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Lavorare con le cellule staminali. Prof. Maurizio Pietro Faggioni.

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1 Lavorare con le cellule staminali. Prof. Maurizio Pietro Faggioni

2 IntroduzioneIntroduzione

3 Uno dei campi più affascinanti della ricerca biomedica odierna è quello legato alle ricerche sulle cellule staminali.

4 n Gli studi in corso per penetrarne le dinamiche differenziative e per poterle impiegare in ambito terapeutico hanno raggiunto la ribalta dei mezzi di comunicazione di massa e hanno acceso un nuovo e appassionante dibattito pubblico. n Ci sono urgenti e delicate questioni etiche e legali connesse con la produzione e alla manipolazione delle cellule staminali. n Si profilano infine orizzonti inediti e rivoluzionari per la stessa comprensione del fenomeno della vita.

5 Biologia delle cellule staminali

6 Distinguiamo tre tipi di staminali 1. Staminali adulte 2. Staminali derivate da embrioni 3. Staminali pluripotenti indotte le prime si trovano in natura, le altre due sono frutto di manipolazioni.

7 1. Cellule staminali adulte

8 Nell’embrione le cellule, dapprima totipotenti (capaci di dare origine a ogni tessuto, inclusi gli annessi), si differenziano nelle cellule pluripotenti del disco embrionale (capaci di dare origine ai diversi tipi cellulari) e poi nelle multi e unipotenti dei tre foglietti embrionali.

9 Le cellule dell’embrione tendono a differenziarsi nelle cellule specializzate dei diversi tessuti adulti. Però, Però, restano, anche nell’adulto, alcune cellule solo parzialmente differenziate. Sono dette “cellule staminali” ( ). Sono dette “cellule staminali” (stem cells).

10 in latino significa “filo”, ma anche “gambo” o “tronco” di una pianta (in castigliano “cèlulas troncales”) Stamen in latino significa “filo”, ma anche “gambo” o “tronco” di una pianta (in castigliano “cèlulas troncales”)

11 Le cellule staminali sono capaci di moltiplicarsi, se necessario, per sostituire le cellule dei tessuti a rapido “turn over” (epidermide, mucosa intestinale, sangue che sono detti tessuti labili o rinnovabili) e per reintegrare cellule morte o danneggiate.

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13 . Esse possono andare incontro a mitosi e dare origine a una progenie di cellule figlie –una parte progredisce nel cammino differenziativo sino a uno specifico tipo cellulare; –un’altra parte permane indifferenziata e funge da “serbatoio” di nuove staminali.

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15 Presenza ubiquitaria

16 Classicamente si pensava che le cellule staminali fossero presenti solo nei tessuti adulti che vanno incontro a rapida e fisiologica sostituzione (turn- over) Classicamente si pensava che le cellule staminali fossero presenti solo nei tessuti adulti che vanno incontro a rapida e fisiologica sostituzione (turn- over) o capaci di riparazione. Una delle scoperte fatte alla fine degli anni ‘90 riguarda la loro presenza in tessuti finora ritenuti non rinnovabili.

17 Anche nel SNC sono presenti cellule staminali che possono dare origine ai principali tipi cellulari del tessuto nervoso: le cellule gliali e i neuroni. Staminali nel Sistema Nervoso Centrale

18 n JOHANSSON ha dimostrato che nel ratto la sede delle cellule staminali neurali è l’ependima, il sottile rivestimento epiteliale monostratificato che ricopre la superficie dei ventricolari cerebrali. n Frammiste fra le cellule ependimali mature, sono state evidenziate cellule staminali che presentano i tipici marcatori delle cellule neurali immature e che, sebbene raramente, entrano in mitosi. n La possibilità di autoriparazione del SNC è, però, molto limitata.

19 Plasticità delle staminali dell’adulto

20 n n Si riteneva che le cellule staminali dell’adulto avessero perso del tutto la pluripotenzialità delle cellule embrionali e potessero differenziarsi entro un ambito alquanto più ristretto. n n Questa persuasione era in linea con la comprensione tradizionale della biologia sulla unidirezionalità del processo differenziativo normale. n n È stata evidenziata una flessibilità maggiore di quella che si supponeva classicamente. n n In particolari condizioni, una staminale dell’adulto può dare origine anche a tipi cellulari molto diversi. n n Tale capacità è detta plasticità o transdifferenziazione.

21 Plasticità delle staminali Mesenchimali nel ratto Plasticità delle staminali Mesenchimali nel ratto Le staminali nello stroma del midollo osseo, di origine mesenchimale, possono differenziarsi non solo negli elementi del sangue e in cellule di analoga derivazione embriologica (miociti, osteociti, condrociti; microglia del SNC), ma anche, in particolari condizioni, in cellule di derivazione neuroepiteliale, quali gli astrociti.

22 n n Nel gennaio del 1999 C. Bjornson e A. Vescovi hanno riferito di aver osservato che alcune cellule staminali nervose prelevate dal cervello di topo, trasferite in topi il cui midollo emopoietico era stato distrutto per irradiazione, potevano evolvere in cellule ematiche. n n L’anno seguente lo stesso gruppo ha mostrato come le cellule staminali cerebrali umane, al pari di quelle murine, sono in grado di dare origine a cellule di muscolo scheletrico.

23 Da dove provengono le staminali di tipo adulto? Da donatori (bambini o adulti) Dal sangue del cordone ombelicale Dal liquido amniotico

24 Da organismi adulti Le cellule staminali da organismo adulto provengono da donatori (bambini e adulti). Molto diffusa è la pratica del dono di midollo osseo per il trasferimento di staminali emopoietiche.

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28 n n Si possono fare anche autotrapianti di staminali raccolte nell’organismo stesso che se ne gioverà. n n Un grande vantaggio dell’autotrapianto è l’assenza di rigetto. n n Si stanno perfezionando le tecniche per l’isolamento delle staminali dal sangue e dai tessuti.

