati da EBV)  Le cellule derivate da PEL esprimono i geni di latenza di HHV-8 e nello 0.1-1% di esse si riattiva l’infezione litica spontaneamente  Le cellule derivate dai PEL, a differenza delle cellule derivate dal KS sono trasformate e tumorigeniche in topi immunodeficienti

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98 Interazioni delle proteine di HHV-8 con proteine che controllano il ciclo cellulare

99 Interazione di HHV-8 con molecole che regolano le risposte immuni K3, K5 sequestrano molecole di MHC classe I nel reticolo endoplasmatico K5 inoltre diminuisce l’espressione delle molecole co-stimolatorie B7.1 e di ICAM-1 Ciò potrebbe contribuire alla ridotta attività CTL verso cellule latentemente infettate da HHV-8 ed inibire le risposte delle cellule NK Coscoy et al., PNAS 200 Ishido et al., J. Virol. 2000; Immunity 2000 Stevenson et al., PNAS 2000 Brander et al., J. Immunol. 2000

100 Le interazioni delle proteine di HHV-8 con proteine che regolano il ciclo cellulare e i segnali di attivazione dell’immunità innata, nonché la modulazione dell’espressione di molecole che regolano le risposte immuni, producono come effetto finale l’attivazione della proliferazione cellulare l’inibizione dell’apoptosi e potrebbero contribuire all’”immune escape” di HHV-8 e potrebbero perciò contribuire ai processi di trasformazione cellulare e di carcinogenesi

101 HHV8 e KS   % lesioni KS (AIDS-KS, CKS, PT-KS, AKS)   40-80% dei PBMC di pazienti con KS   10-30% dei PBMC di individui omosessuali   0-20% dei PBMC di donatori normali con prevalenza diversa in base alle aree geografiche (USA, Nord Europa, paesi bacino mediterraneo, Africa) Evidenziato in PCR in:

102 HHV8 e KS  Presente nella popolazione normale, e in particolare nelle aree ad alta incidenza di KS (Mediterranean area e Africa), ma anche in regioni a bassa incidenza di KS  Il carico virale è elevato nei pazienti con KS o a rischio per KS ed è associato con attivazione di citochine Th1 e produzione di citochine proinfiammatorie IC)  Nelle lesioni il carico virale di HHV-8 aumenta con la progressione e la presenza di citochine infiammatorie (CI) precede (aumenta il carico virale) il ritrovamento del virus nei tessuti  CI mantengono e aumentano il carico virale nei PBMC inducendo riattivazione virale  Fattore di inizio o di progressione?  L’espressione dei geni di latenza di HHV-8 predomina nelle lesioni KS, e i geni di latenza (v-cyclin, vFLIP, LANA etc.) potrebbero avere un ruolo nella progressione del KS a vero tumore Reviewed in: Stürzl et al., Adv. Cancer Res., 2001 Ensoli et al., Adv. Cancer Res., 2001

103 Sarcoma di Kaposi

104 Ensoli et al.

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106 Herpes B Virus erpetico della scimmia Può essere un patogeno per persone che maneggiano scimmie (trasmissione morso) Nell’uomo la malattia può essere letale (75% casi) o gravi danni neurologici (encefalite) in chi sopravvive Evidenza di trasmissione da uomo infettato da scimmia ad altro uomo. Acyclovir e Ganciclovir raccomandati per terapia (sensibile in vitro)


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