29 Staminali da sangue cordonale Una ulteriore fonte di staminali di tipo adulto è costituita dal sangue del cordone ombelicale. Le cellule cordonali hanno mostrato di essere meglio tollerate immunologicamente dai riceventi rispetto a quelle dei donatori adulti. Sono in scarsa quantità rispetto alle necessità di un organismo adulto, ma hanno il vantaggio di essere facilmente e largamente disponibili, senza danneggiare né le madri, né i neonati. Sono in scarsa quantità rispetto alle necessità di un organismo adulto, ma hanno il vantaggio di essere facilmente e largamente disponibili, senza danneggiare né le madri, né i neonati.

30 Staminali da sangue di cordone ombelicale Raccolto,centrifugato, purificato, congelato. 150 gr. di sangue

31 risultato di aborti spontanei o indotti. Cellule staminali sono estratte da feti risultato di aborti spontanei o indotti. Cellule staminali sono state raccolte anche dal liquido amniotico.

32 2. Cellule staminali derivate da embrioni (ESC)

33 Le staminali dall’embrione (ESC) Le cellule staminali embrionali provengono dalla blastocisti. Prelevando con tecniche di immunochirurgia i singoli blastomeri della massa cellulare interna, quella che darà origine al corpo del nuovo essere.

34 Disgregazione della blastocisti

35 Si possono usare anche le cellule germinali primordiali, cellule presenti nel feto dopo la 4a settimana, da cui si formeranno spermatozoi ed ovociti.

36 Le ESC sono pluripotenti. Possiedono una grande flessibilità, maggiore di quella delle staminali da adulto, potendo dare origine praticamente a qualsiasi tipo cellulare e tessuto, esclusi solo quelli degli annessi.

37 Differenziazione in un’ampia gamma di tipi cellulari

38 Isolare cellule indifferenziate da embrioni è agevole, mantenerle in coltura allo stato pluripotenziale impedendo la loro spontanea progressione verso la specializzazione è invece arduo. Esiste, infatti, una intrinseca tensione delle forme viventi a muoversi verso stadi evolutivi e maturativi sempre più definiti.

39 Una volte poste in coltura mostrano una spontanea tendenza a differenziarsi e a formare strutture organizzate multicellulari note come corpi embrioidi (embryoid bodies) che contengono elementi riferibili ai tre foglietti embrionali, ectoderma, mesoderma ed endoderma. Da qui si possono estrarre cellule staminali di vario tipo

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41 Dopo lunghe esperienze con gli animali, il 5 novembre 1998 la Geron Corporation ha annunciato che un gruppo di scienziati era riuscito a stabilire linee di coltura di cellule staminali embrionali umane dando origine a cellule virtualmente immortali, capaci cioè di riprodursi indefinitamente.

42 Linee di cultura di staminali provenienti dalla massa cellulare interna

43 Colture di cellule staminali La possibilità di isolare le cellule staminali e la capacità di mantenerle in coltura ha acceso speranze e attese irrealistiche e ha suscitato gravi problemi etici.

44 3. Cellule staminali pluripotenti indotte

45 Riprogrammare le cellule somatiche per avere iPS cells (induced pluripotent stem cells)

46 Metodica proposta nel 2006 da Takahashi e Yamanaka di Kioto. Premio Nobel 2012 Premio Nobel 2012

47 Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors, Cell, august 2006, vol. 126,

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49 n La tecnica descritta da Yamanaka presenta il rischio tumorale proveniente dagli oncogeni. n Si stanno sviluppando tecniche biologicamente più sicure che non prevedono il ricorso a retrovirus.

50 Se si dimostrerà priva di seri rischi, sembra essere la via eticamente preferibile per avere staminali autologhe di tipo embrionale. Un limite che si va evidenziando è che sembrano presentare una velocità di invecchiamento maggiore delle staminali derivate da embrioni.

51 Tre vie per riprogrammare le cellule adulte

52 Fonti di cellule staminali

53 Provenienza delle cellule staminali

54 Embrione precoce cellule totipotenti Adulto cellule stam. multi e unipotenti Blastocisti cellule pluripotenti Adulto cellule differenziate

55 Tipi di staminali

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57 1. Embrioni e feti Le cellule staminali embrionali sono prelevate da embrioni provenienti da tecniche di procreazione artificiale (soprannumerari o prodotti ad hoc).

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59 Uso terapeutico delle cellule staminali

60 Le nostre conoscenze sulle cellule staminali sono ancora incomplete. – – conosciamo ancora in modo insufficiente i segnali biochimici che determinano la differenziazione dei blastomeri embrionali totipotenti in cellule pluripotenti e multipotenti e infine nei vari tipi di cellule specializzate; – – non sappiamo ancora abbastanza sui markers biologici che le contraddistinguono e che le fanno riconoscere; – – non sappiamo molto sui meccanismi fisiologici che presiedono al loro funzionamento e al loro ciclo vitale nell’organismo adulto.

61 Nonostante le conoscenze ancora imperfette, le staminali stimolano speranze nei malati e ricerca negli scienziati. Un campo nel quale si ha una esperienza clinica ormai consolidata è quello del trapianto di cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo.

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63 Le potenziali applicazioni terapeutiche delle cellule staminali sono entusiasmanti, soprattutto per quanto riguarda la sostituzione di cellule e tessuti danneggiati: nell’infarto miocardico, nel e nei processi degenerativi (nel diabete insulinodipendente o nel cervello). Le potenziali applicazioni terapeutiche delle cellule staminali sono entusiasmanti, soprattutto per quanto riguarda la sostituzione di cellule e tessuti danneggiati: nell’infarto miocardico, nel SNC dopo ictus (stroke) e nei processi degenerativi (nel diabete insulinodipendente o nel cervello).

64 Possibili usi delle staminali neurali

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66 Nel morbo di Parkinson sono già stati sperimentati trapianti di cellule dopamino- produttrici prelevate da feti umani e si va studiando la possibilità di trapianti a partire da cellule staminali neuronali prelevate dal cervello fetale, messe in coltura e fatte sviluppare, con gli opportuni fattori di crescita e di differenziazione.

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69 STAMINA - Business e speranze 2007 Davide Vannoni inizia trattamenti a base di staminali mesenchimali 2009 Nasce Stamina Foundation In seguito a decessi e lesioni a pazienti, inchiesta Inizia collaborazione con Brescia con sovvenzioni regionali L’AIFA, dopo controlli blocca i trattamenti – mass media e giudici insorgono.

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71 STAMINA - Business e speranze 2013 Inizia iter della sperimentazione sui dati forniti – dopo lunga reticenza – da Stamina. Accuse e preoccupazioni di scienziati italiani Articolo veentemente contrario su Nature. Blocco della sperimentazione progettata

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73 Staminali e organi bioartificiali Un altro settore promettente è quello della produzione di tessuti ed organi bioartificiali. La possibilità di poter disporre di una fonte sicura di cellule umane ha aperto orizzonti nuovi per questa branca della bioingegneria. Un saggio impiego di interazioni cellulari e tissutali e l’uso di matrici extracellulari potrebbe permetterci in futuro di produrre organi complessi come rene o polmone.

74 Trachea artificiale struttura biopolimerica e staminali

75 Trapianti di staminali in utero Si sono sperimentati trapianti in utero di cellule staminali emopoietiche estratte dal fegato o dal timo di feti provenienti da aborti spontanei o procurati.

76 Trapianti di staminali in utero Vantaggi del trapianto precoce –Essendo il sistema immunitario ancora immaturo, sono meglio tollerate; –la rapida espansione del compartimento emopoietico fetale permette alle cellule trasferite di trovare più facilmente spazio per attecchire; –la correzione precoce della disfunzione permette uno sviluppo più soddisfacente del feto.

77 Staminali e terapia genica Una combinazione di terapia genica e autotrapianto potrebbe essere realizzata in soggetti affetti da gravi malattie genetiche. Le cellule staminali di un certo tipo cellulare, un volta estratte dal soggetto o prodotte da cellule somatiche del soggetto, potrebbero essere corrette dall’anomalia genica e reintrodotte nel soggetto di provenienza per costituire una nuova popolazione sana.

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79 Staminali e progresso scientifico Le cellule staminali potranno essere impiegate per lo studio della biologia dello sviluppo e chiarire lati oscuri dell’embriologia in riferimento al funzionamento dei geni, alla regolazione dei rapporti fra i tessuti, all’azione dei fattori di crescita, con benefiche ricadute in campo clinico e terapeutico.

80 Staminali e sperimentazione farmacologica Si può prevedere anche l’utilità pratica delle cellule staminali come sistemi di riferimento per valutare la tossicità e l’efficacia di nuovi farmaci e sostanze chimiche.

81 Rischi nell’uso delle cellule staminali n n L’uso terapeutico di cellule staminali, specie quelle di derivazione embrionale comporta gravi rischi. n n Le staminali murine si sono dimostrate tumorigeniche, sviluppandosi in teratomi o teratocarcinomi, quando sono state inoculate in topi adulti

82 Teratoma mediastinico Le staminali provenienti da embrioni, nei modelli sperimentali animali hanno dato origine non di rado a teratomi.

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84 Problemi etici nel prelievo di cellule staminali

85 Applicando le regole generali del prelievo da vivente, sono da ritenersi in generale eticamente corretti i prelievi di cellule staminali provenienti da organismi umani viventi se se a. viene rispettata la dignità e la libertà del donatore. b. non ci sono danni per l’integrità e la sussistenza del donatore.

86 Prelievo da adulto Il prelievo e l’uso di staminali adulto, a parte i consueti problemi clinici legati alla incompatibilità genetica e al rigetto, non pone questioni morali sostanzialmente diverse da quelle poste da qualsiasi prelievo di materiale biologico a fini di trapianto o di sperimentazione. Il prelievo e l’uso di staminali provenienti da un adulto, a parte i consueti problemi clinici legati alla incompatibilità genetica e al rigetto, non pone questioni morali sostanzialmente diverse da quelle poste da qualsiasi prelievo di materiale biologico a fini di trapianto o di sperimentazione.

87 Prelievo da bambino n Quando il donatore è un bambino si pone la questione del consenso da parte dei genitori nei confronti di un prelievo da figli minorenni. n Il prelievo, infatti, non è motivato dal bene del minore stesso (es. prelievo di midollo osseo a vantaggio di un fratellino con grave patologia di natura linfoematica). n n Il prelievo si può fare se non comporta un rischio serio per il bambino donatore. n Ilecito il concepimento in vitro e la selezione di un potenziale donatore per il fratellino o la sorellina bisognosi di un trapianto di cellule staminali.

88 Prelievo da cordone ombelicale Riguardo all’uso di cellule staminali ricavate dal sangue del cordone ombelicale non esistono problemi morali insuperabili, ma sono stati evidenziati alcuni aspetti etico- deontologici peculiari.

89 Prelievo da cordone ombelicale Prelievo da cordone ombelicale n Ragionevolezza della conservazione per uso autologo e/o eterologo. n Modi di raccolta e rischi. n Titolarità del tessuto conservato: consenso e uso. n Uso autologo del tessuto conservato nel pubblico. n Uso eterologo del tessuto conservato nel privato. n Indennizzo per l’uso sociale di tessuto conservato nel privato. n Automaticità della donazione anche nel privato.

90 Ragionevolezza della conservazione – Uso autologo (dubbio valore, tranne per rischi familiari o personali noti). – Uso eterologo (ragionevole). – Le Banche private tendono a enfatizzare i benefici della conservazione autologa.

91 Modi di raccolta e rischi – Raccolta dopo il taglio del cordone e prima del distacco di placenta. – Le modalità del parto non devono essere condizionate dalla raccolta.

92 Titolarità del tessuto conservato – Il cordone è parte dell’organismo del nascituro. – Non è possesso della madre. – La madre prende decisioni in sostituzione del figlio. – L’eventuale dono risponde a una presunzione solidaristica, non essendoci danno per il donatore. – Nel privato si tende a fare contratti per anni (maggiore età del soggetto e attualmente limite ragionevole per l’uso delle cellule).

93 n In Italia fino al gennaio 2008, in base ad una ordinanza del 2004 rinnovata nel 2007, era possibile solo libera donazione e conservazione nel pubblico. n Erano vietate le banche private per l’autologo, anche se associazioni (es. Osidea) mediavano con centri stranieri. n Era permesso l’uso “dedicato” per situazioni particolari (es. famiglie con alto rischio di patologie del sangue).

94 La privatizzazione della raccolta e dell'utilizzo del sangue da cordone ombelicale ci lascia molto perplessi per ragioni di giustizia sociale. E' evidente, infatti, che solo chi avesse ampie possibilità economiche potrebbe farvi ricorso. Senza dire, poi, che in tal caso il 99% dei campioni di sangue resterebbe di fatto inutilizzato. Ma per dare un forte impulso alla donazione del cordone, bisognerebbe dare alla madre la certezza che, ove serva per il proprio figlio, possa farne effettivamente ricorso. Al limite potrebbe funzionare anche la via spagnola, ossia un sistema misto. In Spagna è previsto che ognuno possa conservare il proprio sangue da cordone ombelicale (volontariamente e pagando), ma ove serva ad un altro malato, lo Stato può richiederlo. Scienza e vita

95 n La direttiva europea sulle biobanche prevede l’indennizzo delle spese sostenute se lo Stato destina per l’uso sociale un tessuto conservato nel privato. n Giustizia o larvata commercializzazione del corpo? n Automaticità della donazione anche per il tessuto conservato nel privato o secondo regole generali della donazione (autologa-solidale). Solidarietà obbligata?

96 Modifiche dell’Ordinanza ministeriale del 4 maggio 2007 approvate il 17 gennaio 2008 art. 8 bis. Per incrementare la disponibilità di cellule staminali del cordone ombelicale ai fini di trapianto, è autorizzata la raccolta autologa, la conservazione e lo stoccaggio del cordone ombelicale da parte di strutture pubbliche e private autorizzate dalle regioni o dalle provincia autonome, sentiti il CNT e il CNS. La raccolta avviene senza oneri per il SSN e previo consenso alla donazione per uso allogenico in caso di necessità per paziente compatibile.

97 Il Governo con un emendamento inserito nella legge del 27 febbraio 2009, n. 14, ha abrogato la conservazione autologa solidale, ripristinando il divieto, sancito con successive ordinanze urgenti dal Ministero della Salute dal Si prevede la possibilità di conservazione autologa, o dedicata, qualora esistano in famiglia rischi di malattie geneticamente determinate per le quali risulti scientificamente fondato e clinicamente appropriato l’utilizzo di cellule staminali da sangue cordonale. In tali casi il SSN provvede gratuitamente, presso le strutture pubbliche, alla raccolta e stoccaggio per uso autologo o dedicato.

98 In conclusione, ci sembra ragionevole raccogliere le raccomandazioni delle società scientifiche e dei centri di bioetica succitati, che non raccomandano o addirittura scoraggiano la conservazione autologa del SdCO. Crediamo che l’attuale legislazione italiana sia coerente con quanto ora esposto e che essa sia altamente rispettosa dei diritti dei cittadini, portando ad un paritetico accesso ad una sorgente terapeutica ben riconosciuta (cellule staminali adulte) ed evitando lo spreco che si avrebbe se ognuno tenesse per sé il sangue, precludendone l’accesso a non consanguinei. Scienza e vita, 27 febbraio 2009

99 Prelievo da feti abortiti n Il ricorso a feti come fonte di cellule staminali si inscrive nel più vasto problema del prelievo di organi e tessuti fetali a scopo di trapianto. n Non fa problemi il ricorso a feti provenienti da aborti spontanei (cfr. Dignitas personae, n. 32) n Alcuni pur contrari all’aborto, accettano cellule da aborti procurati se non c’è rapporto fra atto abortivo e uso delle cellule.

100 Il CNB ritiene pertanto che l’ammissibilità bioetica delle suddette pratiche sia da subordinarsi in primo luogo all’accertabilità della piena indipendenza come chiara separazione dei rispettivi processi decisionali tra il personale medico e/o l’istituzione sanitaria che praticano l’interruzione volontaria della gravidanza, e i ricercatori e/o l’istituzione di ricerca che praticano la sperimentazione scientifica o clinica. Accertata tale indipendenza, ovvero sussistendo l’assoluta garanzia che l’esecuzione dell’interruzione volontaria di gravidanza non sia in alcun modo finalizzata all’utilizzo dei tessuti fetali a fini sperimentali e/o terapeutici, il reperimento di tessuto fetale da interruzione volontaria di gravidanza e il suo utilizzo ai predetti fini scientifici e/o terapeutici sono da ritenersi pratiche moralmente ammissibili ove vengano soddisfatte le seguenti condizioni. Parere CNB 25 maggio 2005 (neuroni fetali e Huntington)

101 Bisogna evitare l’ipocrisia di giustificare l’impiego di tessuti di dubbia origine con l’impossibilità morale di venire a conoscere le circostanze dell’interruzione di gravidanza, essendo a tutti noto che la fonte principale di tali tessuti sono gli aborti procurati. La scelta della tecnica abortiva e il coordinamento dei tempi di aborto e di raccolta configura la partecipazione a una strategia abortiva. La scelta della tecnica abortiva e il coordinamento dei tempi di aborto e di raccolta configura de facto la partecipazione a una strategia abortiva.

102 È insufficiente il criterio dell’indipendenza formulato da alcuni comitati etici, vale a dire, affermare che sarebbe eticamente lecito l’utilizzo di “materiale biologico” di illecita provenienza, sempre che esista una chiara separazione tra coloro che da una parte producono, congelano e fanno morire gli embrioni e dall’altra i ricercatori che sviluppano la sperimentazione scientifica. Il criterio di indipendenza non basta a evitare una contraddizione nell’atteggiamento di chi afferma di non approvare l’ingiustizia commessa da altri, ma nel contempo accetta per il proprio lavoro il “materiale biologico” che altri ottengono mediante tale ingiustizia. Quando l’illecito è avallato dalle leggi che regolano il sistema sanitario e scientifico, occorre prendere le distanze dagli aspetti iniqui di tale sistema, per non dare l’impressione di una certa tolleranza o accettazione tacita di azioni gravemente ingiuste. Dignitas personae, 35

103 L’embrione precoce come fonte di cellule staminali

104 n È molto forte il dibattito a livello scientifico, etico e giuridico sul ricorso a embrioni precoci o pre-embrioni ottenuti tramite tecniche di fecondazione in vitro o – un giorno - tramite clonazione. n Il prelievo di cellule staminali dall’embrione ne prevede in genere la distruzione, per cui la questione di fondo ci riporta al valore della vita embrionale soprattutto quando sono in gioco gli interessi e i progetti delle persone.

105 La domanda previa alla discussione Lo status ontologico e assiologico conferito alla blastocisti umana e all’embrione precoce. Chi o che cosa è l’embrione? Quale valore e quale tutela dare alla sua esistenza?

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107 Valore della vita embrionale n Alcuni – per motivi diversi – negano l’appartenenza a pieno titolo dell’embrione al numero degli esseri umani. n Per esempio, la distinzione, cara ai neocontrattualisti, fra gli esseri umani personali e gli esseri umani non persone fornisce un quadro di riferimento concettuale alla possibilità di usare gli embrioni.

108 H. T. Engelhardt jr.

109 Non tutti gli esseri umani sono persone. I feti, gli infanti, i ritardati mentali gravi e coloro che sono in coma senza speranza costituiscono esempi di non persone umane. Tali entità sono membri della specie umana. Non hanno status in sé e per sé, nella comunità morale. Non sono partecipanti primari all’impresa morale. Solo le persone umane hanno questo status H. T. Engelhardt, 1999

110 Valore della vita embrionale In una visione utilitarista, qualunque sia la risposta alla domanda sullo statuto ontologico dell’embrione, possono darsi situazioni nelle quali è socialmente vantaggioso permettere la sua manipolazione e che sia giudicato irrazionale proibire la destinazione di embrioni a studi e applicazioni che potrebbero migliorare la vita e la salute di molte persone.

111 Valore della vita embrionale n n Per la bioetica centrata sulla persona l’embrione, incluso l’embrione precoce, è una vita umana e, quindi, merita lo stesso rispetto che si deve ad ogni altro essere umano. n n Non si ritiene perciò accettabile distruzione diretta di embrioni per qualsiasi motivo o finalità, anche nobile: l’essere umano non può mai diventare un mezzo.

112 La vita umana innocente merita rispetto dal suo sorgere al suo tramontare, dal concepimento alla morte, per cui la distruzione intenzionale e diretta di un embrione umano vivente, in qualunque stadio di sviluppo si trovi e per qualsiasi scopo sia fatta è un disordine morale grave. CDF, Istruzione Donum Vitae, 1987

113 La realtà dell’essere umano, infatti, per tutto il corso della sua vita, prima e dopo la nascita, non consente di affermare né un cambiamento di natura né una gradualità di valore morale, poiché possiede una piena qualificazione antropologica ed etica. L’embrione umano, quindi, ha fin dall’inizio la dignità propria della persona. Dignitas personae 5

114 Il prelievo di cellule staminali dall’embrione umano vivente … causa inevitabilmente la sua distruzione, risultando di conseguenza gravemente illecito. Dignitas personae, 32

115 Embrioni soprannumerari o residuali e crioconservati

116 n Esiste una certa convergenza, con importanti eccezioni (UK), sul divieto di produrre embrioni per scopi diversi da quello riproduttivo. n Si propone invece da più parti l’uso sperimentale e terapeutico degli embrioni soprannumerari, provenienti cioè dalla fecondazione in vitro e rimasti inutilizzati in situazione di crioconservazione.

117 n L’embrione precoce non ha statuto di piena umanità. n Il dovere sociale di tutelare la vita embrionale deve essere bilanciato con il dovere di promuovere la salute dei cittadini. n Questi embrioni sono condannati, per cui è meglio impiegarli per fini utili. Argomenti principali addotti

118 n Si obietta che la vita di un essere umano non può mai essere strumentalizzata e diventare un mezzo per il conseguimento di fini anche buoni. n L’ineluttabile destino di morte verso cui sono avviati gli embrioni soprannumerari non toglie il significato etico di una loro soppressione diretta. n Dal punto di vista etico, esiste una differenza tra il lasciar morire, quando non è possibile impedire la morte, e causare la morte, quando l’estinzione della vita dipende da un atto volontario evitabile.

119 n In relazione all'avvio del VI Programma Quadro di Ricerca dell'U.E. il Ministro Moratti chiese al CNB se sia eticamente lecito: a) svolgere sul territorio nazionale ricerche utilizzanti embrioni umani anche soprannumerari che ne determinino la distruzione; b)svolgere ricerche utilizzanti cellule staminali derivate da embrioni umani prodotte in data successiva all'avvio del VI Programma Quadro di Ricerca dell'Unione Europea; c) produrre cellule staminali derivate da embrioni umani anche soprannumerari. CNB – Parere sull'utilizzo degli embrioni soprannumerari - 11 Aprile 2003

120 Considerato a) che gli embrioni umani sono vite umane a pieno titolo; b) che esiste quindi il dovere morale di sempre rispettarli e sempre proteggerli nel loro diritto alla vita, indipendentemente dalle modalita' con cui siano stati procreati e indipendentemente dal fatto che alcuni di essi possano essere qualificati - con una espressione discutibile, perché priva di valenza ontologica - soprannumerari; c) che (secondo il dettato della c.d. Convenzione di Oviedo) la sperimentazione a loro carico e' giustificata unicamente se praticata nel loro specifico interesse e non possa essere giustificata dal pur rilevante interesse generale della società e della scienza e che quindi non possa in alcun modo sostanziarsi nella loro distruzione;

121 d) che la Carta dei diritti fondamentali dell'Unione europea, proclamata a Nizza, riconosce l'esistenza di diritti fondamentali quali il diritto all'integrità fisica e psichica di ogni individuo nei confronti delle applicazioni della medicina e della biologia; e) che l'eventuale finanziamento pubblico alla ricerca sugli embrioni non può che rafforzare e avallare ingiustificatamente l'erronea opinione che gli embrioni siano un mero insieme di cellule, prive di valore intrinseco, e quindi conseguentemente l'idea dell'irrilevanza bioetica della vita umana nella fase embrionale;

122 f) che la limitazione della sperimentazione agli embrioni soprannumerari, oltre a non avere motivazione logica, ma solo occasionale e pragmatica, favorirebbe surrettiziamente la pratica di produzione di embrioni in vitro a soli scopi di ricerca, indipendentemente cioe' da specifiche finalita' inerenti alla fecondazione assistita e in violazione quindi di consolidati principi bioetici; g) che il prelievo di cellule staminali umane da embrioni, comportando la distruzione di questi ultimi, deve essere a pari titolo stigmatizzato, anche per l'ulteriore effetto eticamente inaccettabile di non orientare la ricerca verso la sempre piu' promettente ed eticamente impeccabile utilizzazione di cellule staminali prelevate da cordone ombelicale o da feti spontaneamente abortiti o di cellule staminali adulte;.

123 h) che le precedenti considerazioni trovano conferma nelle valutazioni espresse dal CNB, segnatamente nel documento Identita' e statuto dell'embrione umano (del ) e nel Parere del CNB sull'impiego terapeutico delle cellule staminali (del ). Di conseguenza, su ciascuno dei tre quesiti, il CNB, nella seduta plenaria dell' , dopo votazione per appello nominale, ha espresso parere negativo. (26 su 42)

124 Dalla mozione di minoranza Sulla base di un attento bilanciamento dei valori in gioco - che tiene anche conto del fatto che gran parte di tali embrioni sarebbero comunque destinati ad essere distrutti - questa parte del Comitato ha ritenuto che "la rimozione e la coltura in laboratorio di cellule staminali da un embrione che non può essere impiantato non significhino una mancanza di rispetto nei suoi confronti, ma possano considerarsi se mai un contributo, da parte della coppia donatrice, alla ricerca di terapie per malattie difficilmente curabili e spesso inguaribili, che deriva da un atto di solidarieta'"; e ha quindi concluso di ritenere "eticamente lecita la derivazione di cellule staminali a fini terapeutici dagli embrioni non più in grado di essere impiantati".

125 Sono chiaramente inaccettabili le proposte di usare tali embrioni per la ricerca o di destinarli a usi terapeutici, perché trattano gli embrioni come semplice “materiale biologico” e comportano la loro distruzione. Neppure la proposta di scongelare questi embrioni e, senza riattivarli, usarli per la ricerca come se fossero dei normali cadaveri, è ammissibile. Dignitas personae, 18

126 Sorte degli embrioni non più impiantabili Cfr. Parere CNB 26 ottobre 2007

127 n Possibile usare embrioni crioconservati che sono morti. n Criteri di accertamento della morte embrionale (perdita della autorganizzazione) n Sorte degli embrioni ancora vitali (lasciarli morire? darli in adozione?).

128 “Il disordine entro cui la ragione etica si trova ad operare segna profondamente gli stessi tentativi di soluzione”. FAGGIONI M., La questione degli embrioni congelati, "L'Osservatore Romano", luglio 1996, 6.

129 Uso strumentale di embrioni e cooperazione al male

130 La cooperazione al male n Cooperazione formale (condivido l’intenzione cattiva) n Cooperazione materiale (coopero all’atto cattivo o lo facilito) (coopero all’atto cattivo o lo facilito) < Immediata < Mediata (prossima e remota)

131 L’utilizzo di cellule staminali embrionali, o cellule differenziate da esse derivate, eventualmente fornite da altri ricercatori, sopprimendo embrioni, o reperibili in commercio, pone seri problemi dal punto di vista della cooperazione al male e dello scandalo. Dignitas personae, 32

132 n n Anche a prescindere dalla condivisione dell’intenzione moralmente illecita di chi le produce, distruggendo embrioni, si corre il rischio di rafforzare rafforza una fabbrica di morte. n n Lecito probabilmente, per motivi proporzionati, usare linee cellulari già stabilite. n n “Nelle imprese che utilizzano linee cellulari di origine illecita non è identica la responsabilità di coloro che decidono dell’orientamento della produzione rispetto a coloro che non hanno alcun potere di decisione”.

133 Nuove metodiche per ottenere cellule staminali di tipo embrionale

134 Gli scienziati stanno ideando procedure per la produzione di cellule staminali di tipo embrionale senza passare per la creazione o la distruzione di embrioni.

135

136 Cellule staminali da singoli blastomeri n Per ora non garantisce l’integrità dell’embrione n I blastomeri dell’embrione precoce sono totipotenti (embryo splitting?) n Comunque è una operazione non fatta nell’interesse dell’embrione

137 Partenogenesi ovocitaria

138

139 Chi o che cosa è il partenote? n Organismo umano individuale di origine agamica. n Struttura simil-embrionale priva dell’imprinting genomico tipico della specie umana.

140 Imprinting genomico

141 Altered Nuclear Transfer (ANT)

142 Citoplasma ovocitario alterato prima dl trasferimento nucleare DNA di cellula somatica alterato prima del trasferimento nucleare Non- embryo

143

144 n Si ottiene un embrione clonato, anche se difettivo e disabile? n Oppure si ottiene una struttura biologica non adeguatamente organizzata, un semplice artefatto biologico?

145 Le obiezioni etiche, sollevate da più parti contro la clonazione terapeutica e contro l’uso di embrioni umani formati in vitro, hanno spinto alcuni scienziati a proporre nuove tecniche, che vengono presentate come capaci di produrre cellule staminali di tipo embrionale senza presupporre però la distruzione di veri embrioni umani. Queste proposte hanno suscitato non pochi interrogativi scientifici ed etici, riguardanti soprattutto lo statuto ontologico del “prodotto” così ottenuto. Finché non siano chiariti questi dubbi, occorre tenere conto di quanto affermato dall’Enciclica : “Tale è la posta in gioco che, sotto il profilo dell’obbligo morale, basterebbe la sola probabilità di trovarsi di fronte ad una persona per giustificare la più netta proibizione di ogni intervento volto a sopprimere l’embrione umano”. Queste proposte hanno suscitato non pochi interrogativi scientifici ed etici, riguardanti soprattutto lo statuto ontologico del “prodotto” così ottenuto. Finché non siano chiariti questi dubbi, occorre tenere conto di quanto affermato dall’Enciclica Evangelium vitae : “Tale è la posta in gioco che, sotto il profilo dell’obbligo morale, basterebbe la sola probabilità di trovarsi di fronte ad una persona per giustificare la più netta proibizione di ogni intervento volto a sopprimere l’embrione umano”. (nota) Nuove tecniche di questo genere sono, per esempio, l’applicazione della partenogenesi all’uomo, il trasferimento di un nucleo alterato (Altered Nuclear Transfer: ANT) e la riprogrammazione assistita dell’ovocita (Oocyte Assisted Reprogramming: OAR). Dignitas personae, 30

146 Clonazione e cellule staminali

147 Problemi di istocompatibilità n Parlando di trasferimento di materiale istologico fra individui diversi, si profila il grande ostacolo del rigetto. n Nel campo dei trapianti, le cellule staminali potrebbero meglio dispiegare il loro potenziale terapeutico grazie a linee cellulari istocompatibili o addirittura identiche a quelle del ricevente.

148 Staminali e istocompatibilità n Le cellule staminali trasferite in un soggetto costituiscono un vero e proprio trapianto e, come gli altri trapianti, possono andare incontro al fenomeno del rigetto. n L’organismo che le riceve le può riconoscere come not-self e attaccarle come estranee.

149 Soluzione ai problemi di istocompatibilità 1. Usare cellule staminali provenienti dal soggetto stesso (raccolte nell’adulto o da sangue cordonale autologo). Le cellule staminali provenienti dal proprio cordone ombelicale o dal proprio organismo adulto non vanno incontro al rigetto (autotrapianti). 2. Riprogrammare cellule somatiche del soggetto.

150 Terapia con cellule staminaliautologhe..

151 3. Cercare fra i consanguinei o i potenziali donatori quelli che hanno istotipi compatibili (matching ). Le staminali da cordone ombelicale sono più compatibili con i consanguinei e, in generale, meglio tollerate.

152 Si pensa alla possibilità di produrre e conservare in apposite banche una larga quantità di stipiti cellulari da cui scegliere quelli maggiormente compatibili con i riceventi, magari intervenendo sugli antigeni di istocompatibilità per via genetica o rimuovendo dalla superficie cellulare le sostanze glico-proteiche che causano il riconoscimento da parte del ricevente (mascheramento).

153 4. Anche per le staminali da embrione si profila l’ostacolo del rigetto. Si sta lavorando con la produzione di embrioni per clonazione. (clonazione terapeutica). Si trasferisce il materiale nucleare prelevato dalle cellule somatiche degli stessi individui che hanno bisogno di cellule staminali e dei loro derivati.

154 Terapia con cellule staminali autologhe o istocompatibili da clonazione

155 Che cos’è la clonazione?

156 n Le parole clone e clonazione derivano dal greco n dal sostantivo κλών = ramo, germoglio, rampollo n dal verbo κλωνίζω= taglio rami, divido.

157 Germoglio (κλών) Germoglio (κλών )

158 n È la produzione di un organismo geneticamente identico ad un altro attraverso una riproduzione agamica o asessuata (senza fusione di gameti). n È, insomma, la produzione per via asessuata, di una copia di un organismo. n I primi tentativi risalgono ai primi del XX secolo (Roux e Spemann).

159 Tecniche di clonazione

160 n Fissione di un embrione o embryosplitting n Trasferimento di nucleo

161

162 Clonazione per trasferimento di nucleo

163 Confronto riproduzione normale/clonazione

164 Venerdì 5 luglio 1996 nasce DOLLY pecora Finn Dorset (nella foto con con la madre surrogata Scottish Black- face) il primo mammifero clonato a partire da cellule di adulto, unico nato di 8 embrioni ottenuti su 277 tentativi presso il Roslin Intitute di Midlothian in Scozia.

165

166 n Di tanto in tanto viene annunciato che si è riusciti ad ottenere embrioni umani clonati. n Finora nessuna annuncio è stato confermato con prove scientifiche. n Il fatto che si sia riuscito a clonare mammiferi fa pensare che prima o poi qualcuno riuscirà a clonare l’uomo.

167 Perché clonare, cioè duplicare un essere umano?

168 n n Riprodurre individui di grande genio o di grande bellezza per migliorare la specie o per rendere la vita più piacevole. n n Riprodurre individui sani per evitare il rischio della malattia genetica insito in quel gioco del lotto che è la ricombinazione sessuale. n n Produrre vasti gruppi di esseri umani geneticamente identici, per consentire le ricerche scientifiche sull’importanza relativa della natura e dell’educazione riguardo ai diversi aspetti delle prestazioni dell’uomo. n n Produrre un figlio per una coppia sterile.

169 n n Produrre un figlio dotato di un genotipo di propria scelta: di un personaggio famoso, di un ex-amante, del proprio consorte o anche proprio. n n Controllare il sesso dei figli che nasceranno; il sesso di un nascituro clonato è lo stesso di quello dell’individuo adulto da cui è stato prelevato il nucleo donatore. n n Produrre gruppi di persone identiche da destinare a compiti particolari in pace e in guerra (non escluso lo spionaggio). n n Produrre copie di embrioni di ogni persona, da congelare e conservare finché non vi sia bisogno di una fonte di organi da trapiantare, geneticamente identica ad essa. n n Battere i Russi e i Cinesi, per evitare che progrediscano troppo nel campo della clonazione. Leon Kass, 1972

170 È stata introdotta una distinzione fra clonazione terapeutica e clonazione procreativa. In effetti, non si tratta di tecniche diverse, ma di finalità diverse.

171

172 La clonazione umana è in genere proibita dalle legislazioni (non da quella Inglese) Si è proposto di riservare il termine clonazione alla sola clonazione riproduttiva. La clonazione terapeutica viene come cell nuclear replacement o sostituzione del nucleo della cellula.

173 n Clonazione riproduttiva = clonazione n Clonazione terapeutica = cell nuclear replacement o transfer

174 In questo modo, quando una legge dice che la clonazione è proibita, si risponderà che la clonazione terapeutica non è una clonazione vera e propria perché non è destinata a dar vita ad un nuovo essere umano.

175 Bioetica della clonazione umana

176 n Le perplessità intorno alla clonazione umana sono molteplici. n Nella riproduzione per clonazione n si oscura il legame fra trasmissione della vita e relazione interumana espressa dalla coppia coniugale attraverso i gesti del matrimonio. n e si tende a negare - almeno a livello intenzionale - l’unicità irripetibile e la libertà esistenziale della persona (cfr. Dignitas personae, 28-29).

177 La clonazione umana è intrinsecamente illecita, in quanto, portando all’estremo la negatività etica delle tecniche di fecondazione artificiale, intende dare origine ad un nuovo essere umano senza connessione con l’atto di reciproca donazione tra due coniugi e, più radicalmente, senza legame alcuno con la sessualità. Tale circostanza dà luogo ad abusi e a manipolazioni gravemente lesive della dignità umana. Dignitas personae 28

178 Procreazione e amore coniugale n La procreazione di una nuova persona avviene nel contesto dell’amore coniugale come frutto e segno della mutua donazione personale degli sposi, del loro amore, della loro fedeltà. n L’inviolabile bonum humanum della procreazione, consiste nella connessione fra la trasmissione della vita e l’amore coniugale, in quanto amore personale, unitivo e fecondo. n La connessione della genealogia della persona con l’amore coniugale si attua per mezzo dei gesti coniugali che di quell’amore sono il simbolo e l’incarnazione (cfr. Dignitas personae, n. 9).

179 AMORE CONIUGALEFIGLIO ATTI CONIUGALI

180 Qualora la clonazione avesse uno scopo riproduttivo, si imporrebbe al soggetto clonato un patrimonio genetico preordinato, sottoponendolo di fatto – come è stato affermato – ad una forma di schiavitù biologica dalla quale difficilmente potrebbe affrancarsi. Il fatto che una persona si arroghi il diritto di determinare arbitrariamente le caratteristiche genetiche di un’altra persona, rappresenta una grave offesa alla dignità di quest’ultima e all’uguaglianza fondamentale tra gli uomini. Dignitas personae 28

181 Dalla particolare relazione esistente tra Dio e l’uomo fin dal primo momento della esistenza deriva l’originalità di ogni persona, che obbliga a rispettarne la singolarità e l’integrità, inclusa quella biologica e genetica. Ognuno di noi incontra nell’altro un essere umano che deve la propria esistenza e le proprie caratteristiche all’amore di Dio, del quale solo l’amore tra i coniugi costituisce una mediazione conforme al disegno del Creatore e Padre celeste. Dignitas personae 28

182 n Tuttavia, la clonazione procreativa mantiene una connessione con il senso umano del generare perché pone in essere un creatura e quindi ne ammette, sia pure in modo contraddittorio, la qualità personale. n La clonazione terapeutica, invece –si legge in un Documento del Centro di Bioetica dell’Università Cattolica del 1999 – “stravolge il significato umano della generazione, non più pensata ed attuata per scopi riproduttivi, ma programmata per finalità medico-sperimentali (e perciò anche commerciali)”.

183 Ancora più grave dal punto di vista etico è la clonazione cosiddetta terapeutica. Dignitas personae, 30

184 Dignità e valore degli embrioni clonati Quanto si è detto circa la produzione di embrioni come fonte di cellule staminali non cambia quando si parla di embrioni umani ottenuti per clonazione. Le modalità attraverso le quali viene chiamato alla vita un nuovo essere umano non cambiano la qualità ontologica ed etica di questa esistenza.

185 Creare embrioni con il proposito di distruggerli, anche se con l’intenzione di aiutare i malati, è del tutto incompatibile con la dignità umana, perché fa dell’esistenza di un essere umano, pur allo stadio embrionale, niente di più che uno strumento da usare e distruggere. È gravemente immorale sacrificare una vita umana per una finalità terapeutica. Dignitas personae, 30

186 La clonazione ibrida Sono stati prodotti recentemente ibridi uomo- animale ottenuti inserendo nuclei di cellule somatiche umane in ovociti animali denucleati, al fine di produrre cellule staminali embrionarie dagli embrioni così ottenuti, detti cybrid. Si parla di clonazione ibrida.

187

188 La clonazione ibrida n Gli embrioni così ottenuti sono biologicamente umani perché formati al 98 % da DNA umano e, soprattutto, perché in possesso di un genoma umano sostanzialmente integro. n Il restante è rappresentato dal DNA mitocondriale di origine animale (DNA non nucleare) che, però, è destinato a funzioni legate al metabolismo e alla produzione di energia.

189 Recentemente sono stati utilizzati ovociti animali per la riprogrammazione di nuclei di cellule somatiche umane – generalmente chiamata clonazione ibrida – al fine di estrarre cellule staminali embrionali dai risultanti embrioni, senza dover ricorrere all’uso di ovociti umani. Dal punto di vista etico simili procedure rappresentano una offesa alla dignità dell’essere umano, a causa della mescolanza di elementi genetici umani ed animali capaci di turbare l’identità specifica dell’uomo. Dignitas personae, 33

190 n Che rapporto fra ricerca scientifica e società? n Qual è il rapporto corretto fra controllo sociale e libertà di ricerca? La libertà di ricerca e biopolitica

191 GRAZIE


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